仿制药杂质研究与控制的基本思路与策略

仿制药杂质研究与控制的基本思路与策略

                          张哲峰

“杂质谱”概念的提出使得药品杂质控制实现了从最初控制产品纯度的“间接控制杂质”阶段，上升到控制有关物质等的“直接控制杂质”阶段的第一次飞跃之后，又实现了由有限杂质“个别控制”阶段到杂质谱“系统控制”阶段的第二次飞跃，从而引发了杂质研究与控制领域的深刻变化。杂质分析不再是单纯的分析工作，而成为一项由工艺、制剂、安全评价等领域协同完成的系统工程。

　　杂质研究与控制的基本思路

　　杂质谱分析的思路与策略也是质量源于设计（QbD）理念在杂质研究中的具体实践。杂质谱被认为是包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等信息的总和。杂质谱概念的引入进一步厘清了药品杂质研究与控制的基本思路，使传统的“以终为始”的被动思维上升到“以源为始”的主动控制模式，即不是仅仅从得到的分析结果——色谱图开始分析产品的杂质情况，而是从杂质来源入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料、辅料杂质等各种潜在与实际存在的杂质，通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别和清除的难易，有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认；跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度；同时，通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向，在工艺过程设置相应杂质的针对性控制措施，通过产品包装和贮藏条件的研究，有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头根本性地有效把控药品杂质。

　　杂质谱分析的基本切入点

　　杂质谱分析要“以源为始”，以杂质来源为切入点，根据原料药的具体合成工艺，依据有机化学原理分析可能产生的中间体、副产物、生产中的各类降解物以及可能残存于终产品中的物料和反应试剂；根据原料药的化学结构特点，分析可能的降解途径和降解物，辅以适当的强力降解试验予以验证；根据制剂的处方组成、工艺特点、原辅料结构特点，分析制剂过程可能产生的降解物以及与辅料的生成物；中国药典、国际人用药协调委员会（ICH）成员国药典等收载的同品种标准控制的杂质作为基本杂质。通过以上思路全面掌握产品杂质的概貌，作为杂质研究与分析方法建立与验证的基础，确保相关杂质尤其是高风险杂质的有效监控。

　　与原研药进行杂质谱的对比分析是仿制药杂质谱分析的重要内容之一。在相应杂质物质一致性的求证中，分析手段不能等同于日常检测，可采用分离技术（如HPLC法）与光谱分析（质谱或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品）、多种洗脱条件下的相对保留时间（RRT）的比较等手段，以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质的一致性。以列表的形式对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。

　　根据风险级别及杂质类型制定相应策略

　　根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、清除的难易、产生的可能性高低制定进一步的研究控制策略。其中，遗传毒性杂质在很低浓度时即可对人体遗传物质造成损伤，进而导致基因突变，并可能促使肿瘤的发生。各发达国家和组织均严格控制此类杂质，如欧洲药品管理局（EMA）的《遗传性杂质限度指导原则》和《CHMP遗传毒性杂质限度指导原则问答》、美国食品药品管理局（FDA）的《工业指南：原料药及制剂中的遗传毒性及致癌性杂质研究方法推荐》以及今年颁布的ICH的《M7基因毒性杂质指南》等技术指导文件提供了遗传毒性杂质鉴别、分类、定量分析和控制的基本思路和策略。研发中需要根据有机化学反应机理分析原料药合成、纯化、制剂生产和贮存过程中很有可能产生的实际和潜在的遗传毒性杂质，依据相关毒性物质数据库甄别、评估可能具有基因毒性的杂质或具有基因毒性结构单元的杂质，参照上述技术文件的研究思路与策略，对此类杂质进行针对性的确认和检出。

　　标准控制杂质的基本思路

　　杂质控制要体现系统性与针对性  杂质的控制一般包括每个明确的已知杂质、每个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质（不超过鉴定限度）以及总杂质，要重点关注是否进行了高毒性杂质与一般毒性杂质、毒性杂质与一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂质的研究与控制。

　　研究中，如试验表明现有技术的确无法鉴定某个杂质时，至少要提供此杂质结构的充分证据来表明它可归属为母体化合物或某侧链等的有关物质，使用适当的分析标识手段将其作为明确的未知杂质进行识别和控制。如采用HPLC法的RRT识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中增加色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径、柱温等推荐信息，规定难分离物质对的临界分离度要求、主成分和特定杂质的RRT等信息，以保证品种上市后检验方法的可行性，而仅仅按照中国药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。

　　杂质限度要确保产品安全性  杂质限度的确定中应分析、评估杂质限度的合理性/安全依据，根据各特定杂质限度是否符合国内外药典/同品种国家标准限度中较严格的标准限度。一般来讲，中国药典、国家标准、ICH成员国药典同品种标准中控制的结构，已知特定杂质、结构未知的特定杂质（如仅以RRT指定的杂质），要参照前述标准中的严格要求进行控制；与原研药相同的非特定杂质，需按前述标准中任一单个杂质的严格限度进行控制；如出现与原研药不同的杂质，在结合工艺等信息排除为遗传毒性杂质或其他高毒性杂质的情况下，按照杂质研究技术指导原则要求进行安全性求证或鉴定限度进行控制，并采用RRT或其他方式指认，作为特定杂质进行控制；总杂质参考前述标准的严格要求进行控制；遗传毒性杂质信息数据库有待进一步积累。按照EMA、ICH等相关技术指导原则的基本思路，对于无阈值效应的遗传毒性杂质，如果每日摄入量低于1.5微克，那么患者因服药导致癌症发生的额外风险可以忽略不计，但对一些高度危险物质(类黄曲霉素、N-亚硝基化合物和氧化偶氮结构)，致癌性明确，毒理学阈值（TTC）1.5微克/日的限度并不适用。研发中还需要高度关注国内外药典或其他标准中要求严格控制限度（如ppm级别）的已知杂质，以确保产品的安全性。

（作者单位：国家食品药品监管总局药品审评中心）

http://www.yybnet.com/site1/zgyyb/html/2014-09/23/content_130809.htm

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