新增原料药混粉工艺

请教各位：新增原料药的混粉工艺，这项补充申请应该怎么做？需要做哪些研究
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原料药一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取制得，原料药分无菌原料药和非无菌原料药，前者要按规定进行法定的无菌检查，后者则不需要作此检查。不论是哪种原料药，GMP对其提出的要求主要是精、烘、包三个工序。“精”即精制，包括精滤、结晶、分离、检验等工序；所谓“烘”即干燥，包括干燥、粉碎、混粉及检验等工序；所谓“包”即包装，包括包装材料的处理和包装等工序。现将对GMP车间的原料药工艺介绍。
    1、精滤：对法定要无菌检查的，该工序的暴露部分要求万级内的局部百级，不需无菌检查的，则只要求30万级。
6 Y, k) X4 X; V( ~& v& z    2、结晶：要求与精滤相同。
    3、分离：注意分离有机溶媒或有气味的品种时，应采取措施，防止溶媒或气味在室内扩散。
1 b2 t8 h0 c& X# {' e/ X* R    4、干燥：尽可能采用干燥、混粉一次完成的设备，干燥时所用的空气应经净化处理，达到与生产环境同等洁净程度，尾气需经捕集、除尘后再排放。
    5、粉碎和过筛：应有局部防尘或吸尘装置。
    6、检验。
    7、包装材料处理：注意直接接触药品的包装材料应按适当方法清洁消毒，其中无菌原料药所用的内包材要用经过过滤的注射用水冲洗，并在4H内灭菌，24H内使用，且均应专柜贮存在于包装同等洁净度级别的储存室内。
/ q! a6 s& {( p5 ]! S    8、包装：有换批生产时，注意做好清场工作。

转：原料药混粉定性之争

) J/ \3 j7 M. g5 ^; q案例：某地药监局执法人员在监督检查中发现，辖区一药品生产企业库存有美罗培南与无水碳酸钠的混合粉以及头孢他啶与精氨酸的混合粉，检验报告显示这些混合粉符合《中国药典》2010年版标准规定。
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( S$ X* a# }3 A7 ~1 a# `/ w经查，该企业于2013年2月开始陆续生产美罗培南与无水碳酸钠的混合粉3批，头孢他啶与精氨酸的混合粉4批。至药监局检查时，企业已销售上述产品中的大部分，只有少量库存，销售对象均为制药企业。该药品生产企业具有美罗培南、头孢他啶的原料药《药品注册批件》，并且具有注射用美罗培南制剂的《药品注册批件》。生产中用于混粉的无水碳酸钠(注射用)系该企业从其生产企业C企业购进的，C企业取得了无水碳酸钠原料药《药品注册批件》。生产中用于混粉的精氨酸系该企业自行生产的，该品种未取得原料药批准文号。

在讨论上述两种混粉产品的定性问题时，稽查人员产生了意见分歧：
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第一种意见认为，应将混合粉定性为假药。《药品管理法》第四十八条规定，“禁止生产(包括配制，下同)、销售假药……有下列情形之一的药品，按假药论处……(二)依照本法必须批准而未经批准生产……”混合粉并未经过审批，企业在未审批的情况下生产了药品的混合粉，属于未经审批生产，应当定性为假药。

5 E4 }7 z, K+ ?, u5 O! @第二种意见认为，不能将混合粉定性为假药。企业持有美罗培南、头孢他啶的原料药产品注册证书，因此，生产混合粉的行为并不违反《药品管理法》第四十八条第三款第(二)项的规定，不能定性为假药。

/ h) |# a5 Q  ~. l9 a) x$ y评析

, A/ K; `8 Q( B1 p5 p4 V0 S4 ^. e定性焦点剖析
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本案的焦点在于，企业能否生产原料药混粉。从企业的批件来说，无论是美罗培南还是头孢他啶都只能生产单一成分的原料药，而不是混合粉。2006年，原国家食品药品监管局在答复江苏省局《关于苏州东瑞制药有限公司生产原料药混合粉有关问题的批复》中明确，“苏州东瑞制药有限公司持有头孢哌酮钠、舒巴坦钠原料药的批准文号，该企业可以将这两种原料药混合后提供给制剂企业生产制剂。”

与此同时，全国不少生产企业也出现了相似生产混粉的行为。2010年，广东省局、黑龙江省局为同一情形请求国家局批复;2011年，山东省局、河北省局、广东省局又为同一情况请求国家局批复。国家局对上述情形的批复均表达了同一个意见，即按照《关于苏州东瑞制药有限公司生产原料药混合粉有关问题的批复》要求，企业只要具有生产混粉原料药的批准文号并通过GMP认证，就可以生产混合粉并提供给制剂企业生产制剂。
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两种混粉定性不同

为进一步规范原料药混粉的生产行为，原国家食品药品监管局下发了《关于进一步规范原料药混合粉注册管理的通知》(国食药监注[2011]510号)。通知中明确，“原料药混合粉生产企业必须持有混合粉所需原料药的批准文号并通过GMP认证，混合粉生产过程应通过药品GMP现场检查。”而使用混合粉的制剂生产企业应当对原料药混合粉生产企业进行供应商审计后，按照《药品注册管理办法》的规定，提出“改变影响药品质量的生产工艺”补充申请，并提交混合粉相关研究资料和供应商审计资料，经批准后方可使用。
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落实到本案，该企业有美罗培南原料药批件，无水碳酸钠却属外购;有头孢他啶批件，精氨酸却是自行生产的无药品批件的产品。

4 q- U  K8 o9 h8 N% Y" l2 W+ @国家局在《关于深圳市海滨制药有限公司生产原料药混合粉有关问题的批复》中明确，“深圳市海滨制药有限公司已取得美罗培南、亚胺培南、西司他丁钠原料药的批准文号并通过GMP认证。按照《关于苏州东瑞制药有限公司生产原料药混合粉有关问题的批复》要求，深圳市海滨制药有限公司可以生产美罗培南(含碳酸钠)”。可见，制药企业取得美罗培南药品批件，就可以生产美罗培南(含碳酸钠)。

注射用美罗培南成分为美罗培南与无水碳酸钠的混合物，美罗培南是一种β内酰胺类抗生素，是药品发挥作用的主要成分，而无水碳酸钠只是辅料，起辅助作用。笔者认为，只要企业具有美罗培南药品注册批件，并通过混合粉生产的GMP现场检查，就可以外购具有药品批件的无水碳酸钠来生产混合粉。同理，本案中的企业拥有美罗培南的药品批件，同时也通过了相应的GMP认证，所以其可以生产美罗培与无水碳酸钠的混合粉。

但该企业并未取得精氨酸的药品批件，虽说精氨酸只起辅助作用，但其必须具备药品批件。所以，企业生产头孢他啶与精氨酸的混合粉并不符合国家局上述文件规定。企业生产头孢他啶与精氨酸的混合粉符合《药品管理法》第四十八条第三款第(二)项规定的情形，应当定性为假药。

关于山东鲁抗医药股份有限公司生产原料药混合粉有关问题的批复  
, n: l5 s( `( B# p+ I国食药监注函[2011]48号  
* P: }: E5 }$ x2011年05月30日 发布  

山东省食品药品监督管理局：

  I* v# s, b, ^  U$ Y3 R　　你局《关于山东鲁抗医药股份有限公司生产原料药混合粉有关问题的请示》（鲁食药监注函〔2011〕26号）收悉。经研究，现批复如下：

　　根据你局来文，山东鲁抗医药股份有限公司已取得氨苄西林钠、美洛西林钠、阿莫西林钠、哌拉西林钠、舒巴坦钠原料药的批准文号并通过GMP认证。按照《关于苏州东瑞制药有限公司生产原料药混合粉有关问题的批复》（国食药监安〔2006〕514号）要求，山东鲁抗医药股份有限公司可以生产氨苄西林钠舒巴坦钠、美洛西林钠舒巴坦钠、阿莫西林钠舒巴坦钠、哌拉西林钠舒巴坦钠混合粉提供给制剂生产企业生产制剂。使用上述混合粉的制剂生产企业应当按照《药品注册管理办法》的规定，提出“改变影响药品质量的生产工艺”补充申请，并提交混合粉相关研究资料，经批准后方可使用。
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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局
! y: p1 t/ a+ Y4 X　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 二○一一年五月三十日