PI3K-AKT-mTOR抑制剂的研发进展

1. 概述

PI3K-AKT-mTOR抑制剂是目前最热门的小分子靶点，将近50个分子处于临床研究阶段，适应症遍及白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、肾癌等。

PI3K中文名为磷脂酰肌醇3-激酶，其主要功能是催化PIP2转化为PIP3，从而激活下游信号，而PTEN的功能与PI3K相反，它催化PIP3转化为PIP2。PI3K有I、II、III三大类8个亚型，肿瘤中最重要的是I类四个亚型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ，都是由催化亚基（p110α、p110β、p110γ、p110δ）与调节亚基（p85）构成的杂聚体。

                               
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针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的药物有6类，即Pan‑I3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂、PI3K/mTOR双靶点抑制剂、Akt抑制剂。目前临床效果最突出的是选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，临床试验应答率为97%，93%的患者无进展生存期在24个月以上。

已经广泛研究的癌基因靶点如Bcr-Abl抑制剂、B-Raf抑制剂、ALK抑制剂，往往在I期临床就显示很好的单药活性，而针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的药物单药活性则相对有限，该类药物的研发仍然面临诸多挑战。

2. PI3K抑制剂

PI3K抑制剂有同时抑制四个亚型的Pan-PI3K抑制剂、只针对某个亚型的选择性PI3K抑制剂两类。Pan-PI3K抑制剂对结构的要求没有选择性PI3K抑制剂高，而且大多数癌细胞同时表达多个PI3K亚型，把这些亚型都抑制了可能更加有效。然而Pan-PI3K抑制剂面临两个缺陷，一方面容易脱靶，另一方面同时抑制四个亚型需要的剂量较高，患者可能不耐受。

如上所述，选择性PI3K抑制剂的安全性可能更好，可以在耐受剂量下完全抑制某个PI3K亚型。大多数癌细胞同时表达多个PI3K亚型，单独抑制某个亚型是否有效呢？idelalisib的高活性出人意料，这要从PI3Kδ的特殊性说起。

PI3Kδ主要表达在免疫细胞中，而且大多数实体瘤中是没有这个亚型的，在B细胞中PI3Kδ的上游是BCR、下游是BTK，PI3Kδ、BTK在癌细胞中不突变，却是B细胞生存所必须的。PI3Kδ抑制剂idelalisib、BTK抑制剂ibrutinib都有非常好的疗效，都获得了FDA的突破性药物资格。

PI3Kα在肿瘤中的突变频率非常高，选择性PI3Kα抑制剂甚至针对某个突变型（H1047R、E542K、E545K等高频突变）的也是目前的热点，关键是临床试验中怎么筛选患者，之前的B-Raf突变型黑素瘤靶向药物研发经验值得借鉴。

一些研究发现对于PTEN缺陷型癌细胞，特别是乳腺癌、前列腺癌，PI3Kβ抑制剂可能比PI3Kα抑制剂更加有效。但也有人称，对于许多PTEN缺陷型肿瘤模型，PI3Kα、PI3Kβ的功能是重叠的，而且PI3Kα在血管生成中扮演重要角色。

当人们在Pan‑I3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂之间争论时，药物化学研究出现了中间派，既不同时抑制四个亚型，也不只抑制单个亚型，于是搞出了PI3Kα/β抑制剂（如BAY 80-6946）、PI3Kα/δ抑制剂（如GDC-0941）、PI3Kδ/γ抑制剂（如IPI-145）。

大多数实体瘤表达PI3Kα、PI3Kβ，通常不表达PI3Kγ、PI3Kδ，抑制PI3Kγ能否缩小肿瘤仍不确定，小鼠模型显示抑制PI3Kγ能够阻止炎症细胞的聚集并抑制肿瘤生长，另外抑制PI3Kδ能够抑制调节性T细胞，增加肿瘤对细胞毒T细胞的应答。

Table. 在研PI3K抑制剂及IC50值

	研发企业	PI3Kα	PI3Kβ	PI3Kγ	PI3Kδ	mTOR	适应症	状态
GDC-0941	Genentech	3 nM	33 nM	75 nM	3 nM		实体瘤	phase II
GDC-0032	Genentech	0.29 nM	9.1 nM	0.97 nM	0.12 nM		乳腺癌	phase I
GSK2126458	GlaxoSmithKline	0.019 nM	0.13 nM	0.06 nM	0.024 nM	0.18 nM	实体瘤	phase I
buparlisib	Novartis	52 nM	166 nM	116 nM	262 nM		乳腺癌	phase II
AZD6482	AstraZeneca	870 nM	10 nM	1090 nM	80 nM		抗血小板	failed?
BGT226	Novartis	4 nM	63 nM	38 nM			实体瘤	failed?
XL147	Sanofi	39 nM	383 nM	23 nM	36 nM		实体瘤	phase I/II
PX-866	Oncothyreon	5.5 nM	300 nM	9.0 nM	2.7 nM		前列腺癌	phase II
CH5132799	Chugai Pharma	14 nM	120 nM	36 nM	500 nM		实体瘤	failed?
idelalisib	Gilead	820 nM	565 nM	89 nM	2.5 nM		CLL	filed
GS-9820	Gilead	5441 nM	3377 nM	1389 nM	12.7 nM		淋巴瘤	phase I
SF1126	Semafore	?	?	?	?		实体瘤	failed?
GDC-0084	Genentech	?	?	?	?		胶质瘤	phase I
copanlisib	Bayer	0.47 nM	3.72 nM				NHL	phase II
AMG 319	Amgen				√		血癌	failed?
GSK2636771	GlaxoSmithKline		√				实体瘤	phase I/Iia
AZD8186	AstraZeneca		√				实体瘤	phase I
TG100-115	TargeGen			83 nM	235 nM		心肌梗死	failed?
CUDC-907	Curis Inc	19 nM					淋巴瘤	phase I
MLN1117	Millennium	√					实体瘤	phase I
IPI-145	Infinity			50 nM	0.24 nM		CLL	phase III
ZSTK474	Zenyaku Kogyo				37 nM		实体瘤	phase I/II
BYL719	Novartis	5 nM					实体瘤	phase II
dactolisib	Novartis	4 nM	75 nM	5 nM	7 nM	6 nM	实体瘤	phase II
VS-5584	Verastem	2.6 nM	21 nM	2.7 nM	3.0 nM	3.4 nM	肿瘤	phase I
GDC-0980	Genentech	5 nM	27 nM	14 nM	7 nM	17 nM	实体瘤	phase II
XL765	Sanofi	39 nM	113 nM	9 nM	43 nM	157 nM	肿瘤	phase II
PF-05212384	Pfizer	0.4 nM		5.4 nM		1.6 nM	实体瘤	phase II
PF-04691502	Pfizer	1.8 nM	2.1 nM	1.9 nM	1.6 nM	16 nM	实体瘤	phase II
GSK1059615	GlaxoSmithKline	0.4 nM	0.6 nM	5 nM	2 nM	12 nM	肿瘤	faied?

3. mTOR抑制剂

mTOR抑制剂有两大类，即雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂，FDA批准的雷帕霉素类似物有依维莫司、替西莫司，用于治疗乳腺癌、肾细胞癌。mTOR与相关蛋白组合成mTORC1、mTORC2，雷帕霉素类似物是变构抑制剂，抑制mTORC1但不直接抑制mTORC2，mTOR活性位点抑制剂抑制mTORC1、mTORC2。雷帕霉素类似物除了依维莫司、替西莫司，还有ridaforolimus。

临床研究的一个关键问题是，mTOR活性位点抑制剂是否优先考虑用于雷帕霉素类似物有效的肿瘤，或者说同时抑制mTORC1、mTORC2是否比单独抑制mTORC1更有效。大多数临床前研究显示，mTOR活性位点抑制剂可以与酪氨酸激酶抑制剂联用。

在研的mTOR活性位点抑制剂有AZD8055 (failed?)、GDC-0349 (phase I)、MLN0128 (phase I)、OSI-027 (failed)、AZD2014 (phase II)、CC-223 (phase I/II)。

由于mTOR活性位点在结构上与PI3K相似，许多ATP竞争性化合物对PI3K、mTOR具有相似的抑制活性，例如PI3K抑制剂wortmannin、LY294002能够直接抑制mTOR。最近的研究显示，同时抑制mTOR可以克服癌细胞对PI3Kα抑制剂的耐药性。

然而问题是PI3K/mTOR双靶点抑制剂的毒性可能非常大，单靶点抑制剂的治疗窗可能更好，也有研究显示同时抑制PI3K、mTOR不一定比mTOR单靶点抑制剂更有效。

mTOR活性位点抑制剂也存在耐药性的问题，eIF4E/4EBPs比值升高是产生耐药性的标志，因此可以将eIF4E的表达作为筛选患者的负性生物标志物。

4. Akt抑制剂

由于PI3K、mTOR涉及的生理作用广泛，实现一个好的治疗窗不太容易，许多学者将目光转向该信号通路中的其他靶点，Akt就是研究得最多的一个。由于Akt只是PI3K众多效应子中的一个，Akt抑制剂对癌细胞的选择性强于PI3K抑制剂，然而目前的数据显示，如同某些酪氨酸激酶抑制剂，Akt抑制剂也会导致严重的皮疹、高血糖。

Akt有Akt1、Akt2、Akt3三种亚型，Akt2是胰岛素信号必须的，但目前大多数Akt抑制剂都是pan-Akt，但最近报道的pan-Akt抑制剂GDC-0068只有暂时的、可逆的高血糖副作用。不过Akt抑制剂的高血糖副作用可能不需要太担心，我们可以通过降糖药二甲双胍来控制。

在研的Akt抑制剂有MK-2206 (phase I)、GSK690693 (failed?)、perifosine (failed?)、GDC-0068 (phase II)、AZD5363 (phase I/II)、GSK2141795 (phase II)。

5. 联合用药

传统靶向抗癌药研发需要首先确证单用时的有效性，但从初步的临床结果来看，PI3K-AKT-mTOR抑制剂产生显著、持续的应答很难。对于PI3K-AKT-mTOR抑制剂，在药效学、耐受剂量确定后就应该尽早启动联合用药试验，寻找1+1=3效应。

例如BOLERO-2试验评价了依维莫司+依西美坦治疗晚期乳腺癌，无进展生存期由3.2个月延长至7.4个月。目前研究的PI3K–AKT–mTOR抑制剂联合用药方案包括EGFR抑制剂、HER2抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、JAK2抑制剂、B-Raf抑制剂、MEK抑制剂、BET抑制剂、PARP抑制剂、雄激素受体拮抗剂、芳香化酶抑制剂等。

Ref: Nat Rev Drug Discov. 2014, 13, 140-156.