房颤抗栓治疗的新时代：别了，阿司匹北京安贞医院 郭雪原马长生
房颤是临床上最常见的心律失常之一，是导致卒中和外周动脉栓塞重要的独立危险因素。大量随机对照研究、队列研究及注册研究数据均显示，口服抗凝药（华法林）在预防房颤栓塞中作用显著优于阿司匹林。且越来越多的证据表明，与口服抗凝药物相比，阿司匹林预防房颤卒中的作用有限。
预防栓塞华法林远优于阿司匹林
以往荟萃分析表明，与安慰剂或对照组相比，华法林卒中风险降低64%，全因死亡降低26%；而阿司匹林卒中风险降低22%，且不降低全因死亡风险。亚组分析显示，如果仅纳入阿司匹林相关的研究，则卒中风险仅降低19%，且未达到统计学意义。该荟萃分析中阿司匹林降低卒中的有利证据主要来源于SPAF-1研究。SPAF-1是一项多中心随机对照研究，每天应用阿司匹林325 mg，结果显示，对于适合抗凝的患者，阿司匹林组与对照组相比，卒中发生率降低94%，而对于不适合抗凝的患者，卒中风险仅降低8%。虽然研究最终得出阿司匹林组卒中发生率降低达42%，但该研究的内在异质性影响了研究结论的可信度。此外，该研究因华法林作用显著优于阿司匹林而提前终止，也会对研究结论产生影响。
房颤患者卒中风险随年龄增长而增加。而另一方面，华法林抗栓治疗随着房颤患者年龄的增加，获益逐渐显著，而阿司匹林的作用却随之减弱。BAFTA研究入选了75岁以上老年房颤患者973例，结果显示，在减少致命性和致残性卒中（包括缺血性和出血性）、颅内出血和动脉栓塞方面，华法林[国际标准化比值（INR）2～3]优于阿司匹林75 mg qd。两组出血风险阿司匹林组并不低于华法林组。该研究结果提示，在出血风险高的老年患者中，阿司匹林预防房颤卒中的获益小于风险。
ACTIVE-A研究证实，阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗降低房颤卒中风险，优于单独应用阿司匹林治疗，而主要出血风险与应用华法林类似。ACTIVE-W研究则对比了阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗与华法林抗凝治疗预防房颤卒中的有效性，研究入选6706例至少有1项卒中危险因素的房颤患者，随机分为阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板组和华法林抗凝组。结果显示，华法林抗凝治疗优于阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗，主要出血风险两组无显著差异，次要出血风险和总出血风险双联抗血小板组高于华法林抗凝治疗组。研究结果提示，阿司匹林联合氯吡格雷并不优于华法林治疗。
大出血风险阿司匹林并不低于华法林
早期的荟萃分析结果显示，华法林大出血风险略高于阿司匹林（2.2/100人年 vs 1.3/100人年）。然而，该研究入选的临床试验存在显著的异质性，如患者血压控制水平、抗凝监测、INR达标时间等方面明显不同，这影响了研究结果的可信度。Hansen等对药物监测数据的分析显示，阿司匹林出血风险略低于华法林（HR 0.93，95%CI 0.88-0.98），分析同时指出，阿司匹林的优势主要来源于非致命性出血，而华法林致命性出血发生率并不高于阿司匹林。BAFTA研究同样显示，华法林抗栓治疗大出血事件发生率与阿司匹林无显著差异。
Ogilvie等对32项真实世界研究汇总分析指出，华法林引起大出血发生率与阿司匹林相似。近期发表在《内科学文献》的文章对1992～2007年美国医保数据库进行分析显示，15年间随着华法林应用率的上升，缺血性脑卒中的发生率由48/1000人年下降至17/1000人年，而出血性卒中发生率基本维持于2/1000人年，这提示华法林在真实世界中应用并未增加颅内出血风险。
“真正低危”患者应用阿司匹林无明显获益
对于卒中“真正低危”（年龄＜65的孤立性房颤或CHA2DS2-VASc积分=0）的患者，服用阿司匹林抗栓能否获益也是近年来研究的热点。2006年日本的一项多中心随机对照研究，入选低危非瓣膜病房颤患者426例接受阿司匹林治疗（150～200 mg qd）和445例患者不进行抗凝和抗血小板治疗，终点事件包括心血管死亡、有症状性的脑梗死和短暂性脑缺血发作。结果显示，阿司匹林组终点事件年发生率3.1%（95% CI 2.1%-4.6%），对照组终点事件年发生率2.4%（95%CI 1.5%- 3.5%）。该研究因阿司匹林不可能优于不治疗而提前终止。Olesen等的研究对抗栓治疗药物的净获益进行了分析，结果显示，华法林在除CHA2DS2-VASc积分=0的患者外应用均有明显的获益。即使对于HAS-BLED积分≥3分的患者，华法林降低缺血性脑卒中的获益仍显著高于增加颅内出血的风险。而阿司匹林在CHA2DS2-VASc积分所有危险类型的患者中应用均无明显的净获益。因此，研究者指出，阿司匹林对非瓣膜性房颤患者无应用价值。基于以上研究，2012年欧洲心脏病学会房颤指南指出，真正低危的非瓣膜性房颤患者可以不接受任何抗栓治疗。
新型口服抗凝药引领房颤抗栓未来
与传统抗凝药华法林相比，新型口服抗凝剂（NOAC）可固定剂量使用，无须监测抗凝活性，与药物、食物相互作用少，具有良好的安全性，为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了新的选择。目前包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）、Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝药，在房颤卒中预防领域已陆续完成相关研究并投入临床使用。
已经完成的RELY、ROCKET-AF和ARISTOTLE等研究证实，NOAC预防卒中和栓塞事件的有效性不劣于或优于华法林。更为重要的是，NOAC与华法林相比出血事件发生率显著降低，尤其是颅内出血事件。AVERROES研究对比了新型抗凝药阿哌沙班和阿司匹林在抗栓中有效性和安全性的优劣。研究入选5599例至少有1项卒中危险因素的房颤患者，随机分为阿哌沙班组（5mg bid）和阿司匹林组（81～324mg qd），终点事件包括卒中和体循环栓塞。随访1.1年，结果显示，阿哌沙班组终点事件和年死亡率均低于阿司匹林组，大出血和颅内出血年发生率两组无显著差异。该研究因阿哌沙班明显优于阿司匹林而提前终止。NOAC由于其良好的药理特征给房颤卒中预防带来了新的选择，正悄然改变房颤卒中预防的传统格局，势必引领房颤卒中预防新时代的到来。
非药物治疗：房颤栓塞预防的变革力量
左心耳封堵作为房颤患者血栓预防的新型治疗策略近年来备受关注。2009年发表在《柳叶刀》杂志上的PROTECTAF研究比较了左心耳封堵术（使用Watchman封堵器）和华法林抗凝治疗的有效性和安全性。该研究是一项多中心随机对照研究，入选对象主要是有华法林适应证的卒中中-高危房颤患者。随访18个月的初期结果表明，封堵组主要安全终点事件发生率低于华法林组（7.4/100人年 vs 4.4/100人年）。
PROTECT-AF研究的事后分析显示，卒中高危患者左心耳封堵临床净获益更大。近期发表的ASAP研究入选了125例具有服用华法林禁忌的卒中高危房颤患者，术后平均随访14.4个月，操作相关的不良事件发生率为8.7%，卒中发生率仅为1.7%（预期发生率为7.3%）。研究显示，有华法林禁忌的卒中高危房颤患者行左心耳封堵安全有效。PREVAIL试验作为2013年美国心脏病学会年会上原计划开幕后公布的第一个临床研究结果，因故突然取消。但初步的结果表明置入成功率和并发症发生率较前明显降低，主要有效性终点封堵组也不劣于华法林组。从目前的临床研究来看，随着左心耳封堵器械的进步以及经验的积累，左心耳封堵术可作为药物治疗预防房颤栓塞事件的重要补充之一，尤其适合服用抗凝药物有禁忌证以及高龄、高出血风险的患者。
总之，已有的证据表明，大多数房颤患者应用阿司匹林无效或作用甚微且风险大于获益。阿司匹林在房颤治疗的历史舞台中将逐渐退出，房颤抗栓治疗的新时代即将到来。
来源：《中国心血管医师》杂志
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