西达本胺片审评概述
' c. @8 }2 p$ s% Q* L9 ]6 c 西达本胺（Chidamide,CS055）是由深圳微芯生物科技有限责任公司研发的一种新型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，属苯酰胺类化合物，可选择性抑制HDAC亚型1、2、3、10，临床用于“复发难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）治疗”，用法用量为“30mg，每周二次，早餐后30分钟口服”。制剂剂型为片剂，规格：5mg。 背景：外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性的淋巴细胞异常增殖性疾病，包括多种病理亚型，并具有明显的地域和种族特征。东方人相对常见。根据文献，在欧美占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10-15%。美国每年新发病例约9500例。在中国，占所有NHL的29.6-39.1%。在北美及欧洲PTCL-非特指型（PTCL-NOS）是最常见的类型，东亚地区NK/T细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病/淋巴瘤发病率最高。外周T细胞淋巴瘤绝大部分亚型属于侵袭性淋巴瘤，中位生存期约2年， 5年生存率大约26%。 目前国内尚未批准用于PTCL的药物。临床治疗沿袭侵袭性淋巴瘤的处理原则和方案，有多种化疗方案使用，但目前尚无标准的推荐。CHOP或CHOP类似的化疗方案是目前最常见的一线药物治疗，可获得70%左右的肿瘤缓解率。对于一线治疗后复发或难治性患者，选择挽救性化疗及随后的干细胞移植是通常推荐治疗，但很少患者能持续从中获益。非霍奇金淋巴瘤诊疗NCCN指南中国版（2012年第3版），对于复发或难治性PTCL的治疗推荐首选临床试验。 国外目前已经批准三个产品用于复发难治的PTCL治疗，支持上述各个产品在美国注册的关键试验数据均分别来自一项单臂试验客观缓解率结果，并按孤儿药加快程序批准上市。上述药物国内尚未批准进口。 安全有效性：支持本品在中国注册的关键临床数据来自一项多中心、单臂、非随机、开放的II期临床试验（n=83）。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。83例入组患者中，79例患者进入疗效分析集。经研究者评价确认缓解的有23 例，ORR为：29.1%（23/79），95%CI：19.4%-40.4%，经独立专家委员会疗效评估确认为22例缓解，客观缓解率27.8%（22/79）。95%CI：18.3-39.0%。≥3 个月持续缓解率为24.1%（19/79），95% CI 为15.1%-35.0%。本品共完成4项研究，获得来自195例不同适应症患者的安全性数据。主要安全性问题为血液学毒性、胃肠道反应、全身性和给药部位反应、代谢和营养性疾病、呼吸系统、胸及纵膈疾病等。* u! c4 }! r, u' Y/ A
风险获益分析：对于复发难治的PTCL，目前临床上缺乏肯定有效的治疗药物，国外虽有获批的药品上市，但尚未进口我国，临床存在明确需求。支持本品注册的关键II期试验采用单臂、多中心设计，该研究方案为预先和药审中心沟通交流会议确定，与国外近几年批准上市用于PTCL的三个药物注册研究设计类似，结果其有效性数据亦与国外同类产品报道结果相似，且在中国发生率高的亚型（难治的T/NK细胞淋巴瘤鼻型）上显示出更好疗效趋势（有效率18.8%），符合对该疾病预期的临床获益。本品目前所有完成的临床研究入组病例数195例，安全性数据库样本量相对有限，但总体安全性特征可以反映，且长期使用毒副作用可接受，血液毒性为主要不良反应，同类药物报道的血栓、QT延长、心包积液等少见，未出现非预期的毒副反应，风险可控。
6 |+ n2 f" k7 p2 G- ?( b2 F 经专家咨询会议讨论，基于现有数据有条件批准本品上市（投票结果10vs0，包括3名参加试验专家）。适应症限定在既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的PTCL患者。) T/ [6 x e- k3 B. I' \0 |( r
上市后要求：本品是按照有条件批准上市，生产企业后续需提供进一步的研究数据，包括长期生存获益的证据以及与标准化疗比较的随机对照研究结果。由于上市前研究获得的安全性信息相对有限，要求跟踪收集上市后所有临床使用本品治疗的患者的不良事件信息，在开始销售前建立严格的上市后风险管理计划，对已知的重要不良事件如血液毒性和该类药物潜在的风险如心脏毒性、感染、血栓栓塞、肝肾毒性等进行重点监测。制定风险最小化措施如患者和医护人员的培训。要求开始上市销售后每年呈报安全性信息更新报告和临床研究进展情况，之后可视产品使用情况和具体不良事件发生情况与管理部门协商调整报告间隔。
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