粉末综合性质表征在质量源于设计(QbD)中的应用

粉末综合性质表征在质量源于设计(QbD)中的应用


[size=1em]王 磊1，陈芳晓1，曾环想1，赵万利1，傅晓伟2
1.深圳致君制药有限公司；2.Freeman Technology摘要：通过研究粉针制剂的气流分装过程，探讨如何建立固体粉末的粉体学性质和粉针制剂产品分装质量的定量关系，以确定影响气流分装的关键因素，并通过质量源于设计的理念解决实际生产中的问题。 关键词：质量源于设计；气流分装；流动性；粉针制剂质量源于设计(quality by design，QbD)理念和过程分析技术(process analytical technology，PAT)的蓬勃发展[1,2]，促使医药工业不断改善其生产过程和提高生产效率。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)的质量指导文件ICH Q8中已明确提出QbD 的原则。该文件建议医药工业应当从传统的“质量源于检测”的质量观转变为QbD 的观念。PAT则是美国FDA的倡议，旨在推广过程分析技术的应用。

一项针对制药公司的调查结果显示，业界普遍认为“ 提高产品质量和理解开发过程”(improved product quality and understanding during development)是QbD的主要驱动力，但是“开发过程中增加的工作量”(increased amount of work needed during development) 则是推行QbD的最大障碍。这一结果清晰总结出了推行这种新方法的优势和难点。

QbD的核心内容是确定“设计空间”。制药工业传统上使用一系列的关键操作参数限定加工条件。如在湿法制粒过程中，控制造粒时间为a～bmin，搅拌转速为x～y r/min。采用这种传统控制方法时，出现任何偏差都可能给实际生产带来问题。即使如上所述的加工操作参数都在规定范围内，如果原料出现批次差异，仍可能会导致产品质量不合格及生产失败。通过质量检验能检测出不合格的批次，这同时意味着该批次产品报废。

粉末性质的表征
影响粉末性质的因素很多，不仅包括颗粒的尺寸、形态、硬度、孔隙和表面结构等主要因素，还包括一些粉末体系内部参数，如含水量、空气含量、抗振性等因素。目前的研究水平尚不能达到基于上述数据信息建模来预测这些因素对粉末整体性质的影响。

现已开发出许多宏观层次上的粉末表征手段，如动力学测试通过测量使粉末运动所需的能量，即流变能来测试粉末性质。该法的优点是可测试充气状态和流化状态下的粉末样品，这能较好地模拟生产条件。剪切测试则是测量使预固结的粉末发生流动所需的剪切力，其测试结果能表征粉末从静止状态到流动状态的难易程度，如打开料斗下端的出料口时粉末流出的难易程度。粉末的整体性能测试则是提供粉末的松密度、透气性和压缩性等与加工过程相关的性质。

粉末性质表征与QbD
前述动力学、剪切和整体性能表征方法可测得不同的粉末性质。获得粉末的综合性质数据是积累粉体加工经验的第一步。必要情况下，还可进行中试试验，确定中试试验的测试结果与实际加工过程中粉体加工表现之间的关联。然后，系统分析上述数据，从数据库中找到这些粉末性质参数与粉末最终加工表现的对应关系。并通过控制粉体性质来解决实际生产工艺过程中遇到的问题。

                               
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综合测试粉末的不同相关性质，并把不同加工工艺条件下粉体的加工表现定量化，在此基础上通过建立粉末综合性质、加工参数和最终粉体加工表现/ 产品质量间的关联，就能确定物料的不同性质和加工条件的可接受范围，最终确立QbD设计空间。

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