详解临床试验统计中的FAS、PPS和SS

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发布日期：2015-01-02  来源：药物临床试验  

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7 N3 h& L2 t- V 全分析集（FAS）

指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。主要疗效指标缺失时，根据意向性分析（intention to treat，ITT分析），用前一次结果结转。可比性分析和次要疗效指标的缺失值不作结转，根据实际获得的数据分析。尽可能接近符合ITT原则的理想的受试者人群。几乎包括所有的随机化后的受试者。

可以从FAS中排除的情况：

1、不符合入选标准的受试者。

2、在入组后没有任何随访记录的受试者。

符合方案集（PPS）

指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成CRF规定填写内容的病例进行分析（PP分析）。其是FAS的一个子集，在这个数据集中每位受试者是依从性好，不违背方案，主要指标的基线值完备；未使用违背方案的药物。

可以从PPS分析集中排除的情况：

1、主要指标无基线值。

2、严重违背方案，使用禁用药物。

3、依从性差。

安全数据集（SS）

至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。安全性缺失值不得结转；纳入可作评价的部分剔除病例，如年龄超过纳入标准的病例，但不包括使用禁用药物导致无法作安全性判断的病例。不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。

剔除病例的标准：不符合入选标准的受试者；没有服药或没有任何随访记录的受试者。

脱落病例的标准：未完成试验自行退出；疾病进展或不良事件导致退出；指标资料不全；使用违用药物。

统计指导原则写到：在确证性试验的药物有效性评价时，宜同时用全分析集（FAS）和符合方案集（PP）进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比例太大，则会影响试验的有效性分析。

然而，在很多的临床试验中，全分析集方法是保守的，但更接近药物上市后的疗效。应用符合方案集可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大。

SS集就是安全性数据集，指导原则这样写“对安全性评价的数据集选择应在方案中明确定义，通常安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。”对于安全性的评价，选用的就是SS集。

在03年以前，通常我们用到的是ITT，而06年以后逐渐采用FAS，对于为什么现在采用FAS而不用ITT，统计指导原则上“根据意向性分析（简称 ITT）的基本原则，主要分析应包括所有随机化的受试者。即需要完整地随访所有随机化对象的研究结果，但实际操作中往往难以达到。因此，常采用全分析集进行分析。”因此，可以看出FAS是ITT的一个子集，PP是FAS的一个子集。

数据集分为有效分析数据集和安全性数据集，FAS和PP数据均属于有效性分析集。因此只要有疗效指标就应进入FAS，如果没有违反方案的就是PP数据集。

按照ITT最原始的意思，只要有用药后数据的病例都应进入FAS数据集；如果病人入组后，已经给药，但一次也没有随访到数据（特别是门诊病人），对于这样的病例，两个数据集都无法进入。如果有用药后数据，但后来发现符合剔除标准，应于剔除，这是针对PP集而言，仍然应进入FAS数据集。

ITT是Intention-TO-Treat的英文缩写，ITT在中国译为意向性治疗原则，分析在国外的药品临床试验中常常用到，ICH E9临床试验中的统计学原则中也明确提到，意向性治疗原则是一种认为处理策略以想要治疗受试者（即计划好的治疗进程），而不是基于实际给与的治疗措施为基础进行评价，可以对效果做最好的评定的原则。其结果是分到一个处理组的受试者即应作为该组的成员被随访评价和分析，而不管他们是否依从计划的处理过程。因此，做ITT分析的数据集一定是全分析集，是尽可能接近意向性处理原则的理想的受试者集，由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除受试者得出，未完成的数据观测值以最后一次观测值转接到最后的观测值。

与ITT分析相对应的是PP分析，PP是Per-protocol的英文缩写，在中国译为符合方案集分析。PP分析是对符合方案集做出的分析总结，符合方案集的受试者均按照方案完成了试验全过程，且没有违反入组标准。

由于分析集的差异，ITT分析与PP分析总是结果不相同，从符合方案集中排除相当大比例的受试者，对试验结果总是会产生影响，因此，临床试验规定，依从性不能低于80%。如果一个试验的依从性低于80%，则意味着试验失败。依从性差表现为病人不按规定剂量或时间服药，评价依从性的方法可以病人自叙，最直接的办法是测量病人的代谢物中的药物浓度。

在最后的统计报告中，所有的疗效指标和安全性指标均需要报告ITT分析结果与PP分析结果，如果二者一致，说明试验结论可靠，反之，说明试验结论不可靠，应进一步分析原因。

【举例】

在很多的临床试验中，全分析集方法是保守的，但更接近药物上市后的疗效。应用符合方案集可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大。

木木君疫苗在64周时，乙肝病毒（HBV DNA）定量检测不到的百分率二组比较：

(1)全数据分析集（FAS）结果：试验组（30例/107例=28.04%），优于安慰剂组（20例/115例=17.39%），但差异无统计学意义，（P=0.058）；

(2)符合方案数据集（PPS）结果：试验组（29例/70例=41.43%），优于安慰剂组（20例/84例=23.81%），差异具有统计学意义，（P=0.019）。

说明木木君疫苗比安慰剂有用，进入三期实验应该是肯定的。

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