甲磺酸阿帕替尼片临床试验小结

甲磺酸阿帕替尼片临床试验小结

  发布日期：2015-02-05  来源：新药汇

甲磺酸阿帕替尼和甲磺酸阿帕替尼片是恒瑞申报的1类新药

   
6 n1 y- p) O$ `2 ~8 f( |甲磺酸阿帕替尼和甲磺酸阿帕替尼片是恒瑞申报的1类新药，为小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，是在凡德他尼及诺华在研的PTK787结构基础上改造的me-better药物，是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，适用于其他治疗手段失效后的癌症患者，临床前研究表明其抗肿瘤活性优于同类药物PTK787。甲磺酸阿帕替尼可抑制肿瘤血管生成，属于靶向小分子类抗肿瘤药，可用于治疗晚期非鳞非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌。本次CDE批准该药品上市申请，临床拟用于“二线化疗失败的晚期胃癌治疗”，用法用量拟定为“850mg，每天一次”。制剂剂型为片剂，规格：250mg、375mg、425mg。

背景：胃癌是我国高发肿瘤，死亡率高。不可手术的晚期胃癌预后差，在不进行化疗的情况下中位生存期大约只有3-4个月，姑息化疗能将中位生存期延长至6-10个月。当前主要使用的化疗药物包括铂类、氟尿嘧啶类、紫杉类、阿霉素类等。通常采用的一线化疗方案主要包括：包括铂类和氟尿嘧啶类的2药方案（无进展生存期（PFS）为3.6-5月，总生存期（OS）为 8.4-11月），对于身体条件能耐受者也推荐包括表柔比星和多西他赛的3药方案（PFS为5.7-6.5月，OS为9.2-11.2月）。由于目前晚期胃癌无严格的一线、二线治疗的界定，故原则上一线治疗未采用的药物均可作为二线治疗的选择。二线化疗PFS一般为2.5-3.7月，OS约3-6月。晚期胃癌患者在二线治疗失败后往往无明确有效药物选择。本品定位于晚期胃癌三、四线治疗，有肯定的临床价值和需求，可为该人群提供新的治疗机会。

2011年1月恒瑞开始甲磺酸阿帕替尼片用于晚期胃癌的III期临床研究，经过近一年半的时间，此项临床研究已取得主要终点数据；而甲磺酸阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌及晚期肺癌患者的随机双盲、平行对照、全国多中心III期临床试验目前正在进行中。

恒瑞于2011年8月向CDE提出该品种的上市申请，国内尚无其他企业拥有该品种的生产批件，也无企业进行临床申报，申请上市的仅恒瑞一家。2014年9月甲磺酸阿帕替尼片首次获批上市的该品种适应症确定为晚期胃癌。CFDA网站信息显示，阿帕替尼属于重大专项类药物，随着上市申请的批准，恒瑞的甲磺酸阿帕替尼片成为全球第一个上市的甲磺酸阿帕替尼制剂。作为全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，阿帕替尼也是晚期胃癌标准化治疗失败后，疗效最好的单药。并且，阿帕替尼也是治疗胃癌靶向药物中的唯一一个口服类药物，将极大的提高患者的治愈率。

安全有效性：支持本品在中国注册的临床数据主要来自于来自一项随机、双盲、安慰剂对照的关键III期临床试验（n=273）。研究选择既往接受过二线化疗失败的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，且要求患者入组时一般状况良好（ECOG评分0-1）。采用中心化动态随机分组，按转移脏器数＞2个或≤2个进行分层。共267例患者接受了至少一次研究用药。受试者按2：1随机接受阿帕替尼片850mg每日1次（n=176）或安慰剂每日一次（n=91），28天为一个周期。两组基线特征均衡可比。主要疗效终点为总生存期（OS），次要疗效终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）。截至2013年5月结果显示，试验组中位OS较安慰剂组延长（6.5月和4.7月），降低死亡风险约30%（HR=0.709，95%CI[0.537，0.937]）。次要终点PFS(2.6月和1.8月)、DCR（42.05%和8.79%）、ORR（2.84%和0%）亦高于安慰剂组，总体上未引起晚期胃癌特异症状或健康相关生活质量的恶化。亚组分析显示，转移脏器数≤2个的患者中位OS较转移脏器数＞2个的患者明显延长。考虑提前揭盲病例、随机未用药病例、失访病例因素对OS进行敏感分析亦支持主要分析结果。
在另外一项随机、双盲、安慰剂剂对照的II期临床试验（n=141）中，同样入选了既往接受过二线化疗失败的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，包括了本品850mg qd和425mgqd剂量组。主要终点为PFS，结果显示850mg qd组患者的中位PFS较安慰剂组延长（3.7个月和1.4月，HR=0.232，95%CI:0.133,0.406），次要终点中位OS（4.8月和2.5月）、DCR（51.06%和10.42%）、ORR（6.38%和0%）亦优于安慰剂组。支持关键III期试验结果。

安全性方面，截至2013年11月，阿帕替尼所有临床研究安全性数据库中包括服药1次的健康受试者36例和至少服药1次的实体瘤患者1230例，服药最长的患者已服药2年。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验中接受850mg qd剂量的受试者有229例（I期试验6例，II期试验47例，III期试验176例）。观察到的不良反应类型与其它抗血管生成为主要靶点的药物类似。常见的不良反应（≥5%）包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低）和蛋白尿、高血压、手足综合征、胃肠道反应（腹泻、腹痛、恶心、呕吐、食欲减退）、乏力、腰背酸痛、声音嘶哑。主要的实验室异常包括肝酶异常（转氨酶升高、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转肽酶升高、乳酸脱氢酶升高）、电解质异常（低钾、低钙、低钠）。常见的严重不良反应为上消化道出血。大多数与治疗相关不良反应的严重程度为1-2级，并可通过暂时停用甲磺酸阿帕替尼、减少剂量或对症治疗予以处理。目前未出现非预期的毒性反应，与III期报告的不良反应类似。

风险获益分析：胃癌是我国高发肿瘤，晚期胃癌二线化疗失败后无公认的有效治疗选择，存在迫切临床需求。

本品作为我国自主研发的小分子靶向药物，选择性作用于VEGFR-2靶点，在临床前研究中观察到对靶点的生物学效应。在随机双盲、安慰剂对照设计的Ⅱ、Ⅲ期试验中均观察到本品作为三线及三线以上治疗相对安慰剂可延长生存大约2个月，这对生存时间在3-6个月的人群有肯定的临床意义。既往批准的一、二线化疗及靶向药物也大多基于延长约2个月的生存优势。临床研究中观察到的主要不良反应为同类抗血管生成药物常见不良反应，包括高血压、蛋白尿、手足综合征等，出血、穿孔、肠梗阻等严重不良事件少见，属于该类药物作用机制可预期的并在可控范围内。

本品已经开展的所有临床研究中接受本品治疗的患者已超过千例，目前服药最长时间已达2年。接受推荐剂量850mgqd的受试者安全性数据约200余例，临床研究病例数和暴露周期数据足以提示本品的安全特征，反映了常见的毒副作用。
8 c  I. \- h" [1 C) I经召开专家咨询会议讨论认为，现有研究数据支持获益大于风险，同意批准本品上市（投票结果12vs0，包括3名参加试验专家）。适应症限定在晚期胃癌三线及以上且一般状况好的患病人群。

上市后要求：由于Ⅲ期试验中入组病例是经过高度选择的患者，在实际临床实践中患者的状态可能不同，因此要求本品拟定上市后IV期研究计划，在更大范围人群收集安全性信息，对少见的不良反应进行观察。在开始销售前建立严格的上市后风险管理计划，对已知的重要不良事件如高血压、蛋白尿、出血、手足综合症、腹泻等和该类药物潜在的风险如肠梗阻、穿孔、伤口愈合延迟、心脏毒性、肝脏毒性等进行重点监测。制定风险最小化措施如患者和医护人员的培训。要求开始上市销售后第一年度每6个月呈报安全性信息更新报告，之后可视产品使用情况和具体不良事件发生情况与管理部门协商调整报告间隔。同时，鉴于在前期研究中显示本品在750mg以上剂量有吸收饱和现象，剂量探索不够充分，且现有数据提示同等剂量下在胃癌患者中暴露量低于其它肿瘤患者，故应进一步探索和优化本品给药剂量，评估影响暴露量的因素，剂量效应关系，完善相关药代研究，包括药物相互作用、特殊人群的研究等。

申办方需严格执行上市后风险管理计划，基于更新的临床研究数据，及时提出更新产品说明书。
) G% \- s$ |  K& N% x6 p综上，本品获准上市，将为我国晚期胃癌患者提供一种新的有效的治疗手段。

附：第一批通过绿色通道评审的国家重点扶持的药品

药物名靶点/天然药物 适应症 厂家 注册分类
五倍子油软胶囊中药提取物糖尿病 四川济生堂 中药2
去甲乌药碱多巴酚丁胺类似物器质性心脏病珠海润都制药化药1.1
重组抗VEGF人源化单抗 Anti-VEGF单抗肿瘤江苏泰康生物生物1
重组人凋亡素2配体 TRAIL 肿瘤上海歌佰德生物生物1
抗肾综合征出血热病毒单抗 Anti-HFRSV单抗肾综合征出血热武汉生物制品研究所生物1
扶济复成纤维细胞生长因子创面愈合北京双鹭立生生物1.3
重组人促卵泡激素促卵泡激素不排卵长春金赛药业生物1.5（长春高新）
长效生长激素矮小症，重度烧伤长春金赛药业生物9（长春高新）
西达本胺 HDAC抑制剂 NHL，NSCLC，乳腺癌深圳微芯生物化药1.1
注射用洋参叶皂苷中药提取物心血管疾病长白山制药中药5
) Y0 V' Y0 C- H9 h( K* S$ h2 w& n* s重组人胰高血糖素类多肽-1 GLP-1类似物 II型糖尿病上海华谊生物生物1
阿帕替尼 VEGFR2抑制剂胃癌、肝癌江苏恒瑞医药化药1.1
. b, d) }! O1 Y7 V, \重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白干扰素 HBV感染，肿瘤杰华生物技术生物1
; e* M' s1 E2 R2 G. y3 y% v可利霉素大环内酯类抗生素细菌感染沈阳同联集团化药1.1
! N6 j2 p6 A3 ~& J+ u, |达托霉素环脂肽类抗生素细菌感染杭州中美华东化药3+6
他扎罗汀倍他米松维A酸+糖皮质激素银屑病重庆华邦制药化药1.5
头孢卡品酯头孢类抗菌药细菌感染石药集团化药3+3
赛米司酮孕酮受体拮抗剂早孕浙江仙琚制药化药1.1
/ ?: b% ~( n. v% e4 x重组抗人DR5单抗 Anti-DR5单抗肿瘤北京同为时代生物1
6 ^$ V7 K/ Z9 V* g) C5 y重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白 Anti-TNF融合蛋白类风湿性关节炎海正药业生物7
注射用丹参总酚酸丹参提取物心血管疾病天津天士力中药7
黄莪通闭胶囊中药复方良性前列腺增生浙江康恩贝制药中药
氨酮戊酸光动力疗法尖锐湿疣上海复旦张江化药3+3
普佑克人尿激酶原急性心肌梗死上海天士力药业生物1
( w+ D( Q; g: d3 L/ M8 F* B7 @! T健尼哌 Anti-CD25单抗肾移植排斥上海中信国健生物2
艾拉莫德免疫调节剂类风湿性关节炎先声药业化药1.1
( D7 p2 K* O. p  D注射用蒺藜皂苷蒺藜提取物心血管疾病吉林敖东洮南药业中药5
郁乐胶囊中药提取物抑郁症北京同仁堂中药5
芪黄前列疏胶囊中药复方补肾安神石家庄以岭药业中药6
9 o9 Y- O# S  ~/ u9 p/ x9 ?流行性感冒病毒亚单位疫苗流感疫苗流感天士力金纳生物生物15
A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗脑膜炎球菌疫苗脑膜炎长春长生生物生物9
2 w- c5 a. A6 z1 m) }9 J人用狂犬病疫苗狂犬病病毒疫苗动物咬伤长春长生生物生物15
艾瑞昔布 COX-2抑制剂骨关节炎江苏恒瑞医药化药1.1
埃他卡林 KATP开放剂高血压江苏恩华赛德药业化药1.1
( I7 d4 e! I! [) R8 D  k2 S痰咳净滴丸中药复方止咳化痰天津天士力中药8
7 d# B) C% S1 J+ H/ p喜诺替康喜树碱衍生物肿瘤中科院上海药物所化药1.1
注射用复方荭草中药复方心血管疾病贵州益佰制药中药6
岩宁胶囊九州虫草子实体辅助肿瘤化疗海南斯达制药中药2
. {! }0 D1 E) z" P2 d重组人新型复合干扰素干扰素 HBV感染北京双鹭药业生物9
6 L" I" Z4 P% Q8 ^2 A硫康唑咪唑类抗菌药真菌感染山东京卫制药化药3+3
7 ]9 {7 m8 v7 T$ S% S新尼群地平钙离子通道拮抗剂高血压山东益康药业化药1.1
9 n& r5 j1 i1 [# z6 K3 `6 B8 s多柔比星脂质体蒽环类抗生素肿瘤石药集团化药6
石杉碱甲缓释微球胆碱酯酶抑制剂阿尔兹海默病山东绿叶制药化药2
替诺福韦双特戊酯无环核苷类抗病毒药 HBV感染江苏正大天晴化药1.1
百可利黄芩素帕金森病中国医学科学院化药1.1
埃克替尼 EGFR抑制剂非小细胞肺癌浙江贝达药业化药1.1
海姆泊芬光敏剂鲜红斑痣上海复旦张江化药1.1
7 r5 a& G) o2 O# [0 g4 S$ s9 F0 z0 k. k9 w瑞舒伐他汀 HMG-CoA还原酶抑制剂高血脂石药集团化药6+6
双环醇控释片联苯双酯类似物 HBV感染北京协和药厂化药5
, B! I3 B- ^: A, B7 W6 H伊潘立酮 5-HT/多巴胺受体拮抗剂精神分裂症石药集团化药3+3
伊立替康脂质体喜树碱衍生物肿瘤江苏恒瑞医药化药5
吗啉硝唑硝基咪唑类抗菌药细菌感染江苏豪森药业化药1.1
1 k! E9 J3 O- Y( s0 D/ _马尼地平钙离子通道拮抗剂高血压扬子江药业化药3+3
丁磺氨酸 NA 肿瘤化疗增敏剂辽宁蓝天制药化药1.1
急咳停颗粒中药复方急性支气管炎中国中医科学院中药6
" @: K# i8 W0 o索西沙星喹诺酮类抗菌药细菌感染浙江医药化药1.1
+ ^* O9 K1 ]' \& k1 b7 l) R% L0 ]康普瑞丁双氢芪类衍生物肿瘤西南合成制药化药1.1
康柏西普 Anti-VEGF融合蛋白湿性年龄相关性黄斑变性成都康弘生物生物1
重组人纽兰格林 neuregulin 心力衰竭上海泽生科技生物1
- |9 w: t& F- O% ]0 C0 i重组人TNF受体突变体-Fc融合蛋白 Anti-TNF融合蛋白类风湿性关节炎复旦张江生物9
重组变构人TRAIL TRAIL 非小细胞肺癌北京沙东生物生物1
) U7 R* f! k! F- G  C雷沙吉兰透皮贴片单胺氧化酶抑制剂帕金森病重庆医药工业研究院化药2
  q, X) C' K' |8 B/ [替莫唑胺酯烷化剂神经胶质瘤/黑素瘤天津天士力化药1.1
阿可拉定淫羊藿黄素晚期肝癌北京珅奥基中药1
1 W, o# g! |' t8 i聚乙二醇洛塞那肽 GLP-1类似物 II型糖尿病江苏豪森药业化药1.1
! Q! m# d+ ^3 d- M达沙替尼 Bcr-Abl抑制剂慢性粒细胞白血病江苏正大天晴化药3+3
柚皮苷双氢黄酮衍生物止咳化痰中山大学化药1.2
! C* s5 k" ?: w% _* d布格呋喃沉香呋喃衍生物焦虑症中国医学科学院化药1.1
伊马替尼 Bcr-Abl抑制剂慢性粒细胞白血病江苏正大天晴化药3+6
伊马替尼 Bcr-Abl抑制剂慢性粒细胞白血病江苏豪森药业化药3+6
伊马替尼 Bcr-Abl抑制剂慢性粒细胞白血病石药集团化药3+6
复格列汀 DPP-4抑制剂 II型糖尿病重庆复创医药化药1.1
$ r9 i' N3 d+ Z  \" y开郁宁片贯叶金丝桃总黄酮抑郁症武汉健民药业中药5
阿利沙坦酯 Ang II受体拮抗剂高血压江苏艾力斯化药1.1
美妥珠单抗 Anti-CD147单抗非小细胞肺癌江苏太平洋美诺克生物1
决奈达隆多通道阻滞剂心律失常石药集团化药3+3
芬乐胺番荔枝酰胺衍生物帕金森病中国医学科学院化药1.1
; ]' k8 C# A, T5 w8 K5 n" |氟马替尼 Bcr-Abl抑制剂慢性粒细胞白血病江苏豪森药业化药1.6

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