“研发与生产的衔接的难点”讨论

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药品研发注册论坛宣

从实验室研究至中试生产
新药研究的最终目的是生产出质量合格的药品，供医疗应用。新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行，包括：实验研究阶段，小量试制剂段，中试生产阶段，最后才能过渡到工业生产。各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新药申请注册前应完成中试生产。下面以合成药物为例，说明各个阶段的主要任务。  
  一、实验室研究阶段

这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质，而对化合物的合成方法不作过多的研究。为了制备少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大。

二、小量试制阶段

新药苗头确定后，应立即进行小量试制（简称小试）研究，提供足够数量的药物供临床前评价。其主要任务是：对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。

（一）研究确定一条最佳的合成工艺路线

一个化合物往往可以用不同的路线和方法合成，实验室最初采用的路线和方法不一定是最佳者，当时对反应条件，仪器设备，原材料来源等考察不多，对产率也不作过高要求，但这些对工业生产却十分重要，应通过小试研究改掉那些不符合工业生产的合成步骤和方法。一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。

（二）用工业级原料代替化学试剂

实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。

（三）原料和溶剂的回收套用

合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。

（四）安全生产和环境卫生

安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。

药物生产的特点之一是原材料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。三废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。

三、中试生产阶段

中试生产是从实验室过渡到工业生产必有可少的重要环节，是二者之间的桥粱。中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。中试生产的主要任务是：

１.       考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。

２.       验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求。

３.       在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。

４.       根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。

５.       制备中间体及成品的批次一般不少于３~５批，以便积累数据，完善中试生产资料。

６.       根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本。

７.       对各步物料进行步规划，提出回收套用和三废处理的措施。

８.       提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。

天然药物有效单体的实验研究，小试研究和中试生产基本与合成药物相似，只是用提取、分离、纯化等工序代替各步化学合成反应。

中试生产的原料药供临床试验，属于人用药物。中试生产的一切活动要符合《药品生产质量管理规范》（ＧＭＰ），产品的质量和纯度要达到药用标准。美国ＦＤＡ规定，在新药申请（ＮＤＡ）时要提供原料药中试生产（或今后大规模生产）的资料。

１. 物理化学特性

（１）性质：名称（通用名、化学名、代号）；外观描述和各种理化性质。

（２）结构：确证结构的数据和解析。

２.      稳定性  加速试验的温度为４０℃±２℃，相对湿度为７５％±５％，申报时要有６个月的数据；室温观察在２５℃±２℃，６０％±５％的相对湿度。

３.       生产者的姓名和地址

４.       原料药的生产

（１）         起始原料。起始原料并非经常是显而易见的，药物由一种酸经一步反应合成的酯，而酸又是经多步反应合成的，起始原料不是酸，而是合成该酸的最初原料；起始原料本身是一种药物，要提供该药物的合成及有关资料。

简述起始原料的分析方法，包括鉴别、含量和杂质。某些杂质（如芳香化合物的位置异构体）可能一直带到最终产品，应提供杂质定量／鉴别的色谱分析。

２）试剂、溶剂、辅助物质的质量控制。

简述每种物质的规格和分析方法。

（２）         合成方法：

１）  合成全过程的流程图。包括反应物（起始原料，分离和未分离的中间体，以及掺入结构的分子）的结构式；反应产物的结构式；溶剂、试剂和辅助物质，以及反应条件等。

２）  反应过程的描述。叙述合成的每一步骤，愈接近最终产品愈详细。包括：典型设备，反应物、试剂、溶剂和催化剂的用量，反应条件（温度、时间、pＨ和压力等），检查反应完成的方法，后处理和分离方法，产品的物理常数，产量和产率等。

３）最终产品的纯化。详细叙述纯化过程（以重结晶为例，溶剂量和粗产品量的比例，是否用脱色剂趁热过滤，冷却的速度和最终冷却的温度，母液的利用，是否获得第二部分结晶等）。提供所用纯化方法能提高纯度的证明（如比较纯化前后的色谱），纯品的物理常数、产量和产率。

４）  改变合成方法。改变已经提交的合成方法，应补充申请，并提供改变前后产品的比较分析数据。

（３）           参比标准：参比标准是经过努力可以达到的最高纯度的原料药。叙述制备和纯化方法。参比标准需严格分析，以保证其高纯度。提交分析证明和数据（如光谱、色谱等），以及主要的理化性质。

５.工艺程序控制

（１）         中间产品控制：在合成路线中选定几个重要中间体进行全面质控。质控项目：证明得到了预期的中间体，测定主要理化性质，测定纯度／杂质，产率应在正常范围内，不分离的中间体要检查反应完成。下列中间体常需要质量控制：

１）枢轴中间体（Pivotal intermediate "Times New Roman"">）：用不同途径合成的同一中间体。

２） "Times New Roman"">关键中间体(Key intermediate): "Times New Roman"">药物活性结构部分或手性中心引入一步的中间体。

３） "Times New Roman"">最后中间体（Final intermediate "Times New Roman"">）:通过共价键形成药物前的中间体。

（２）         再加工：不符合质量标准的中间体。可用原来的纯化方法再次纯化；如改变纯化方法，回收的中间体须经过与原法相同的最后处理和分析检验；由于反应条件或操作参数偏离正常得到的中间体，再加工后须经过严格的分析鉴定。

不合格的原料药。用与原法相同的纯化方法（如用同样的溶剂重结晶），不需要额外的分析。如经过其他处理后再按原法纯化的产品，应进一步分析鉴定。

６.       "Times New Roman"">原料药的质量控制  为保证逐批产品的一致性、含量、质量和纯度，应提供下列资料：

（１）取样分析。

（２）          发放产品的质量控制。包括外观／描述，物理性质，专一性鉴别试验，杂质和限量，以及含量测定。

７.原料药的固态形式  与生物利用度有关的项目，包括多晶型现象，溶剂化物（含水合物）和粒子大小（表面积）等。

药物制剂也要经历上述同样过程，从实验室研究，小量试制，经过中试生产，最后才能过渡到工业生产。实验室研究的目的是：根据原料药的理化性质，医疗的需要，设计剂型，确定处方，选择辅料，探索制备方法，进行小量试制。中试生产的任务是：根据既定的剂型处方，通过模拟生产，确定生产工艺的最佳参数，为车间提供标准操作程序（ＳＯＰ），解决生产中可能出现的工艺技术和质量问题。剂型的种类很多，每种剂型用的辅料不同，成型的方式不同，生产过程各有特点，如注射剂、片剂、栓剂的生产工艺各不相同，即使同类剂型，由于原料药、辅料、处方不同，也有差异，不能一概而论。因此，中试生产要结合剂型特点，适应大生产的需要，认真做好中试生产工艺的设计。生产工艺能影响制剂中药物的释放、吸收和生物利用度，与制剂的稳定性也有密切关系，选择适当的生产工艺条件，对保证制剂的外观质量、内在质量和稳定性都非常重要。应根据剂型的特点，处方的内容，原辅料的性质和制剂规格，对可能影响制剂质量的各种因素，诸如加热、熔融、粉碎、焙烘和加压等工序，以及灭菌消毒方法等逐项进行研究。应进行生产过程中的全面控制，包括原料药、辅料、溶剂、半成品和成品的检验，保证生产出优良的制剂。此外，还要注意简化工艺，劳动保护，提高劳动生产率，降低成本。中试生产一般不少于３５批，通过对产品质量检查和各种分析数据，制订新药制剂的质量标准，并为新药临床试验提供小批量，小包装的新药制剂。

中试生产的制剂直接供病人使用，应严格按照ＧＭＰ的要求进行。ＦＤＡ规定，新药申请（ＮＤＡ）时需要提供制剂生产的质控资料。

１.       组分  列出生产药物制剂（包括安慰剂）的所有物质（无论是否出现在最终制剂中）的名称和质量规格。若组分为专利制品或其他合剂，应叙述其组成、鉴别和性质。如果拟采用某种物质的代用品，应证明代用品不影响制剂的稳定性和生物利用度。

２.       组成  单位制剂的定量组成，包括活性物质和所有成分的重量或体积，提供生产一批代表性制剂的批配方。

mso-hansi-font-family: "Times New Roman"">３.       非活性成分  叙述所有非活性成分（无论是否仍保留在最终产品中）的规格和分析方法，特别是可能有毒性的成分。

４.生产者的姓名和地址  包括原料药的制造者，制剂的制造者，包装和／或贴标签者，控制质量的实验室（包括原材料、原料药和制剂），以及制剂中各组分的提供者。

５.生产和包装

（１） 生产操作：提供一批代表性制剂的生产操作规程和质量记录的复印件，详细叙述生产和包装过程中每一步步骤的实际操作条件，使用的设备和控制半成品的取样点。

（２） 再加工：不符合规格的半成品和最终制剂可以再加工，再加工应不影响制剂的稳定性和生物利用度。可预见的偏差（如片剂的重量差异，含量均匀度，包衣等），再加工按已提供的方法进行。当需要增减某种组分时不应超过配方的合理波动范围。不能预见的偏差，再加工需要补充申请，并提供相应的资料。

６．制剂的规格和分析方法  制剂生产要有重现性，通过对产品的取样分析以保证每批产品均符合规格。

（１）取样方法：提供取样计划，包括从生产的各  中取样和从一批中取分析样品，应保证样品能分别代表生产的各批和整个一批。

（２）半成品控制：叙述加工过程中各个步骤的质量控制。提供一批代表性的生产操作规程和质控记录以支持制订的半成品规格。

（３）最终产品的规格和分析方法：应用ＦＤＡ采用的一套标准分析方法测定，制剂应符合所制订的规格，以保证药品在整个货架期都能符合治疗要求和理化性质。

此外，对各种不同的剂型，如各种固体制剂、溶液制剂、混悬剂… … "Times New Roman"">等应检查有关的项目（略）。

四、 "Times New Roman"">药品的包装与标签

"Times New Roman"">直接供病人和临床应用的药品，需要有一定的包装容器和反映内容物的标签。

（一） "Times New Roman"">药品的包装

"Times New Roman"">包装材料对药品质量和稳定性的影响已在“新药制剂的研究”一节中述及。对具体药品的包装，要根据剂型类别，主药的理化性质，药品的装量，以及制剂的规格等选用质量合格，大小适宜折包装容器和密封材料。

（二） "Times New Roman"">标签

（１） "Times New Roman"">药品的名称，包括中文名和英文名。

（２） "Times New Roman"">药品的规格和装量。

（３） "Times New Roman"">处方的组成，含量比例；若药品中含有麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射药品要按规定有特殊明显的标志。

（４） "Times New Roman"">其他。包括作用与用途、用法与用量、注意事项、药品的有效期、药政管理部门批准生产的文号、生产批号、注册商标，以及制药厂的名称和地址等。

"Times New Roman"">如标签面积小，不够容纳上述内容，则列出主要的，并在每一单位包装内放入使用说明书。

"Times New Roman"">２．其它应注意事项

（１）标签要大小适中，色调鲜明，字迹清晰，叙述清楚，使人易懂。各种字体大小及位置要安排适当。

（２）标签必须贴正，与容器底部平行。

（３） 药品为供应医疗的特殊商品，标签图案以美观大方，素雅清新为宜。不同品种和不同规格的药品，勿使用图案颜色完全相同的标签，避免混淆。

（４） 凡列入容器标签的内容，必须在包装外层的纸板盒和包皮上同样标明。

五、 "Times New Roman"">药品质量管理规范 ＷＨＯ为了保证药品生产的质量，于１９６９年制订了一个药品生产质量管理的文件“Good Practices in the Manufacture and Qualiyt of Drugs”简称“Good  Manufacture  Practices”，缩写为ＧＭＰ，译作“药品生产质量管理规范”。曾在２２届大会的协议中向所有会员国提出，先后经过两届大会的研究、讲座和修改，于１９７５年正式公布实施。美国是实行ＧＭＰ最早的国家，早在１９６３年已经制订本国的ＧＭＰ，经过几年的生产实践，于１９７１年和１９７６年两次修订，成为现在实行的“现行药品生产质量管理规范”（ＣＧＭＰ），曾载于美国药典２１版，比较详细。其后不少国家根据ＷＨＯ的ＧＭＰ制订了各国的ＧＭＰ。ＧＭＰ规定，制药厂应有合适的厂房，优良的制药设备，和良好的卫生条件；车间和生产场地布局合理；有经过严格训练的管理、技术人员和操作工人；采用合格的原辅料，合理的工艺路线；实行投料、生产、加工、包装和标签、保管、销售全过程的严格质量监控；以及制订完善的规章制度，如生产、管理、记录、各种文件和报告制度等。ＧＭＰ的核心是一切为了生产出优良的药品。既抓硬件，又抓软件。ＧＭＰ对制药企业的一定的法律约束力，如根据美国联邦食品、药品、化妆品法令，药品生产和如果不符合ＧＭＰ规定，则认为是次劣药品。按照情节轻重分别给以退货、罚款、没收、起诉、停产等处理，并通过ＦＤＡ的刊物予以报道.执行ＧＭＰ对保证药品的质量、纯度、药效和均一性方面起到积极作用。
中国医药工业公司于１９８５年１２月颁布了适合我国国情的《药品生产管理规范》同时还汇编了《药品生产管理规范实施指南》，这是我国第一部制药行业的ＧＭＰ。１９８８年３月中华人民共和国卫生部根据《药品管理法》以（８８）卫药字第２０号通知发布了《药品生产质量管理规范》，经过四年试行，进一步修改完善，于１９９２年正式颁，以下简称《规范》，自公布之日起在全国施行，并规定《规范》由卫生部负责修订、解释，成为我国的一项基本法规。内容包括１４章７８条，计有：总则（２条），人员（５条），厂房（１９条），设备（１０条），卫生（８条），原料、辅料及包装材料（７条），生产管理（９条及若干细则），包装和贴签（５条），生产管理和质量管理文件（３条及若干细则），质量管理部门（２条及若干细则），自检（１条），销售记录（３条），用户意见和不良反应报告（１条），以及附则（３条，包括本《规范》用语的含义含义）。总则中明文规定，本《规范》是药品生产企业管理生产和质量的基本准则，适用于工品制剂生产的全过程及原料药生产中影响成品质量的各关键工艺。

近年来由于医院药学的兴起，药学与临床医学紧密结合，有针对性地设计处方，选择剂型，以及开展新剂型、新制剂的研究，直接为医院病人服务。据统计，一般大、中型医院自制制剂约占药品总数的１５－２０％或更多。医院制剂已成为药品企业生产不可缺少的补充形式，有些来源于临床的制剂，经过大量临床验证，具有确切的疗效，已批准为国家级新药走向市场。为了保证医院制剂的质量，一些先进国家制订了医院《药房制剂质量管理规范》（Good Dispensing Practice,GDP）。国际芭学联合委员会提出的以管好药房，保证安全用药，提高药学水平，提供优质服务为目的的《药房管理工作规范》（Good Dispensing Practice,GDP）强调了药房和药师的职责。我国卫生部药政管理局公布的《医院制剂管理办法》和编蓍出版的《中国医院制剂规范》（１９９５年２版）对加强医院制剂的管理，逐步实现医院制剂的标准经、规范化起到重要作用。中国人民解放军总后勤部卫生部根据军队医院的实际情况１９９１年编著的《中国人民解放军医疗单位制剂规范》收集了按剂型分类的３５８种制剂。该规范还附有兰州军区后勤部卫生部根据我国ＧＭＰ的有关规定，结合军队医院制剂生产和管理现状，制订的《医院制剂生产质量管理规范》供部队医院试行。
保证药品的质量除对产全过程的监控外，药品在销售、流通和贮存的各环节亦不容忽视。药品流通是通过商业批发企业，那里是多品种、大数量药品的集散过程，容易发生差错、污染和混淆；在运输途中，由于外界因素的影响，随时都有可能发生药品的质量问题；药品从出厂到使用前大部分时间是在仓库存放，仓贮条件也会影响药品的质量。国外对药品流通过程制订了一套严格的程序和管理制度，保证药品不变质，称为《药品供应质量管理规范》（Good Dispensing Practice,GDP），发达国家早已实行。中国医药工业公司于１９８４年制订了《医药商品质量管理规范》，要求药品经营企业推行，是一部类似ＧＳＰ性质的文件。通过对各部门人员的责、权、义务的规定；对人员素质的要求；以及制订各种规章制度；强化对商业药品的质量管理。规定药品集散场所的结构布局，药品仓贮环境和设备管理应与ＧＭＰ的基本精神一致。总的原则是采取预防为主的方针以保证药品不受一切潜在促变因素的影响，如通骨，控制温度、湿度，防尘和气味，防止动物、微生物及昆虫的侵入，防污染、混杂和差错。对药品的正确入库，正确存放和正确出库者有明文规定

对于研发与生产间衔接难点，我个人有几点感受：
1.        研发由于考虑到成本花销，一般只会采用一家生产商的起始物料进行工艺研究。而转到生产部门时，他们又会要求我们尽可能的提供多家生产商，以备某家断货或停产时不影响产品的生产。
2.        研发时由于批量较小，很多化学试剂会采用瓶装化学纯的。转到生产，批量增加，如果继续采用瓶装试剂，一方面是采购费用大，另一方面是物料检验的工作量大，且存在风险。瓶装试剂检验采用抽检方式，不能保证未抽检的质量就一定合格。有一次试生产，还真就碰到未抽检的质量不合格。
3.        研发时主要对起始物料的质量要求较为关注，其他化学试剂等物料的质量要求没有进行研究。等到要进生产了，就参考物料的厂家标准制定物料检验标准。至于制定的物料检验标准能否符合工艺要求，不清楚。生产顺利就没事，如果出现问题，在寻找原因时才有可能考虑物料质量问题，再有针对的提高或修订物料标准。
4.        对于返工，研发过程中缺乏相关研究。原料药的话，一般认为返工就是简单重复最后的重结晶精制。

新藥的研發流程概論

新藥研發，由實驗室發掘新成分、評估作用機轉、量化生產、劑型設計、動物毒理試驗、臨床試驗到上市應用於治療，平均費時十年以上，本文介紹研發的過程。

文 / 鄧哲明（台大醫學院藥理學科特聘教授）

醫藥衛生科技可以反應一個國家之現代化水準，過去由於醫藥之環境、政策、與人才等因素，我國生技醫藥產品之自製與研發能力不足。然而二十多年來台灣經濟非常快速成長，也成功的漸漸由勞力密集之加工中小企業轉向高收益之科技製造業。隨著半導體、電子、資訊之成功發展為世界級之高科技產業，政府為了確保未來經濟之永續發展，也將生技醫藥訂定為我國八大重點發展科技之一。行政院自1998 年起也在多次「生物技術產業策略會議」中都再度強調、規劃，並於2009 年提出「生技起飛鑽石行動方案」之發展策略，責成政府相關部會與國內研發機構盡速執行。因此，新藥研發將是我國生物科技產業未來之重點方向。

一個新藥的誕生，由實驗室到產品上市，研發時程長達10~15 年，所耗資金達150~200 億台幣。由於藥物的研發相當複雜，因此本期「新藥開發」專輯的一系列文章中先介紹新藥的研發流程，給讀者一個整體的概念。

藥物發展歷史

人類對於生、老、病、死，不只想了解，也想尋找解決問題的方法。有文字記載之文明古國，都可以發現這些早期之醫藥記載（中國，西元前2800 年；巴比倫，西元前2600 年）；古代藥物多取自動植礦物（尤其天然草本），如記載在神農本草經集（上中下品共365 種）、黃帝內經、難經內之藥物；埃及在西元前1500 年也記載藥物700 種，處方800 種。直到1493~1541 年瑞士之科學家帕拉塞爾蘇斯（Paracelsus）才以化學應用於醫學，用汞治療梅毒，並提出藥與毒是因使用劑量不同而異之藥理概念，因此後人稱他為藥理學之祖。

1803年德國藥師賽特納（Sertürner）由鴉片中分離出白色結晶成分——嗎啡（morphine），開啟天然物純化之先例。1846 年美國青年科學家莫頓（William Morton，當時為醫科二年級學生）第一次使用乙醚於外科麻醉（在美國Boston 公開臨床實驗），使病人能在無痛、無知覺下進行開刀。1897 年德國Bayer 公司之藥理學家霍夫曼（Felix Hoffman）為改善患有風濕性關節炎的父親，因服用水楊酸（salicylic acid，抽取自柳樹）之鈉鹽對胃有刺激性之副作用，加入醋酸製成刺激性較低之乙醯水楊酸（acetylsalicylic acid），成為孝子製藥之佳話，Bayer 公司並取名阿司匹林（Aspirin），於1897 年發售至今115 年歷史，百年來它還應用在消炎、止痛、解熱、抗癌等用途。

阿司匹林之研發歷史

400 B.C. 希臘名醫 Hyppocrates 採用白楊樹的汁液為痛人止痛、退燒。
1828 德國Buchner由楊柳樹皮抽出成分水楊苷（salicin）。
1838 義大利 Raffae Piria 證明 salicin 是一配醣体，並將其分離，水解成 salicylic acid。
1897 Bayer 公司之 F. Hoffman 將salicylic acid 加入醋酸（acetic acid）合成並純化出 acetylsalicylic acid（取名Aspirin）。
1904 Aspirin由粉末改為錠劑，服用劑量準確、方便。百年來，使用於風濕痛、止痛、消炎、解熱、抗血栓、抗癌等用途。
1971 英國John R. Vane 於《Nature》期刊發表Aspirin作用機轉為抑制前列腺素合成，1982榮獲諾貝爾生理暨醫學獎。
  

歷史上，人類生命最大的威脅之一是傳染病，病原菌的感染一直沒有很好的藥物，因此造成傳染、流行與死亡。磺胺藥物於1936 年問世，具有制菌作用，而第一個抗生素——青黴素（penicillin）於1941 年上市，具有殺菌作用。這些藥物較選擇性對抗細菌，但對被感染之宿主（如人與家畜）則副作用較小，因此降低細菌感染引起之疾病，也延長了人類之壽命。而現在已開發國家之十大死因，則多非感染性，而是癌症、心血管及代謝疾病（如高血脂、高血糖），這些疾病的治療也是世界各大藥廠急著解決，研發新藥的方向。

藥物研究與發展

藥物的研究（research, R） 與發展（development, D），雖然都是在研究藥物，但其意義與目的是不同的；前者是較偏向藥物的探索、作用與機轉之研究，是學術創新性；而後者是對具有治療應用價值之藥物進行產業化或商品化之開發，包括藥物的製造、動物的毒性到臨床藥效之觀察等。整體新藥研發（New drug R & D）的流程包括：藥的探索與價值確效、產品開發之臨床前動物試驗、臨床試驗，具有臨床療效後，才能查驗登記並上市。整體研發費時10~15 年，每一段都要花費相當龐大之研發經費，然而新藥研發一旦成功上市，其產值卻也非常龐大（圖二）。



圖二：新藥研發之流程、時間、經費與價值。IND：試驗用新藥，Investigational new drug；NDA： 新藥查驗登記，New drug application。

以下詳述重要之研發三大階段：

一、藥物探索（Drug discovery）

此階段包括新藥的發掘及其價值確效。現代醫療用藥物的重要來源包括：小分子化合物、蛋白質藥物、植物藥（含中草藥）。目前臨床上使用的藥物仍以化學合成之小分子化合物為主；蛋白質藥物包括抗體、荷爾蒙、疫苗等；而植物藥或中草藥包括傳統複方、單方、萃取植物性新藥。

小分子化合物：一個藥物由發現作用到成為真正有用的新藥，是一件費時費錢的投資，通常一萬個才有一個真正成功上市。一個有藥效之化合物（先導藥物，lead compound），通常需再合成千百個衍生物，評估並比較其活性、毒性、安定性、藥物動力學後，選上數個具有潛力者（候選藥物，candidate ）進入下一階段之臨床前試驗。為了加快藥物研發的時程，藥廠或研究機構會有不同的策略，如以組合化學（combinatorial chemistry）來加快合成藥物的數量，並配合高效率篩選機器（high throughput screening）來評選出有效之化合物。有時需借助電腦，了解藥物與生物體結構之相互反應，來設計更具選擇性之衍生物，以提高藥效，降低副作用，並減少實際合成化合物之數量與成本。

蛋白質藥物：蛋白質是人體重要組成，也有許多生理功能，如荷爾蒙、酵素、各種細胞激素（cytokines）等，因缺少而引起的疾病，可補充該蛋白而得到舒解；例如血友病可補充凝血第八、第九因子。蛋白質藥物具有高度選擇性，但外來之蛋白會因與體內原有分子間的小差異而呈現抗原性，造成副作用。早期蛋白質藥物多靠純化得到，例如治療血栓之血栓溶素（urokinase）是由收集人的尿液經乾燥、分離、純化得到；止血用之纖維蛋白原（fibrinogen） 則由血液純化得來。由於生物科技的進步，目前大部分蛋白質藥物常靠基因生物工程（gene biotechnology），藉由細菌或哺乳類動物細胞的來源製造。

植物藥：中藥大多以複方為主，即處方中會有多種草藥，並強調君、臣、佐、使之中國傳統醫學概念；而歐洲的植物藥則以單一草藥為主。美國為了鼓勵植物藥成為臨床用藥，因此制定植物性新藥規範（Botanic Drug Guidance, 2004）， 強調藥效與安全，而藥物的純化與成分鑑定為非要件，可惜近十年來獲美國FDA 通過的成功案例不多。我國也鼓勵由中草藥進行部分純化，以達到去蕪存菁之植物性新藥研發，目前有不少件植物性新藥正在臨床試驗階段，希望是一條走上科學化中草藥的新策略。

藥效篩選與作用機轉探討：藥物的生物活性評估是一件非常複雜的工程，因不同目的而採用離體（in vitro） 到活體（in vivo） 試驗： 酵素、受體（receptor）、G–蛋白、細胞、組織、器官、活體動物到各種疾病動物模式。藥物作用機轉的探討是藥理學家之專長，能了解作用之分子層次，不只有益於合成、改良最適化（optimization）之藥物，且能瞭解藥物之所以有藥理療效、生理反應、副作用及藥物間交互作用之依據。

專利申請：新藥研發既然花費相當大，為了保障這些研發的智慧與技術，都會申請專利。藥物的專利申請，包括新物質（new product）、新製程（new process）及新適應症（new indication）等，藥廠都有不同的策略與申請時程，以便對新藥的智財權作最大的保護，減少他廠仿冒之機會。

二、臨床前試驗（Pre-clinical toxicological tests）

此階段包括產品原料藥之開發、製程、劑型及動物毒理試驗等。藥物最終目的是要在病人身上證明有效，但為了安全起見，一定要先在動物證明其具有藥效，並且安全。為達此目的，有許多試驗是在人體臨床試驗前必須完成，才能向衛生主管機構申請「試驗用新藥」（investigational new drug, IND），通過審核後再執行臨床試驗。以下簡述IND 所需完成之研發項目。

（ 一） 化學、製造與監控（Chemical Manufacture and Control, CMC）：含化合物的大量製造、純度分析、物化性質、安定性試驗、劑型設計等。

（二）藥物動力學（Pharmacokinetics, PK）：了解藥物如何在體內被吸收、分佈、代謝、排泄，這些資料可提供未來臨床試驗將以何種給藥途徑使用（如口服、針劑、吸入劑等）。

（ 三） 安全性藥理（Safety Pharmacology）：為評估對療效以外之作用，需進行動物安全性藥理試驗，以了解可能之副作用，尤其對心血管、呼吸、中樞神經等之影響。

（四）毒理實驗（Toxicology）：毒性試驗種類相當多，包括：急性毒性、亞急毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效，有些耗時費錢之毒理實驗（如致癌性、生殖毒性）是可容許在臨床試驗一、二期時再執行。

上述這些臨床前試驗的工作，不一定要藥廠本身執行，可以委由具有此專業設備與經驗之委託研究機構或公司，即所謂CRO（Contract Research Organization）代為執行。市場上有種種不同功能與技術之CRO公司，一個藥廠可借助多家CRO 來完成一件新藥之研發，以節省設置那麼多研究機構之經費。而當臨床前試驗執行完畢後，即可收集所有研發相關之實驗結果、文獻等資料向藥物管理機構申請IND，其資料通常包括：藥物來源組成、製造方法與規格、藥理與毒理之各種動物實驗、藥物動力學、臨床試驗計畫書與執行者等。

三、臨床試驗（Clinical trials）

臨床試驗的執行都應在衛生主管機關核可之醫學中心或醫院執行，而且必須經過人體試驗倫理委員會（Institutional Review Board, IRB）之同意，以保障人體試驗的品質符合優良臨床試驗規範（Good Clinical Practice, GCP）。新藥的臨床試驗通常分成一至四期，其中一至三期是上市前申請「新藥查驗登記」（New drug application, NDA）所需。為了試驗的可信度，利用統計科學來嚴謹評估其臨床療效與安全性。參與臨床試驗的病人分為對照組與試驗組；試驗組給予研究之新藥，而對照組為已上市之藥物作比較，視情況亦可服用無藥效之佐劑當對照（安慰劑）組 。玆將一至四期之情形分別簡述如下：

臨床一期（Phase I）——以健康之志願者為測試對象，通常20~50 人，主要是觀察藥物對人體之安全性與藥理作用。隨著劑量的增加，觀察受試者之耐受程度與症狀，並評估藥物之吸收、分佈、代謝與排泄之藥物動力學，以了解藥品之安全性與治療之劑量。在抗癌新藥之人體試驗，由於使用之新藥毒性較大，會直接以癌症病人為對象。

臨床二期（Phase II）——以小規模
之病人，通常50~300 人，評估不同劑量對
病人之有效性與安全性，以作為第三期臨床試驗劑量之依據。對照組以上市之藥物作比較，並評估二者之藥效與安全性差異。

臨床三期（Phase III）——擴大第二期之臨床試驗規模，以250~1000 病人為試驗對象，依隨機分配法，將病人分類成試驗組和對照組；並依雙盲（double blind）試驗之準則進行試驗，即醫生與病人均不知那一組之病人吃的藥是真正的新藥，或是老藥或安慰劑。最後經嚴格的統計分折來判斷藥效與安全性，決定新藥是否優於（superior）或不亞於（not inferior）老藥，若新藥合乎上市許可之法規，即可向藥品管理機構申請新藥查驗登記（NDA）。

臨床四期（Phase IV）——亦名上市後臨床試驗監視期，主要目的是新藥上市後，大規模的病人群使用下，監視通報發現發生率極低之不良反應或嚴重副作用（severe adverse event, SAE）甚或死亡之情形；有些嚴重明確之副作用，將導致政府當局下令停止生產，並下架回收，例如抗關節炎藥物Vioxx 因嚴重的心血管疾病風險被迫於2004 年撤離市場。

藥物的查驗登記與與管理

每個國家對於藥物的管理都有一套制度，從新藥的IND、每一期的臨床試驗、到藥品的查驗登記（NDA）與上市後的監視，都是為了保障人類的健康。美國及台灣的醫藥品主管機構都叫食品藥物管理局（Food and Drug Administration， 分別為FDA 及TFDA），歐盟則成立了歐洲藥物評審調查局（The European Medicine Agency, EMEA）。藥物的審核，是相當嚴謹，食品藥物管理局有各領域專家群，針對藥物之CMC、藥理、藥動、毒理、臨床試驗給予詳細的評審。IND 的審查，是著重在安全比藥效重要，在一至數個月內可完成審查，通過後即可進入臨床一期試驗。NDA 的審查，由於資料龐大，且需在藥效與安全之多方面考慮才准上市，因此審核相當費時。美國FDA 考量許多無藥可治或迫切需求之重症病人，因等待新藥過久而失去機會，因此制定了快速核准制度（Accelerated approval），如愛滋病用藥與罕見疾病用藥等；但必須在執行上市後，建立各項藥物安全之限制設施。

孤兒藥或罕見疾病用藥（Orphan drugs）：

依據美國「孤兒藥品法」之界定，罹病人數少於二十萬人之疾病，即屬於罕見疾病（orphan disease）。而我國「罕見疾病及藥物審議委員會」的公告，則是以疾病盛行率萬分之一以下作為我國罕見疾病認定的標準。由於新藥的研發非常昂貴，以利潤取向之藥廠自然對市場不大之先天性疾病不感興趣，政府為照顧這些病人，因此以相當的誘因來鼓勵藥廠研發孤兒藥，這包括減免稅金，並且核准後十年不核淮第二個同類藥物上市（專屬特賣），以相對保障產業權益。

銜接性試驗（Bridging study）：

國際醫藥法規協合會（ICH）制訂了評估族群因素對藥品作用的影響之相關內容。我國衛生署規定，若申請新藥查驗登記時，該藥物未在我國執行過臨床試驗者，除依現行規定檢附資料外，應另檢附銜接性試驗計畫書或報告資料送衛生署審查。所謂銜接性試驗乃為提供與國人相關之藥動∕藥效學或療效、安全、用法用量等臨床試驗數據，使國外臨床試驗數據能外推至本國相關族群之試驗。

我國藥物研究機構

我國政府對生技醫藥之研發投資不小，尤其國科會、經濟部、衛生署都有補助藥物研發計畫之經費。國科會負責藥物探索，包括藥物來源之發掘與藥效之基礎研究，以支援上游之藥物研發；經濟部則補助各法人科專之臨床前研究及產業之藥物研發計畫；衛生署推動臨床試驗與研究中心，並責成醫藥品查驗中心（Center of Drug Evaluation, CDE）協助研發相關之法規問題，以加速藥物研發時程（圖三）。



圖三：我國藥物研發之機構與部會分工。

國科會之補助下，學術界對藥物有關（西藥與中草藥）之研究從未間斷；而且為了促進新藥之研發，國科會及生技醫藥國家型科技計畫並推動產學合作之目標導向研究計畫，對國內新藥研發之學習、人才培訓、與研發體系之建立有所貢獻。近年來國內各大專院校更紛紛成立與藥物研究相關之研究所或中心，以推動上游之藥物研究；為了因應藥物之研發重點目標，許多院校也開始重視有關智慧財產及專利權問題。如此學者專家辛苦研發之成果能夠達成商品化，則不只學者有更多研究經費，校方亦有更充裕之運作基金。

經濟部支援有關生技製藥或特化產業之經費主要來自技術處與工業局。配合產業之研發計畫，經濟部所屬之與生技製藥有關之主要研發機構有：生物技術開發中心（生技中心）、工研院生醫與醫材研究所（工研院生醫所）和製藥工業技術發展中心（藥技中心）三個財團法人；生技中心以發展抗癌小分子與蛋白質藥物為主，工研院生醫所則以抗肝炎、肝癌藥物與醫療器材之研發為重點，而藥技中心著重在植物性新藥及劑型設計技術方面。此外，經濟部亦支援核能研究所（核研所）開發核醫相關之診斷顯影劑與放射性抗腫瘤藥物；動物科技研究所（動科所）則發展基因轉殖動物來生產蛋白質藥物（如凝血第九因子）。

衛生署之食品藥物管理局（TFDA） 專司食品、藥品之管理，衛生署亦支援各醫學中心成立卓越臨床研究中心，並推動轉譯醫學研究、培訓臨床試驗醫事人員等。此外，經費來自衛生署之國家衛生研究院（NHRI）亦設立生物技術與藥物研究所，其目標為建立綜合性之新藥研發設備並延攬人才，以期成為本土新藥研發的先導；因此該所籌設有完整之功能性設施：分子生物、傳統藥物合成、組合化學、自動化高速藥物篩選、分子結構模擬、動物體內藥動力學、及動物疾病模型等實驗室；藥物研發重點以抗癌、抗病毒之新藥為主。

結語

新藥的研發時間很長，所需資金龐大，但是新藥一旦開發成功，其附加價值極高，因此世界各國莫不積極投入。我國之基礎、臨床醫學研究與醫療品質具有已開發國家之水準，但新藥自製之能力卻仍薄弱。近年來在政府及國人之努力下，整體新藥研究體系已漸漸成型，也培育了許多優秀之生物醫學研究人才，漸漸有不錯之研究成果產出。期許未來有更多人才的加入，參與及推動新藥的研發，並協助提昇我國生技製藥之研發能量與競爭力。


原刊載於 科學月刊 第四十四卷第二期

帮主的资料还是繁体的呢！

现在也正头疼研发与生产的衔接问题呢，期望这个帖子火

dlutzhang 发表于 2014-3-28 12:07
现在也正头疼研发与生产的衔接问题呢，期望这个帖子火

请具体说说实际中碰到的问题吧，大家一起讨论下，谢谢！

个人觉得有以下难点：
1、起始物料
    （1）研发用起始物料的供应商不具有生产级的供货能力。
    （2）研发用起始物料批次少，用量小，杂质谱研究不具有代表性。
    （3）起始物料质量的波动对终产品的影响无法在研发阶段实际确定。
    （4）缺乏对多个供应商的起始物料的质量摸排。
2、合成路线
    （1）研发阶段采用反应效率高，但是毒性相对大的试剂，一是难以实现绿色生产、二是难以控制毒性杂质的残留。
    （2）小规模合成不计成本，无法转化为经济的合成工艺，使得在试产时要改变合成工艺。
3、精制/重结晶条件
    研发时的晶型、粒度是一个情况，真正大生产的时候又会发生变化。
4、分析方法开发
    （1）研发时产品的质量不具有代表性，而依据它们的质量情况制定质量标准使实际生产的产品质量控制受到限制。
    （2）采用了非常规的检测手段，对于日常控制造成不便。

…………………………

非常同意！为什么我就没有这样的总结能力？？佩服！！！

固体制剂生产，研发与生产的设备存在差异，如混合设备，治理设备，差异真的很大啊，参数全部要重新摸，小试怎么做都合格，有的一到车间放大就不行。还有设备不匹配，如包衣锅不防爆，湿法制粒机与流化床生产能力不匹配等问题，小试时就得开始考虑了。同时清洁方法是小试会忽略的问题，移交生产时清洁验证也是重点。

化药的研发和生产没接触过，只接触过中药的。说起中药研发与生产衔接，曾经遇到过难题，具体如下：
1、当时是在研发一个颗粒剂，中试时样品成型比较顺利，但是在大生产时，遇到塌锅现象，因为里面浸膏类成分比较多，加上气候和地理环境问题，吸湿性太强，导致大生产不顺利，后来把车间内湿度调小，增加一步制粒机的振动频率，效果大大提高，当时我们几个研发人员是连续48个小时工作，期间几个人都只是轮流休息几十分钟，现在要做到那种状态，很难了。想起原因，还有设备方面，中试车间用的设备是比大生产设备要好，大生产的设备因为费用问题，经办的人没有买最好的设备给车间，还是那句话，一分钱一分货，要舍得投资，才有更好的回报。
2、中药丸剂大蜜丸改成浓缩丸遇到的情况：以前的质量标准只是一句话，取以上多少味，粉碎，泛丸，即得。可是有些中药材，没办法在正常的情况下粉碎，比如说生地、熟地、枸杞子、乳香、没药等等，必须采取特殊措施才能搞定，中试时少量的药材可以解决，但是大生产时需要太多的药材进行特殊处理，现有的生产设备厂家无法达到这一点，这就有点局限性了。
3、中药的糖衣片改成薄膜衣遇到的问题：糖衣片可以加不少的辅料，可以用辅料解决吸湿问题，但是包薄膜衣片时遇到些吸湿性比较强的药材，困难就比较大，片芯容易变软，给大生产带来不小的麻烦。
      其他的稍微好解决点，就不在此多叙了。