富马酸替诺福韦酯的合成

富马酸替诺福韦酯的合成2015-02-04[url=]中国医药工业杂志[/url]
《中国医药工业杂志》2015-1期富马酸替诺福韦酯的合成翁志洁，金 华，王佳静，董堃华，李建其*
& @6 t! M% F( l: P( M/ V) n1 i中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，上海药物合成工艺过程工程技术研究中心摘要：替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯经酯化、成盐可制得富马酸替诺福韦酯，但重结晶过程中易转变为1∶0.5(碱∶酸)的盐，通过碱化、再成盐步骤制得了高纯度富马酸替诺福韦酯(1∶1)，总收率51.8％(以替诺福韦计)，纯度99.7％。关键词：富马酸替诺福韦酯；抗病毒；合成

富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，1)，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9- 基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二(异丙基氧基羰酰氧甲酯)富马酸盐(1∶1)，对乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)具有良好的抗病毒作用，临床上可用于乙肝和艾滋病的治疗。1为替诺福韦(2)的前药，在体内降解为2而产生活性。目前文献报道的1制备方法，均由2经酯化、成盐制备目标产物1。1的合成路线见图1。

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本研究参照文献方法，进行1的制备，发现主要存在2个问题。①经2制备替诺福韦酯(5)是整个工艺的关键步骤，但参照文献工艺所得5的收率较低，仅30％左右。②5的单分子富马酸盐在重结晶过程中易转变为0.5分子的富马酸盐。

分析5收率低的原因，主要可能有：①2首先转化为替诺福韦单酯(4)，4再转化为双酯5，待双酯5达到一定浓度后，亦可水解回单酯4，因此该反应存在最大转化率，若单纯地增加氯甲基碳酸异丙酯(3)的比例，或者延长反应时间、升高反应温度并不能促进转化反应，反致收率降低。② 5在后处理过程中不稳定。由于在反应过程中使用大量三乙胺作为缚酸剂，在后处理萃取过程中，多余三乙胺使水溶液碱性较强，导致5 发生水解生成单酯4。③原料2容易形成水合物，2中若含有结晶水会导致反应收率下降。

针对以上问题，本研究优化了以下工艺条件：①水分控制：将2在100℃减压干燥至恒重，去除其中的结晶水，有利于反应进行。②加相转移催化剂：2 与三乙胺在反应中形成三乙胺盐而析出，反应体系为固、液的非均相反应，加入相转移催化剂溴化四正丁铵可促进转化反应。③反应时间：通过HPLC监控，于50～60℃反应5.5～6h，反应转化率最大，体系由白色浑浊变为接近澄清。④后处理：加入环己烷先将过量的三乙胺萃取除去，然后加入乙酸乙酯使三乙胺盐析出并滤除，最后再加水萃取可避免大量放热，体系碱性亦不会过强，使产物稳定性提高。通过以上优化，制备5的总收率大于60％，较文献提高1倍。

实验部分略

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——————以上为文章节选部分——————

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