每月一药（逐步完善）

                           每月一药
9 g3 x, A/ Y+ ?6 i6 d! i
2 f( \* n4 l, M" X& q3 ]前言：该类信息xiaoxiao会用自己空余时间逐步完善。
6 @2 o3 R: s5 K# s- @5 ^; |先转发自己看到的。                            利那鲁肽
5 F( n- `) S3 a+ t) e: m

每月精通一个病，每月精读一部书，每月熟悉一个药。

近年来，最受糖尿病学界青睐和关注的降糖药物就是胰高糖素-1（GLP-1）受体激动剂以及二肽酶IV（DPP-IV）抑制剂，以前的博文中，已经讲述过国际上第一个GLP-1受体激动剂艾塞那肽（百泌达），以及第一个DPP-IV抑制剂西格列汀（捷诺维）。

! t& _6 L" l: `+ E. G

本月重点关注另外一个GLP-1受体激动剂—利那鲁肽。

" o& W& X. }+ p: X' E( @4 [+ j

众所周知，随着治疗理念的不断更新和治疗手段的不断增加，糖尿病患者的血糖控制状况逐渐改善，治疗达标率已经不断提高。但是，糖尿病患者的降糖治疗仍然面临诸多问题，目前，仅有四分之一多的患者达到指南推荐的血糖控制目标，并且，在血糖达标治疗过程中还存在低血糖风险加大和体重增加等问题，是否能够很好地控制血糖并尽可能避免降糖治疗带来的不良反应，一直是医学界寻求的治疗目标。

正如前述，近年来，糖尿病药物治疗领域最热门、也最被大多数专家所看好的是肠促胰岛激素“胰高糖素样肽1(glucagon-like peptide-l，GLP-1)”系列药物，这其中就包括了GLP-1类似物利拉鲁肽。

' u4 }9 l+ y% l; D

人体内天然的GLP-1极不稳定，很快就会被体内的DPP-IV降解。要解决这一问题，一个方法是持续输注GLP-1，这显然不能在临床上推广。第二个策略就是抑制DPP-IV活性，目前这类药物已经上市。第三个方法就是构建GLP-1类似物，其一可以替GLP-1“整容”，其二是帮GLP-1穿上“迷彩服”，目的都是让DPP-IV不能识别，以便延长其在体内的作用时间。前一个策略生产的药物就是百泌达，以后一种方法制造的制剂则是利那鲁肽（诺和力）。

+ t4 U4 t! [% E" I& \: f

利拉鲁肽是将GLP-1的第34位赖氨酸替换为精氨酸、并在第26位增加一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链而形成的长效GLP-1类似物，与天然GLP-1有97％同源性，保留了GLP-1的各种生理作用和治疗优势，因为穿上了“迷彩服”，其易降解的缺点也得以克服，于是，这个药物的半衰期长达l2～14 h。

利拉鲁肽主要通过两个机制延长作用持续时间：其一，皮下注射后，脂肪酸侧链增强利拉鲁肽分子间自我交联作用，并促使其形成稳定的7聚体，从而延长利拉鲁肽单体吸收进入血液循环的时间；其二，血液循环中，98％以上的利拉鲁肽单体与白蛋白发生可逆性结合，使其不能被DPP-IV降解，同时降低了肾脏清除率，从而显著延长了血浆半寿期。

我们已经熟知DeFronzo教授关于2型糖尿病发病机制的“八角兽”理论，包括（1）胰岛β细胞功能异常一胰岛素分泌减少；（2）胰岛α细胞功能异常一胰高血糖素分泌增加；（3）肝脏胰岛素抵抗一肝糖输出增加；（4）脂肪细胞一脂肪细胞脂解作用增强，致使血中游离脂肪酸增加，继而出现“脂毒性”；（5）胃肠—肠促胰岛素(如胰高糖素样肽-1 ) 缺乏/抵抗；（6）外周胰岛素抵抗-包括肌肉摄取葡萄糖减少等；（7）肾脏功能异常-肾脏对葡萄糖的重吸收增加，尿糖减少；（8）中枢神经系统功能障碍，尤其是神经递质分泌紊乱( 如影响食欲的递质)。而目前的药物研究，大多围绕这八个环节展开。

现有的研究表明，外源性GLP-1注射治疗2型糖尿病具有多种益处：(1)增加β细胞的胰岛素分泌；(2)高血糖状态下，抑制a细胞分泌胰高血糖素；(3)GLP-1刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放的作用具有葡萄糖依赖性；(4)延迟胃排空和胃肠蠕动；(5)增加餐后饱腹感的持续时间，因此，发挥抑制食欲和减少摄食的作用，进而减少2型糖尿病患者的体重。从中我们可以看出，GLP-1类似物可以纠正糖尿病患者多重病理生理缺陷，为患者带来最大收益。

  R8 H# ?! b4 H- X" p: g2 x

不仅如此，循证医学研究的结果也进一步证明利拉鲁肽在糖尿病治疗中的优势。利拉鲁肽对糖尿病的疗效与作用(LEAD)系列研究，在全球4000多例2型糖尿病患者中，评价了每日1次利拉鲁肽单药治疗和联合其它口服药治疗的有效性与安全性。LEAD 1-6的各项试验结果表明，无论联合还是单药治疗，利拉鲁肽均能有效降低空腹血糖(20～30 mg/d1)、餐后血糖(30～50 mg/d1)和HbA1c(1.0％～1.5％)，显著改善2型糖尿病患者的β细胞功能，并使2型糖尿病患者的平均体重减少2～3 kg、收缩压下降2～6mmHg(最多达11.4mmHg)，同时明显改善2型糖尿病患者的血脂谱、脑钠肽和高敏C反应蛋白等心血管危险因素。另外，由于利拉鲁肽的降糖作用具有葡萄糖依赖性，所以，轻度低血糖事件发生率很低，几乎不存在重度低血糖事件。

另外，为了明确利拉鲁肽在亚洲及中国2型糖尿病患者中的作用情况，研究者们在929例中国、韩国和印度的2型糖尿病患者中，开展了一项为期16周的双盲随机对照试验，以评价在二甲双胍基础上联用利拉鲁肽或格列美脲治疗的有效性和安全性。结果表明，利拉鲁肽与格列美脲均可显著改善血糖控制、降低空腹血糖水平，同时，利拉鲁肽比格列美脲更好地减少体重和低血糖风险，并且有效降低收缩压。

因此，利拉鲁肽治疗2型糖尿病，不仅以病理生理为基础，还有大量循证医学证据支持，必将得到越来越多专家的认可，成为控制糖尿病的又一利器。

当然，作为一种新药，我们除了关注其疗效外，还需要关注其安全性、依从性以及药品的价格。

利拉鲁肽常见的不良反应为胃肠道不良反应，表现为恶心、呕吐和腹泻，以恶心发生居多。恶心是利拉鲁肽治疗的起始阶段最常见的不良反应，这些胃肠道不良反应为剂量依赖性，常出现在药物剂量增加的过程，通常在一个月内很快下降至1O%以下，之后维持在很低的水平。虽然尚无确切证据表明利拉鲁肽与急性胰腺炎和甲状腺C细胞癌等的相关性，但利拉鲁肽长期使用的安全性还有待时间的检验。

因为利那鲁肽每日注射一次，加上较少的不良反应以及出色的降糖效果，这个药物得到了医患双方的认可，其依从性得到了保证。

关于药物的价格，我们需要全面衡量，价廉物美最好，假如物美不能价廉，我们也可以接受，最不能允许的就是，药品价格便宜，疗效欠佳，副作用很多。好在利拉鲁肽具备了物美的特点，只是价格上还处于较高的位置，每月一千多元的支出，对大部分患者而言，依然是一个不小的数字。

http://drliuchao.blog.sohu.com/201494654.html

每月一药-《依折麦布》

2011-05-09 15:27阅读(675)评论(0)

& @/ O1 N) n$ i

每月精通一个病，每月精读一部书，每月熟悉一个药。

9 D( b. V+ u* {+ f$ I

糖尿病患者的调脂治疗关键而艰难，尤其是一些类别的药物不能被这类患者所使用。而他汀和贝特类药物又往往难以将患者的血脂控制在目标范围之内。为此，选择更加合理的药物，优化调脂药物的联合治疗方案，是内分泌和糖尿病医生面临的重要问题。

值得庆幸的事，目前的调脂药队伍中，又增加了一个全新的产品，即胆固醇吸收抑制剂，代表药物是依折麦布。

应该说，迄今为止，依折麦布依然是目前已经上市的唯一一种胆固醇吸收抑制剂。该药能够使小肠吸收胆固醇的数量降低50％以上。

依折麦布的体内唯一代谢途径是葡萄糖醛酸化，依折麦布与葡萄糖醛酸化依折麦布都具有强效胆固醇抑制作用。依折麦布主要分布于肠肝循环，与小肠上皮刷状缘结合。

多项药代动力学研究表明，依折麦布可被快速吸收，半衰期为22小时，主要通过粪便排泄（90%）。依折麦布的系统暴露少，10mg给药，血浆峰浓度仅12nM，对胆固醇合成、酯化、转运，甘油三酯生物合成及其他代谢酶类均无明显抑制作用。依折麦布不被肝细胞酶P450（CYP450）代谢，与经CYP450代谢的药物如他汀类无相互作用。因此，依折麦布具有良好的安全性。
, c0 L/ t. V! w4 G& o% m6 o
: z3 R  Q5 F- i  n" ?& H; E

下面是依折麦布合理使用的中国专家共识。

血脂异常是最重要的心血管疾病危险因素之一。过去十余年中，国内外先后完成了一系列里程碑式的降脂试验，这些研究结果有力论证了应用他汀治疗在冠心病及相关疾病一、二级预防中的重要意义。这些研究显示，无论是冠心病及其等危症，还是具有多重危险因素的高危患者，合理应用他汀类药物降低胆固醇水平均可显著降低心血管疾病的发病率与死亡率。基于上述研究证据，降脂达标已成为防治动脉粥样硬化性心血管疾病的核心策略，而他汀类药物则被视为血脂异常药物治疗的基石。然而在临床实践中，许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值以下，另有一些患者由于种种原因不能耐受他汀治疗。降胆固醇新药胆固醇吸收抑制剂的问世为血脂异常的防治提供了一种新手段。为促进并规范此类药物的合理应用，中国医师协会心血管内科医师分会会同中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织国内专家制定并颁布此共识。

一、胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性

人体血循环中胆固醇主要来自于两种途径，即体内（肝脏与外周组织）生物合成和肠道吸收。在胆固醇的生物合成过程中，其关键性的限速环节是在HMG-CoA还原酶作用下由HMG-CoA生成甲羟戊酸。他汀类药物即作用于这一步骤，通过抑制HMG-CoA还原酶发挥活性作用，从而减少内源性胆固醇的合成。胆固醇吸收抑制剂则主要通过减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用。正常情况下，肠道内胆固醇分别来自于饮食摄入与胆汁，其中由肝脏形成并经胆汁排泌入肠道的胆固醇约占四分之三。小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中胆固醇的水平。肠粘膜吸收胆固醇的过程非常复杂，但位于小肠粘膜刷状缘的一种特殊转运蛋白NPC1L1起到至关重要的作用。胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。而肝脏胆固醇储量的降低，又可进一步增加血液中胆固醇的清除。依折麦布是目前已经上市的唯一一种胆固醇吸收抑制剂。初步研究显示，该药能够使小肠吸收胆固醇的数量降低50％以上。在选择性的抑制胆固醇吸收同时，依折麦布并不影响小肠对甘油三酯（TG）、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收。依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排出。由于此药几乎不经细胞色素P450酶系代谢，很少与其他药物相互影响，这一药理学特性成为其良好的安全性和耐受性的重要保障。

二、依折麦布单独或与他汀联合用于降胆固醇治疗

1、与他汀类药物联合应用: 在临床实践中，应用初始剂量他汀治疗后许多患者胆固醇水平仍不能达标，此时可有两种选择：即增加他汀剂量或联合应用其他调脂药物。大量临床研究表明，他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6％左右，但相关不良反应（特别是肝毒性与肌毒性）发生率却显著增加，致使部分患者不能耐受较大剂量的他汀治疗。因此，一些患者需要联合用药方能将总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)控制在目标值以下。一般来讲，联合应用他汀与其他调脂药物（如贝特类或烟酸类药物等）既有助于进一步降低TC和LDL-C水平，还可有效治疗低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症与高TG血症等混合性血脂异常。然而，由于此种联合方式可以显著增加肝毒性和肌毒性等不良事件发生率，使其临床应用受到很大限制。

如前所述，胆固醇吸收抑制剂主要通过减少肠道内固醇类物质的吸收发挥降胆固醇作用，但与此同时，肝脏合成胆固醇的数量可能会继发性增加。他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶活性藉以减少内源性胆固醇合成，由于二者作用机制具有互补性，其与胆固醇吸收抑制剂联合应用时可以更为有效的发挥降胆固醇作用。近年研究表明[8-10]，在他汀治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低18％-25％，其不良反应发生率与单独应用他汀时无显著差别。现有研究证实：（1）与单独应用他汀类药物相比，加用依折麦布可以更为有效的降低TC与LDL-C水平；（2）接受他汀治疗的患者，与增加他汀剂量相比，加用依折麦布具有更显著的降胆固醇作用；（3）联合应用二类药物还可对TG、HDL-C、apo-B、甚至C反应蛋白发挥有益影响；（4）联合应用依折麦布与他汀的安全性和耐受性与单用他汀治疗时相似，联合用药不增加不良反应事件发生率。现有研究提示，对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和胆固醇吸收抑制剂可被视为合理选择。

2、与非诺贝特联合应用

混合性血脂异常患者在临床上较为常见，对于此类患者他汀仍应被视为基本治疗药物，首要治疗目标仍是降低LDL-C。然而，对于严重高TG血症患者，则应将降低TG水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。近年研究提示[11,12]，在保证降TG疗效与治疗安全性的同时，联合应用依折麦布和非诺贝特还可以使LDL-C降低20％以上。二者联合应用时同样具有良好的安全性与耐受性。这些研究结论为混合性血脂异常的治疗提供了新思路。

3、依折麦布单药治疗

与安慰剂相比，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17％-23％，使TC水平降低15％以上，而其不良反应发生率与安慰剂相似[4-6]。此外，这些研究还发现依折麦布还可以对Apo B、HDL-C、TG以及C反应蛋白产生有益影响。对于难治性家族性高胆固醇血症患者，应用依折麦布亦可使其LDL-C降低7％[7]。虽然其降胆固醇作用稍弱于他汀类药物（20％-40％），但该药具有良好的安全性和耐受性，因而更利于临床推广应用。

积极干预血脂异常是防治动脉粥样硬化性心血管疾病的重要措施，而有效降低LDL-C与TC水平则是其核心策略。虽然目前有多种调脂药物可供临床选用，但这些药物对血脂谱的影响各异。现有资料显示，在降低LDL-C方面，依折麦布的效果仅次于他汀类药物，因此可用于以胆固醇升高为主要表现、但不能耐受他汀治疗者的替代治疗。

三、依折麦布治疗对心血管病替代终点和临床终点事件的影响

由于依折麦布临床应用时间尚短，现有研究主要集中于对血脂参数的影响，关于依折麦布治疗对血脂异常患者以及其他心血管高危患者临床预后影响的研究尚少。ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression trial)试验发现，与单独应用辛伐他汀（80 mg）相比，为杂合子型家族性高胆固醇血症患者应用依折麦布/辛伐他汀(10/80 mg) 联合治疗未对颈动脉内膜中层厚度(IMT)产生显著影响[13]。但SEAS（Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis）试验[14]和SANDS（Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study）试验[15,16]的亚组分析则显示，联合应用他汀与依折麦布可以降低受试者缺血性心血管事件的发生率。综合分析现有资料可以得到如下信息：（1） 依折麦布是一种有效的降胆固醇药物，单独应用或与他汀联合应用均可显著降低TC与LDL-C水平；（2） 依折麦布单用或与他汀联用均具有良好的安全性和耐受性；（3） 在有效降胆固醇的同时，依折麦布对临床心血管事件的影响尚不明确，现有研究不能给出最终结论。为充分论证胆固醇吸收抑制剂在动脉硬化性心血管疾病一级预防与二级预防中的地位，仍需进行更多、更具一般代表性的以临床事件为终点的随机化对照试验。正在进行中的SHARP（Study of Heart and Renal Protection）研究 [17]以及IMPROVE-IT（Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial）研究 [18]预期将为我们提供更多有价值的信息。

四、依折麦布的临床应用建议

1、适应证

根据现有研究结果，建议将依折麦布用于以下患者：（1） 经合理饮食控制和常规剂量他汀（相当于每日阿托伐他汀10-20 mg，辛伐他汀 20-40 mg，普伐他汀40 mg，或氟伐他汀40-80 mg）治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布；（2） 经合理饮食控制后胆固醇水平仍不能达标且不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布单药治疗；（3） 以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布；（4） 接受特殊治疗（如血浆置换疗法）无效或虽然有效但血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗；（5） 在饮食控制基础上，依折麦布可用于纯合子型谷甾醇血症（或植物甾醇血症）患者的治疗。

2、用法与用量

依折麦布的推荐用药剂量为10 mg/d，可在每日任意时间服用，食物不影响其疗效。老年患者一般无需调整剂量。根据患者具体情况，可与不同剂量的他汀类药物联合使用。研究显示[5]，与10 mg/d的剂量相比，服用依折麦布5 mg/d时即可发挥大部分调脂疗效，因此对于血脂异常程度较轻的患者，亦可考虑选择5 mg/d依折麦布单独或与他汀联合治疗。

3、不良反应与注意事项

依折麦布治疗过程中不良反应少见且轻微，其发生率与安慰剂相似，较为常见者包括头痛、腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于已知对此药及其添加剂过敏者以及活动性肝病患者。由于尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，因此不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。   

http://drliuchao.blog.sohu.com/172372872.html

( p" G6 R' a3 {+ Q, _3 `/ H6 d
/ J( _. N5 O) e3 x4 |, A9 P7 b
# C' f4 c7 _( j, I: N
: n3 o1 ^; V+ A

《艾塞那肽》

每月熟悉一个药，每月精通一个病，每月精读一部书。

上月学习了抗氧化剂-阿发硫辛酸，此药主要功效是防治糖尿病慢性并发症。本月科室重点复习了国际上第一个胰高糖素受体激动剂-艾塞那，本药的商品名为“百泌达”。

5 y4 ]8 e0 _- G

一、概述

: q, z' X3 D0 s& K" w  ]" d1 j

随着研究的进展，人们对于2型糖尿病发病机制的认识也越来越深入。以往的观点认为，2 型糖尿病患者发生高血糖的病理生理机制主要包括 “三剑客”，即胰岛β细胞功能受损、肝糖输出增加和胰岛素敏感性降低导致的外周组对葡萄糖的摄取和利用减少。随着研究的不断深入， 越来越多的证据提示2 型糖尿病患者的血糖异常并不止上述3 个要素。于是，DeFronzo教授将“三剑客”扩展成为了“八角兽”，包括（1）胰岛β细胞功能异常一胰岛素分泌减少；（2）胰岛α细胞功能异常一胰高血糖素分泌增加；（3） 肝脏胰岛素抵抗一肝糖输出增加；（4）脂肪细胞一脂肪细胞脂解作用增强，致使血中游离脂肪酸增加，继而出现“脂毒性”；（5）胃肠—肠促胰岛素(如胰高糖素样肽-1 ) 缺乏/抵抗；（6）外周胰岛素抵抗-包括肌肉摄取葡萄糖减少等；（7）肾脏功能异常-肾脏对葡萄糖的重吸收增加，尿糖减少；（8）中枢神经系统功能障碍，尤其是神经递质分泌紊乱( 如影响食欲的递质)。

正是由于2型糖尿病发病机制的错综复杂，目前各个指南都要求根据其病理生理机制，联用多种药物，纠正多重病理生理缺陷，充分发挥各自优势而为患者带来最大收益。

胰高糖素样肽-1 （GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）均是体内主要的生理性肠促胰岛素（incretin），其中，GLP-1是主要由末端空肠、回肠和结肠L细胞分泌的30个氨基酸组成的多肽。是胰高血糖素原（proglucagon，PG）基因翻译后加工的产物。目前的研究显示，GLP-1具有以下生理功能：（1）增加胰岛素生物合成及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌。（2）刺激胰岛B细胞增生和再生，抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞的数量。（3）抑制胰高血糖素的分泌。（4）抑制肝糖生成，但不会引起严重低血糖。（5）抑制餐后胃肠动力及分泌功能，GLP-1能减慢胃肠蠕动，在减少进食量的情况下增加饱腹感。（6）降低食欲，减少食物的摄取。（7）对心肌细胞和神经细胞有保护作用等。

由于GLP-1可被二肽基肽酶4迅速降解，所以，研究人员又研制出了抗二肽基肽酶4的GLP-1受体激动剂（如艾塞那肽）或人GLP类似物。

二、艾塞那肽

1、作用机制

GLP-1类似物（exenatide-4）是GLP-1受体激动剂，最初由毒晰属动物唾液中分离，是发现的第一个可由唾液腺分泌的内分泌物质。艾塞那肽有53%的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1同源，与GLP-1受体具有高度亲和性，并具有相似的生物学作用。艾塞那肽的N端不被DPP-IV分解，故血浆半衰期更长，具有良好的临床前景。

研究显示，本制剂能模拟人体内天然的GLP-1作用。其作用包括：(1)显著增加葡萄糖依赖性促胰岛素分泌。艾塞那肽注射液对胰腺β细胞对葡萄糖的应答性有急性效应，仅在葡萄糖浓度升高的情况下引起胰岛素释放。当血糖浓度下降并接近正常水平时，胰岛素分泌下降。给予达到治疗剂量血浆浓度的艾塞那肽注射液能恢复2型糖尿病患者对静脉快速注射葡萄糖的第一相胰岛素反应。与生理盐水比较，用艾塞那肽注射液进行治疗的2型糖尿病患者的第一相胰岛素分泌和第二相胰岛素分泌均明显增加。 (2)抑制2型糖尿病患者胰高血糖素的分泌。对于2型糖尿病患者，艾塞那肽能减少高血糖期间胰高血糖素分泌，降低血清胰高血糖素浓度，使肝葡萄糖输出量降低，减少胰岛素需求。但是，艾塞那肽注射液不会损害对低血糖的正常胰高血糖素反应。(3)抑制餐后胃肠蠕动力及分泌功能。延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制。(4)降低食欲，减少食物摄取。(5)刺激β细胞增生或胚胎胰岛素成熟分化，抑制β细胞凋亡从而增加β细胞的数量。

2、药代动力学

药代动力学研究显示，2型糖尿病患者皮下注射本药后2．1 h达到血药浓度高峰(Cmax)，本品主要经肾脏代谢，清除半衰期为2.4h。年龄、性别、种族及肥胖对本药的药代动力学参数无明显影响。轻中度肾功能不全病人应用本药后，清除率仅仅略下降．故不需调整剂量；重度肾功能不全患者应用本品应注意剂量的调整。

3、临床应用

本药是针对2型糖尿病的一种新型降糖药。研究显示艾塞那肽使HbA1c水平降低了0.5%～1.0%，并能使患者体重减轻。

艾塞那肽注射液不是胰岛素的代替物，不应用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。

本药主要用于口服抗糖尿病药物效果不好的2型糖尿病患者，尤其适用于肥胖或超重的病人，对于初发的糖尿病患者，早期使用可以较好地控制血糖，减轻体重，并有效保护胰岛细胞功能。但指南中没有将这类药物推荐在初发病人中使用。

新近研究显示，使用甘精胰岛素的患者可以联合艾塞那肽，这样可以更好地降低血糖，减轻体重，并减少胰岛素的用量。

用法：本品仅用于皮下注射。应在大腿、腹部或上臂皮下注射给药。本品推荐起始剂量为5μg，每日两次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间）前60分钟内给药。餐后不可给药。治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10μg。

4、不良反应

临床研究表明，本品耐受性良好，不良反应多为轻中度。最常见的与剂量相关的反应为恶心，但随时间的推移，其严重程度均随之下降，但可能会造成治疗终止。近年来，有使用艾塞那肽注射液治疗的患者发生急性胰腺炎个案报道，但这类不良反应可能与药物无直接关系。

给与艾塞那肽注射液治疗后患者可能会产生抗艾塞那肽抗体，这与蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性特点有关。少部分患者由于产生的抗艾塞那肽抗体效价高可能会导致不能改善血糖控制。

低血糖是使用降糖药物的不良反应之一。在艾塞那肽注射液30周对照临床试验中，当艾塞那肽注射液与二甲双胍联用时未观察到低血糖发生率较安慰剂与二甲双胍联用组有增加。但艾塞那肽注射液与磺脲类联用时低血糖发生率较安慰剂与磺脲类联用组有增加。因此，为了降低与磺脲类联用时发生低血糖的风险，可考虑减少磺脲类的剂量。当艾塞那肽注射液与噻唑烷二酮类联用时，无论是否同时给与二甲双胍，轻、中度低血糖症状发生率为11％，安慰剂组为7％。大多数低血糖发作是轻、中度的，口服碳水化合物均能解决。

三、小结和展望

尽管所有2 型糖尿病患者都存在前面所述8种病理生理学机制，但各项的严重程度却有所不同。研究显示，中国人群存在中度胰岛素抵抗和严重胰岛β细胞功能衰竭，而且，很多患者无法得到早期诊断，所以保护β细胞功能就显得尤为重要。英国糖尿病前瞻性研究已经证明理想血糖控制并不能阻止胰岛β细胞功能的衰竭。所以，保护β细胞数量防止其功能进一步受损和控制血糖一样，是现代糖尿病治疗的两个方面。GLP-1类似物具有拮抗胰岛β细胞凋亡，刺激胰岛细胞增殖分化等作用，并能够拮抗胰高糖素等作用，为更好地控制血糖、防治并发症提供了新的希望。

但是，目前GLP-1类似物应用时间尚短，还有许多机制尚未完全明了，因此还需要更长时间、更多研究来检验其疗效和安全性。   

http://drliuchao.blog.sohu.com/170831071.html

% B* f' v0 w, o3 ~4 [
4 Y# d8 ]! e9 J- ]7 a/ K; R6 u

速效胰岛素制剂－诺和锐

每月精通一个病，每月精读一部书，每月熟悉一个药。

本月重点关注的药物是速效胰岛素制剂－诺和锐。

众所周知，糖尿病的治疗最为有效的措施当属胰岛素制剂的合理使用。

从胰岛素发现至今已经走过了90年，我们也经历了从动物提取胰岛素到人工合成胰岛素及合成胰岛素类似物的过程。每一次技术进步都是对于更好模拟生理胰岛素分泌的探索，也是对人类，特别是糖尿病患者的巨大贡献。

随着研究的深入，我们对于2型糖尿病发病机制有了越来越深刻的认识，从起初的“三剑客”扩展成为了当前的“八角兽”。而随着对2型糖尿病发病机制认识的变迁，我们对于降糖药物的选择也需要与时俱进。有一些药物可能会逐渐退出历史的舞台，但胰岛素及其类似物在相当长的时期内仍将扮演重要角色。

以往，我们在降糖过程中关注的是“糖三角”，即空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白的达标，但是，新的研究发现，血糖波动对胰岛细胞功能以及糖尿病大血管和微血管病变都具有显著的影响，由此，在治疗过程中我们还必须关注血糖波动，即从对“糖三角”的关注，演变到对“糖四角”的管理。

胰岛素目前仍是临床疗效最强的降糖药物，因此，目前胰岛素的使用越来越广泛。而人工合成的人胰岛素由于在皮下以六聚体的形式存在，必须解聚为二聚体或单体才能吸收入血，造成了临床应用上的局限：(1)起效慢，使用不便。需要在餐前30 min注射。(2)作用时间较长，容易出现下一餐前的低血糖和夜间低血糖。

鉴于此，临床需要药代动力学更符合生理的胰岛素制剂，速效胰岛素类似物也就应运而生。

目前，速效胰岛素类似物有3种：第一种是赖脯胰岛素(1ispro，优泌乐)，由B链28位脯氨酸与29位赖氨酸互换而成；第二种是门冬胰岛素(aspart，诺和锐)，用天门冬氨酸取代了B链28位上的脯氨酸；还有一种速效胰岛素类似物是谷赖胰岛素(glulisine)，是用赖氨酸替代B链3位的天门冬氨酸，并用谷氨酸替代B链29位赖氨酸。

速效胰岛素类似物不易形成六聚体，皮下注射后主要以单体形式存在，其主要特点为：自我结合力较低，皮下注射后局部吸收更快，与人胰岛素相比，门冬胰岛素起效更快，降低血糖的作用更显著，能更好地控制餐后血糖，减少餐后血糖波动。而且，由于门冬胰岛素吸收迅速，其使用方便灵活，可餐前、餐时或餐后立即注射，也有利于提高患者依从性，从而使患者进一步获益。

从安全性讲，速效胰岛素类似物可以降低低血糖风险。与人胰岛素相比，门冬胰岛素作用时间短，显著降低低血糖风险。一项在1型糖尿病患者中进行的双盲、交叉研究显示，与人胰岛素相比，餐前注射门冬胰岛素的患者在两阶段(16周为一阶段)治疗中重度夜间低血糖发生风险降低72%，轻度低血糖发生率也显著降低。

另外，我们关注的一个问题是胰岛素的促有丝分裂作用。胰岛素在人体内主要与胰岛素受体结合，发挥促进葡萄糖摄取等代谢效应，但同时胰岛素也能与胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体结合，虽然其亲和力只有IGF-1与IGF-1受体亲和力的1/500，但一旦胰岛素与IGF-1受体结合，会引起下游促有丝分裂作用。科恩(Kohn)等的分析显示，在体外环境下，随着胰岛素与IGF-1受体亲和力的增加，其促细胞增殖能力也增强，二者呈线性相关。人胰岛素是人体天然的胰岛素，具有很好的安全性。与之相比，门冬胰岛素的IGF-1受体亲和力和促有丝分裂能力与人胰岛素相当，提示其具有与人胰岛素相同的体外安全性。而且，研究也显示，与人胰岛素相比，门冬胰岛素并未增加肿瘤发生风险。

总之，门冬胰岛素不仅能更好地满足餐时胰岛素需求，有效控制餐后血糖，而且，低血糖发生率低，分子安全性良好，为其广泛的人群适用性打下了基础。目前，门冬胰岛素除作为餐时胰岛素用于糖尿病常规治疗外，还可用于胰岛素泵治疗，2岁以上儿童糖尿病及妊娠合并糖尿病治疗，是适应证最广泛的速效胰岛素类似物之一。

http://www.jszxy.net/nfm/page-0000004482.html

9 ~% D8 j7 n& v/ O, h