“研发与生产的衔接的难点”讨论

个人觉得，研发过程和大生产还是脱节！
原料方面：小试、中试和大生产时很难保证一致。我以前做一个中药的片剂，单方制剂，当时买的药材我们是打了好几折定成含量28，结果到大生产是买好多批药材都没达到过要求，最多也就达到20。再说化药，为了降低成本，我们比较愿意考虑国产辅料，但是国产辅料批间差太大，就连小试、中试换个批次，处方都得调整，但是进口辅料太贵了，真心用不起呀！
设备方面：小试、中试的设备一般情况下都比大生产的设备精细，除非大生产的设备价格不菲，但国内的制药企业正常生产的设备用高端的还是少数。
成本方面：现在的法规要求必须要大生产阶段，但是有的原料相当的贵，光现场核查的几批原料就要100W，结果这些所谓的成品最后都要销毁，不能上市，还是真心的心疼呀！但要是不做到大生产阶段吧，很多数据又得不到，真心的矛盾呀！

对于研发与生产间衔接难点，我个人有几点感受：
1.        研发由于考虑到成本花销，一般只会采用一家生产商的起始物料进行工艺研究。而转到生产部门时，他们又会要求我们尽可能的提供多家生产商，以备某家断货或停产时不影响产品的生产。
2.        研发时由于批量较小，很多化学试剂会采用瓶装化学纯的。转到生产，批量增加，如果继续采用瓶装试剂，一方面是采购费用大，另一方面是物料检验的工作量大，且存在风险。瓶装试剂检验采用抽检方式，不能保证未抽检的质量就一定合格。有一次试生产，还真就碰到未抽检的质量不合格。
3.        研发时主要对起始物料的质量要求较为关注，其他化学试剂等物料的质量要求没有进行研究。等到要进生产了，就参考物料的厂家标准制定物料检验标准。至于制定的物料检验标准能否符合工艺要求，不清楚。生产顺利就没事，如果出现问题，在寻找原因时才有可能考虑物料质量问题，再有针对的提高或修订物料标准。
4.        对于返工，研发过程中缺乏相关研究。原料药的话，一般认为返工就是简单重复最后的重结晶精制。

蚕豆叶 发表于 2014-4-3 11:34
对于研发与生产间衔接难点，我个人有几点感受：
1.        研发由于考虑到成本花销，一般只会采用一家生产商的起 ...

关于返工，您有什么看法？

笔者目前接触的是1.1类新药的注册研制和注册生产。
背景：目前接触的这家企业之前是实验室，通过ISO认证，临床前期资料准备较为充分。现打算申报新药临床，同时准备GMP的申报。在新药的注册研制与注册生产的过程中，我遇到了一个“鸡”和“蛋”的两难问题：
1、申报1.1类新药临床前研究，是否可以CRO外包？目前得到的答复是可以的，不过前提是他们有这个承接外包的科研能力。
2、申报1.1类新药临床阶段的样品，该如何解决的问题？《药品管理法》35条中，对于临床样品，要求在“符合”GMP“条件下，生产出来，这个”符合“GMP条件与”持有“GMP证书显然是不完全一致的，[即符合GMP的车间生产线不一定拿到GMP证书，但是持有GMP证书的车间生产线必定需要符合GMP条件]。对于1.1类的新药，国家对于你临床的样品，需要在符合ＧＭＰ条件下的车间中生产出来。请问，这个车间是否要是自己的？可不可把样品的试制外包出去？从目前得到的答复来看，目前在国内这样外包还做不到。制度上，要求持有新药证书的企业必定是要有自己的厂房＼车间的！那么，是不是意味着，我想申报１.１类新药的临床，前提是我先要把这个生产车间＼厂房按照ＧＭＰ条件（注意是ＧＭＰ条件下）建设起来，然后才能开展临床试验？目前是这样的，即拿到临床批件３年需要展开临床试验（这３年内，需要建起ＧＭＰ厂房！），用自己ＧＭＰ条件下的厂房生产供临床使用的样品。小结：（１）申报临床批件的临床前研究资料－－－－目前我国是可以外包的
　　　（２）展开临床试验时，供临床试验的样品－－不可外包，只能自己本公司建厂建车间，达到ＧＭＰ条件。
３.在问题２的基础上，会引申出第三个问题：新建厂房车间,生产供临床使用的样品的时候，是否要拿到生产许可证？
还是说企业把新建的厂房、车间等建起来，达到GMP条件即可.简而言之，生产许可证是都要在生产临床样品前拿到？
对于这个问题，我的理解是，不需要。因为申报生产许可证，和申报新药注册是两条主线。申报生产许可证，可以理解是GMP的静态的一个检查和发证。对于企业上临床的样品，需要达到GMP条件（1.1类新药在申报临床的时候，肯定公司的车间拿不到GMP证，拿到GMP证，时间还长着），是否要先把生产许可证拿下来？
     我觉得，先拿生产许可证，可以，没有问题。不过，没有拿生产许可证，生产临床试验样品也没有法规规定说不可以。这是一个风险。
     如果提前申报生产许可证，弊端是：如果这个新药临床的效果不好被毙掉，那么很可能投入在生产许可证申报上的资金会有一定的浪费；优势是：提前申报生产许可证，一旦新药3期临床很顺利的拿下最后拿到了《新药证书》，此时正好持有了生产许可证，国家会直接发给你药品注册批件（即药品批准文号），然后再进行GMP的申报，这样节省了很多时间。
     如果延后申报生产许可证，弊端是时间上的拖延，即拿到了新药证书，还要等待生产许可证的认证下发，才可拿到药品注册批件（药品批准文号），即需要等待在新药证书---到药品注册时间，这个时间，短则半年，长则不知···对于制药企业，尤其是1.1类新药，时间就是金钱，就是市场的独占期。审评上时间的损失对企业来讲也是巨大的！
4、关于”符合“GMP中，”符合”二字的理解。
  可以说，中国文化的中庸思维，部分的体现在我国法律法规的制定上。”符合“，怎么样才算是符合，符合的程度是多少？符合的标准是什么？这些，法规中并没有明确指出，这给了药监执法者很宽松的自主裁量权，但是这个自主裁量权下发到各个省局又是不一的，当然这与国情[经济上、政治上等]有很大的关系！
4.1怎样理解“符合”----100%符合。即，虽然没有拿到GMP证书，不过，你们药企的生产管理、质量管理等等都要严格参照GMP标准执行。所有的涉及到药品生产质量的，包括但不限于【物控、生产、QA、QC、工程等】，包括所有的仪器设备的3Q、仪器的校验、生产工艺验证、分析方法的验证等等，都要严格的按照GMP进行。试问，对于新建的1.1类药企来讲，这样的要求，是否短期内可以达到？个人觉得太困难了。
4.2怎样理解“符合”----？理念上符合，分阶段进行。不能要求新建的药企，一步到位，没有拿到GMP证书，就要达到100%的GMP要求。当然，国家的出发点是好的，即要求你企业从临床阶段开始就严格要求。但是，比较1.1类新药属于全新的药，必然有很多未知的、可以完善的、可以优化的地方。所以，符合二字，我更倾向于阶段性。

5、还有，真心觉得咱们国家，应该放开临床外包和生产的外包。我国医药产能严重剩余，开工率不足5成。如果国家要求认证一个新药，就要新建一家药企（不能不说，真的能够适当的带动当地的GDP）。要知道，我国目前在CFDA认证的新药证书多达168724个（丹丹姐的文章里提到，国家局还漏了1W多个），这是什么概念。当然，我国注册的GMP证书多达21970个。这是什么样的一个概念！尤其是，我国药品多以仿制药为主，新药比重不足1%，这样的庞大的重复建设，其实是社会资源的严重浪费。

休休小枣 发表于 2014-4-4 15:39
关于返工，您有什么看法？

请教了几位负责合成的朋友，他们都表示在工艺路线开发的研究过程中都没有针对这部分进行研究，一旦工艺确定都不存在需要返工的情况。如果工艺成熟，过程控制有效，且重现性好，那么怎么会存在中间体或成品不合格而需要返工的情况？但是也不排除在反应过程中出现的一些问题导致，例如：
上周刚好有个反应，检测结果是产品的有关物质不合格。寻找原因，当时搅拌过程中设备发生故障。今天进行返工，即再次重结晶，得到了合格产品。

蚕豆叶 发表于 2014-4-8 21:38
请教了几位负责合成的朋友，他们都表示在工艺路线开发的研究过程中都没有针对这部分进行研究，一旦工艺确 ...

关于溶剂的回收和套用，您有什么看法

xiangever 发表于 2014-3-28 12:53
先Mark下，关于这个我有说不尽的眼泪和故事，一句话总结就是：这是个大火坑啊，还爬不上来。
等我整理整理 ...

整理好没有啊

我觉得难点主要还是集中在设备这一点。比如小试你可以控制温度在几摄氏度范围内，而大生产这个温度控制范围就不可能控制在几摄氏度，在小试时候一定要考虑到大生产设备的可接受性。制剂开发也是如此，工艺参数定的不合适了大生产根本不能很好控制。尤其现在搞新剂型开发，充分考虑大生产的可能也是研发中应该关注的问题。
此贴的话题很不错，顶起。

休休小枣 发表于 2014-4-9 12:56
关于溶剂的回收和套用，您有什么看法

因项目关系，拟定生产批量小，不超过10kg/批，所以关于溶剂的回收、套用无研究。

楼上说到“（1）研发品种质量标准采用了特殊检测手段，如采用核磁进行鉴别，采用特殊检测器（ELSD等）进行检测，生产部门没有相应检测能力。”
表示认同！
特别是起始物料。很多厂家提供的标准就是用核磁进行鉴别，而研发时都是直接搬用厂家标准，没有真正去研究符合工艺需要的质量要求。
对于放大效应，大家是如何研究的？