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培养基模拟灌装验证时间点选择探讨来源:百度文库. Z$ I* \9 c0 M
《无菌附录》第四十七条主要内容如下:
. W. N; d8 T& `9 s( q+ C- ^ 1、无菌生产工艺的验证应包括培养基模拟灌装试验。
8 C$ [# _) L' R; o' @ 2、应根据产品的剂型以及培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择微生物培养基。/ A( k2 }) i+ O2 m/ ?. [
3、应尽可能模拟常规的无菌生产工艺,包括所有对产品的无菌特性有影响的关键操作,及生产中可能出现的各种干预和最差条件。) Q: j2 I2 `7 [6 I' d- P
4、培养基模拟灌装试验的首次验证,每班次应连续进行3次合格的试验。
5 v( W3 J) x& ~9 c9 f+ B5 t6 u3 b 5、空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后,应重复进行培养基模拟灌装试验。4 K* X. W5 f5 d( a) u7 o0 L% L1 E
6、培养基模拟灌装试验通常应按生产工艺每班次半年进行1次,每次至少一批。
0 m( G7 `7 s. J$ k C7 w4 }+ O 7、培养基模拟灌装容器的数量规定。' L' E3 R( E; |0 n" e' }
对于无菌生产工艺来说,无菌工艺验证(微生物培养基模拟灌装验证)仅能证明无菌工艺系统(人机料法测环)的无菌保证能力在某一个时间点(或者微生物培养基模拟灌装验证这一个时间段)的表现,并不能保证在不同时间段会自始至终保持良好的无菌保证水平。
' e0 A: @& V: [6 M! ?2 @ 换句话说,培养基模拟灌装验证,仅能证明本次验证阶段的无菌保证水平,间接反映了现阶段无菌工艺系统的无菌保证能力。# b1 b& L/ H: u
即使所有与无菌产品的无菌性有关的厂房设施、设备部件、器具容器、原辅材料都经过了有效的灭菌处理,但是当把这些所有要素(人机料法测环)按照一定的工艺规程排列组合在一起的时候,仍有可能会出现无菌条件得不到保证甚至产品被污染的可能。# ?$ z5 J( j, K: j' X9 r! n& I
所以,无菌工艺验证(微生物培养基模拟灌装验证)是对整个无菌生产工艺过程中的无菌保证水平的验证。9 K' B1 }0 K/ M( M2 W
首先,应尽可能模拟常规的无菌生产工艺,也就是尽可能按照常规的生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 i: X* \6 q$ N) O3 E/ \$ m7 _
其次,应包括所有对产品的无菌特性有影响的关键操作,及生产中可能出现的各种干预和最差条件。
) ~7 H9 M& S% d; I/ ?7 V. U0 P- n 什么是“常规的无菌生产工艺”中的“最差条件”?- M7 ?5 I% Z$ V: u
1、人,经过良好的培训和资质确认的高素质的人员,要耐受常规无菌生产工艺的生产过程时间、生产环境条件,尤其是夜班、倒班、加班、拖班……等生产过程容易出现的可能。并增加灌装人员的数量超过正常灌装生产所需的人员数量,包括人员操作最有可能出现的误操作的干扰模拟状况。
1 j# B( o, I/ B 2、机,设备、器具、组件……清洁、消毒、灭菌后在无菌工艺区域保存时间(最好是使用时间)超出控制要求或者接近控制要求的时限。模拟设备故障、设备维修、部件调整、拆卸、替换。模拟设备工艺参数的较苛刻运行条件(低速、高速、包装容器的极限规格)。
3 K1 @5 W1 _& W( S1 S0 M' ] 3、料,使用促生长培养基,无菌物料、药液实际灌装前在储罐中保存放置的最长时间,无菌物料需要除菌的时间间隔,无菌过滤到灌封加塞完成所需要的最大可能时间,灌装后的储存时间。
& w* }9 y1 _9 P, @9 D0 E 4、法,严格执行所有的工艺规程、检验方法、操作规程,并且选取SOP范围内的苛刻条件,证明“模拟常规的无菌生产工艺”中的最差条件的无菌保证水平。: E) O; e" w+ n( b; b3 L, U
5、测,检验检测条件无须赘述,主要是环境监测、无菌检验……3 v: m2 ]/ O5 R( D
6、环,无菌环境的清洁、消毒、灭菌后的最长放置时间(最好是动态生产的最长使用时间),环境保护设施设备的故障、异常操作对环境的影响,比如开关门等。初效、中效、高效的衰减对于送风量影响的最差条件。最大人员数量对于环境的影响。; E0 S# a! p- a4 l
综上所述,我们对于新项目建成后、重大偏差变更后、重大维修后、长时间停产后的无菌工艺验证(培养基模拟灌装验证)(或再验证),与正常连续生产的每半年周期的再验证分开描述。2 l4 e3 y6 P- i# w. V& B
1、对于新项目建成后、重大偏差变更后、重大维修更换后、长时间停产后的无菌工艺验证(培养基模拟灌装验证),如果等同于首次验证,法规要求“每班次应连续进行3次合格的试验”,我觉得更准确的描述应该是“新项目建成后、重大偏差变更后、重大维修更换后、长时间停产后”“再次投入生产运行(或工艺验证)之前”“模拟常规的无菌生产工艺”“连续生产三个批次”的模拟灌装试验,当然,根据“偏差变更重要性、维修更换关键性、停产时间长短”进行必要的风险评估,完全可以规定“培养基模拟灌装验证”1、2、3次都可以接受。
, q- \. r/ y4 W# j D/ E8 M$ q! p 2、那么对于法规规定“培养基模拟灌装试验通常应按生产工艺每班次半年进行1次,每次至少一批”,应该理解成如果没有“重大偏差变更、重大维修、长时间停产”现象,应当“按生产工艺每个生产工艺每半年进行1次每次至少一批”、而且尽可能在“正常生产产品的批次之间”进行“最差条件”的培养基模拟灌装试验。
$ x U' x- l" Q; `% | 3、周期性“培养基模拟灌装试验”最差条件,仍然要满足前面说的各种条件!" s9 M$ L7 T Y7 f& D1 z' X
那么,以下条件,可以不认为是“常规的无菌生产工艺”中的“最差条件”:* y- M1 G2 n) ~0 K$ g3 ~
1、设备、器具、组件……刚刚做完清洁、消毒、灭菌(SIP),即开始微生物培养基模拟灌装试验。这不是最差条件,这是最优条件。! H7 E9 Z2 i( J8 P1 L& R
2、无菌物料、药液实际灌装前在储罐中保存没有达到最长时间,或者模拟灌装过程没有涵盖最长保存时限。5 ]" S* o- q# f6 [' U8 y5 p
3、无菌环境刚刚进行完清洁、消毒、灭菌,即开始微生物培养基模拟灌装试验。这不是最差条件,这是最优条件。
; ?: v! Q: ]2 h3 ?% t. J, g# m( a 4、还有,HVAC系统刚刚更换过滤器、设备刚刚进行日常的维护维修,理论上都不算“最差条件”,因为这些情况都属于“常规的无菌生产工艺”中可能出现的情况。
7 n) q1 t/ X( s1 v' b# l7 t! c 但是很多时候微生物培养基模拟灌装试验时间点的选择,大家还是没有考虑这么多,也不可能同时兼顾各种最差情况的同时出现。
+ y+ S* {( c8 l Q6 v6 ~+ Q 我们通常见到的是,为了保证无菌工艺验证(微生物培养基模拟灌装验证)的成功,大家都会不遗余力的去创造“最最优化”的无菌生产条件(根本不是最差条件),根本不去考虑可能存在的“最差条件”!1 h( s z- ~; i; g* A% R; q; o
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