从数据管理角度谈病例报告表的设计

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发布日期：2015-01-16  来源：新药汇  作者：文天才

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[size=17.14285659790039px] 作者简介：文天才，中国中医科学院中医临床基础医学研究所，高级工程师。主要研究方向：临床试验信息化与标准研究。
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编者按：临床试验结果的科学性依赖于临床研究过程中收集的正确数据，而病例报告表(CRF)正是收集数据的工具和栽体。CRF设计的质量会对数据库建设、数据录入及数据清理工作带来影响，因此从数据管理整体来认识CRF设计，更有利于收集到正确可靠的数据。本文以临床试验数据管理过程中的一些实例，对CRF的内容设计、结构设计以及相关注意事项进行讨论，为数据管理工作和临床研究提供借鉴。

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数据管理是临床试验过程的中间环节。在临床试验方案指导下，它可以保证数据被准确和高效地收集，为后期统计分析工作奠定良好的基础。数据管理包括以下工作：病例报告表(Case Report Form，CRF)设计、数据库的设计和建立、数据输入和归类、数据编辑核查(包括数据质疑、数据清理和数据变更等)、数据轨迹监督(包括数据迁移、编辑轨迹和数据兼并等)、数据库锁定和临床数据管理文档的管理等程序(如图1)。在整个数据管理流程中，CRF设计为第一步工作，CRF设计的质量对后期数据管理每个环节都将产生深远的影响。因此，数据管理人员应从数据管理全局来考虑CRF设计，以便提高临床研究数据管理的质量和工作效率，从而提高数据的准确性和可靠性。

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1 CRF概念

2003年，我国《药物临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理局局令第3号)将病例报告表定义为：按临床试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。它是一种印刷的、可视的或是电子版的文件，用于记录并向申办者报告每个受试者的所有试验方案要求的信息。病例报告表的目的是为了有效、完整的收集临床研究数据，用于分析报告。

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2 CRF内容设计

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2.1 收集必需的数据

从CRF内容设计来看，基本原则是“严格按照试验方案要求，只收集必需的数据”。即方案规定的数据必需收集，之外的数据不收集。“必需的数据”未收集，将直接影响试验结果的正确性和可靠性。例如：访视日期是检测受试者是否按照试验方案规定的时间到医院进行访视，如无此数据则无法进行访视窗的核查，也就不能判断受试者试验数据的可靠性。每一个数据点在数据清洗过程中都是一个核查点，收集方案之外的数据会增加数据清洗的核查量，导致生成大量与研究目的无关的疑问。

因此，严格按照试验方案要求，收集必需的数据，可按以下三步进行：首先，检查所列出的入选/纳入排除标准与试验方案是否一致，如果收集了不符合标准的受试者数据，即使后期的数据再完整，质量再高，也不符合临床试验方案。同时核实CRF其他表格中是否采集了入选或排除标准中所提到的数据项或与之相互参照的数据项，以便在核查过程中确定受试者是否符合纳入排除标准。例如：临床试验对象为儿童，在入选标准中可能要求年龄在3~14岁，则在人口资料中就需采集“出生日期”，以便核准受试者的年龄。

其次，审阅试验方案中的数据条目和CRF中数据条目的相符性。在CRF的设计过程中既不可缺漏数据项，也要避免收集不必要的数据。不必要的数据常有2种，一是在CRF设计时常出现收集重复数据，例如在研究流感的课题中“身高”是不易变数据，如果在每次访视中收集就是重复。但是在鉴别数据项是否重复收集时也需考虑必要的数据冗余，例如某基线的试验指标可能需要与治疗期的进行比较，相互参照则是必要的数据冗余；二是收集方案未提到数据的问题，可能是未提到的某项具体的数据指标，或是一个研究中掺杂了其他研究目的，如在研究疗效时掺杂卫生经费研究。

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再次，检查试验流程，流程图是否对应临床试验方案的要求，在每一个访视点上列明所要收集数据的表格，并且明确访视窗的期限；检查CRF中的每次访视的每一张表格都对应了流程图并且顺序一致，不让临床医生产生误会。

2.2 文字描述简明易懂

由于临床试验过程中不同岗位的人员具备不同的专业背景，对于相同的文字描述可能存在理解上的偏向。在CRF的设计过程中，应考虑文字描述让研究者、监察员、数据管理员、统计学家等有相同理解。因此，文字描述应简明易懂。CRF正式定稿前，应多方参与对CRF草案的提出相应的意见，使不同人员对CRF的理解趋于一致。

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在数据核查过程中，常发现能由于不同人员对数据项的理解不同使得填写的数据有差异，偏离了研究者所要采集数据的目的。例如：对合并用药的理解。临床试验中，合并用药通常指试验期间受试者使用试验药物以外的所有药物。合并用药在临床试验中是普遍需要收集的数据，主要考查试验用药的安全性。在临床上，一般合并用药指一个人同时服用两种或两种以上的药物，临床上相对宽泛的定义则会产生疑问。试验期间或之前发生的其他疾病所使用的药物是否计入合并用药，在试验期间或之前为治疗本病所使用的除试验药物外的其他药物是否计入合并用药。在设计CRF时可能需要根据试验方案对此类有模糊定义的概念加以具体的限定和注释。

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2.3 问题设计客观有序

对于研究者来说，CRF的版式要尽量客观化、结构化，便于填写录入和存档读取，尽量避免收集叙述性文字，降低研究者文字书写的工作。数据点的排列要有利于数据的准确输入，注意行距、字形和字体是否适宜，方便研究者阅读。

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在集成纸张CRF建立数据库时，电子CRF的版式会受到数据采集系统的限制。每家研究单位所使用的数据采集软件不同，如Oracle Clinical、ACCESS、Epidata等，除此市场上还有很多中小公司开发的功能和使用方法各异的数据采集软件。电子数据库的建立势必要以这些软件功能为基础来实现。

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在CRF的设计上应在方便研究者录入数据的前提下使用纸质CRF的版式，更易建立成电子数据库。

2.4 明确逻辑关联问题

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CRF设计时不可避免地存在许多逻辑关系问题。如：al请选择性别：口男口女，当选择为“女”时，需问a2生育史。再如：bl您是否饮酒：口是口否，当选择“是”后需要继续回答b2每日饮酒量。对于问题al和a2即使没有明确的指示也不会问错，但对于问题bl和b2，如果忽略了两者的关联可能就产生错误的数据收集，因而对后期数据核查来说容易造成大量的逻辑错误。

因此，在CRF设计时，应避免远距离的关联问题并且对关联问题做出明确指示，以防因后期对CRF进行删除或修改而相关联的问题未做考虑的情况发生。另外，在设计关联问题时，最好能有eCRF的电子系统的功能与之相匹配，使得数据录人人员选择相应选项时，不必要回答的问题被屏蔽，需要回答的问题被列明，以减少逻辑错误的发生也便于后期逻辑核查。

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3 CRF结构设计

3.1 信息分类

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CRF在内容的结构和排列上需要参考临床数据获取标准协调(CDASH)以及临床医生的诊疗习惯进行设计。CDASH是由基本的数据采集字段集(包括定义变量名称、解释、元数据)组成，适用于临床研究阶段绝大多数病例报告表的设计。CDASH标准常将数据信息划分为16个域，包括不良事件、纳入排除标准、注释、实验室检查、合并用药、既往治疗史、人口学资料、体格检查、试验完成(中止、脱落)报告、用药情况、受试者特征、心电图、物质使用、试验用药(治疗措施)和生命体征。在CRF设计时将方案中提到的人口学资料、安全性数据、有效性数据等在CDASH中都可以找到相对应的域，按照这些域进行内容的安排，可以简化和规范各个临床研究中心的数据采集。另外，CRF是临床医生采集受试者数据的工具，临床医生在诊疗病人时会按照诊疗常规进行治疗，因此在CRF设计时尽量按照临床医生的习惯排列内容，可以使临床人员使用时更为方便。

3.2 版式设计

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除封面页、填写说明页、流程图外其余版式主要分为页眉(表头)、主体内容和页尾。页眉一般为申办者名称、研究方案代码、受试者识别代码、研究机构代码或名称、受试者方式日期／访视名称、CRF是否为空缺页等，根据不同课题可有所取舍。页眉主要是便于查看受试者基本信息。主体内容：一般一页放一张数据表，如连续的几张表内容较短，可一页放置多张内容不同的数据表。但建议数据表的内容不宜过长，不便于电子数据库的建立和打印。一般在页尾的中间或右下方放置页码，在CRF设计的过程中需要注意是否缺漏，或因为修改页面导致页码重复等问题。

3.3 数据采集时间设计

CRF主要按照筛选／基线期、治疗期、清洗期及随访期几个时间段设计。每个时期一般根据临床试验的需要分成几次访视，以天、周或月为单位，具体按照临床试验方案提取数据采集的频率和时间来确定。从数据管理的角度看，CRF在时间流程的设计上要注意时间窗的范围，记录受试者的访视时间，以便在后期数据核查访视窗时有据可循。另外，随访期的数据采集形式应尽量简易，以免受试者繁琐造成失访。

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4 CRF版本管理

CRF的版本管理是一个在临床试验管理过程中容易忽略的问题。CRF是临床试验过程中常见的文件之一，在整个CRF的设计过程及后期临床试验调整时都可能产生多个CRF版本。这会给临床试验带来极大的混乱和分歧，因此建立CRF的版本管理，用日期或数字等方式对CRF进行标记并记录每次版本修改的内容十分必要，同时对于最新版本的CRF要及时传达给相关的人员。

5 结语

病例报告表在整个临床试验过程中是仅次于临床试验方案的重要文件之一。它保证了数据收集的内容符合方案，能够配合数据库的建立并且利于数据清洗和统计分析，对整个临床试验都有重大影响。数据管理人员在进行CRF设计时，要以临床试验方案为根本，听取多方意见，在细节和内容上仔细推敲，在临床试验启动前需重视CRF的设计工作。

摘自：《世界科学技术—中医药现代化》，2014年第3期

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