十年磨一剑：Vytorin忍辱负重12年终显英雄本色

十年磨一剑：Vytorin忍辱负重12年终显英雄本色 作者：美中药源 来源：美中药源 2014-11-18
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万众瞩目的IMPROVE-IT实验结果今天终于在美国心脏协会（AHA）年会公布。使用Vytorin（Zetia和辛伐他汀的复方）七年比单独使用辛伐他汀降低2个百分点的心肌梗塞和中风事件（32.7%对34.7%），即7年心血管事件相对风险降低6.4%。加入Zetia几乎没有增加任何副作用。这证明很多专家的预测，包括美中药源，是错误的。但至少我们很高兴我们预测错了。这和预测中国队不能出线但最后出线是一个心情。预测这样大实验的结果和预测世界杯的难度也的确有一比。

多数专家预测这个实验不大会达到一级终点，原因很多。昨天我们提及几个。比如胆固醇作为心脏病风险的根基研究，Framingham实验做出结论时还是使用总胆固醇，女性的胆固醇-心血管关联也不明显。在IMPROVE-IT之前没有任何非他汀药物能显示降低心血管事件疗效，包括fibrate和烟酸的现代严格临床实验均为阴性。2008年ENHANCE实验发现vytorin并不能比辛伐他汀更好减少血管内膜厚度。后来默克也多次改动IMPROVE-IT实验，令投资者颇为不安。一般这样大的实验都在主要会议公布的同时也在主要杂志发表，但这次默克没有同时发表IMPROVE-IT，令人怀疑是否数据有缺陷。甚至LDL是不是越低越好业界也存在疑问。但今天IMPROVE-IT的结果表明“you can never be too rich or have too low LDL”（实验主持人Eugene Braunwald今天如是说）。

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实验开始时预测辛伐他汀组的LDL应该在70mg/dL，加入Vytorin后应该在55mg/dL，如果Zetia和他汀的功能一样相对风险应该降低8%，这和最后实验结果发现的69.9mg/dL，53.2mg/dL，6.4%相当接近。虽然这个6.4%风险达到统计显著，但这也说明Vytorin疗效相当一般，50个病人使用7年(按现在的Vytorin的价格就是要花88万美元)才能避免一例心肌梗塞或中风事件。并且Vytorin并没有降低死亡率，只是减少了心肌梗塞或中风事件（如图）。

                               
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但是这依然是制药史上一个重要事件。从临床角度讲病人又多了一个降低心血管风险的药物，对于对他汀不耐受或他汀无法达到LDL目标的病人，加入Zetia成为一个可靠的选择。更为重要的是这个实验基本证明了LDL是心脏病一个独立风险因素，也似乎表明在相当大范围内LDL越低越好，这使降LDL更有效的药物如PCSK9抑制剂成为大幅度降低心血管疾病风险新药的可能性大大增加，也令CETP抑制剂这样投资者几乎不报什么希望的产品再现生机。几乎可以肯定FDA不会等outcome结果就会批准PCSK9抑制剂，支付部门也不会以缺乏outcome数据为由拒绝为PCSK9抑制剂买单。从新药发现的角度看，这个实验证明生物体系并非无限复杂。对于心血管这样复杂的疾病仅仅通过降低一个单一血液指标就可以得到有效控制，这对现在恐慌彷徨的制药工业是一剂强心针。我们可能还不能理性设计药物，但我们的工作也不是完全不着边际。仅这一点整个制药工业就集体应该庆祝IMPROVE-IT的成功，至于88万避免一次中风是否值得那得由患者决定。

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