再谈“仿制药一致性评价”和“药品注册管理办法修正案”

2013年12月31日，中检院下属的仿制药质量一致性评价工作办公室（下简称办公室）发布了《口服固体制剂参比制剂确立原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》两个草案，并公开征求意见；同时颁布了美托洛尔、盐酸氨溴索等5个品种的溶出曲线一致性评价方法（截止2014-02-21）。国内仿制药一致性批价工作终于实质性的展开，可以预见，在2014年，至少是2014年上半年，将是参比制剂申报混战的一年。但是，我认为企业需冷静的看待仿制药质量一致性评价工作，目前尚未在国内全面开展一致性评价工作的之前，业内和管理部门应认证思考以下几个问题并尽早提出方案，测试实施：
1、进行仿制药质量一致性评价的基础
此处的基础，我觉得要从两个方面进行确定：一个是政策法规基础，即进行仿制药一致性评价的政策法规支持出处，以及完成或者未完成仿制药一致性评价后的产品市场地位，做到师出有名，奖惩有度；第二个是质量一致性研究的物质基础。有研发背景的同行们都清楚，原辅料对溶出曲线的重要影响，而如需做到和原研药溶出曲线的一致性，原辅料的高质量及质量的稳定性是十分重要的，许多企业使用的是尚未取得“注册证”的进口辅料，监管部门如何看待尚未有证的进口辅料的地位，是否需要同时申报，企业都得认真评价。而延伸下去，工艺设备（尤其是特殊剂型）、分析试剂、分析仪器、人员水平都是一致性研究的物质基础，进行一致性评价前需企业和监管部门认证思考，我们的整体医药水平，是否达到了一致性评价的对物质基础的要求。
2、仿制药质量一致性评价工作的程度
此处的“评价程度”，需要从两个方面考虑，一个是体内体外相关性研究（IVIVC）。《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》（草案）明确指出“仿制制剂和参比制剂的溶出曲线相似并不意味两者一定生物等效，但可降低两者出现临床差异的风险。”即是承认，采用f2相似因子法通过比较其4种介质中的体外溶出曲线来说明其在体内的溶出行为的，并不能完全表明药物的体内溶出相似。IVIVC的研究，可从药效学的基础上进一步肯定仿制药的“一致性”，因此欧美会才有BCS，BE豁免等指导原则的陆续放出。单品种或相似结构药物的IVIVC研究，可由办公室牵头，交予第三方或其他性质的研究机构完成。这第一个程度，是基于药效学的管理部门的任务。
第二个是企业的研究程度。在指导原则里，我们看见的“参比制剂”的申报资料，如无大的变化，可以预见此申报资料要求沿用成为企业申报“一致性评价资料”的要求，其中有处方工艺及质量研究，及相关的临床研究。而据我所知，目前企业对一致性研究的焦点还在批间差异上：原辅料质量的批间差异、处方工艺的批间差异、分析检验的批间差异，等等，如何处理这些差异，是目前企业的研究焦点。在此之后，才是与参比制剂溶出曲线“一致性的差异”。而此种差异，如需完全满足“一致性”，可以预见，整个CMC部分将几乎全部重新进行，对自己质量有信心的或毫无信心的，可能还会进行BE研究，远远超出了“补充申请”的研究范围。企业的一致性评价，究竟要做到何种程度，是溶出曲线比较完毕就结束了，还是需要完全重置CMC部分，甚至等“审核查验中心”来抽验送检，相比参比制剂，普通企业更加关注自己需研究的程度。
3、一致性评价工作的时限，也就是说一致性评价的“关门时间”。
在放出参比制剂后，多长时间内完成一致性评价工作？在评价过程中，产品是否能够生产销售。同时，还有3种情况需要考虑，一个是“未进行质量一致性评价的品种”、“尚未进行质量一致性评价的品种”以及“无法进行质量一致性评价的品种”，如何处理？
4、一致性评价的申报途径。
按照现行法规，包括修正案，涉及工艺变更和质量的申请，需提交CDE进行技术审核，并由CFDA批准实施。按法规要求，一致性要进入到CDE，这将使CDE的工作量长时间的放大；而交予中检院，关注质量标准及检验的中检院是否能瞬间提高自己在工艺，甚至临床方面的审评质量，是否有权限批准“一致性”。
在仿制药一致性评价研究的过程中，相信还有无数个点点点点的疑问，比如参比制剂的个数，参比制剂的成册，是否会出现类似FDA的OB系统、有试验表明的体外曲线不一致而BE一致的问题等等等等，不一而论。日本厚生省的“药品质量再评价”工程从1997年开始，已经经过了十几个年头，也尚未进行完毕，还在更新。我们的“质量一致性评价”研究，决不能急功好利、不切实际的推进，这不仅不会带来整体仿制药质量的提升，反而可能会带来国内企业间的相互摩擦、产品间的混战、研究偏离科学逻辑、偏离安全有效的药品核心质量，从而影响到药品的可及性。此处，我们才是真正需要“基于我国国情”的“一致性评价工作”。

而与“仿制药质量一致性评价”同时夺人眼球的，还有《药品注册管理办法》修正案。此修正案草案于2014年2月19日放出，正在国务院法制办公室征求意见，出乎意料，此次修正案业内讨论不多，大家的共识是，在上位法《中华人民共和国药品管理法》尚未出现修订之前，进行《药品注册管理办法》的修订，无非是为了解决目前注册工作中最为集中的问题，而令人失望的是，矛盾最为集中的问题不仅没有得到解决，反而被采用了鸵鸟战术给“合法化”了；而在业内的另一共识是，如果CFDA以及CDE不改革其对药品监管理念和审评程序，还是着重于程序管理而轻科学逻辑，这些问题不仅不会被解决，反而会愈演愈烈。我们的研发注册法规体系也亟需解决以下问题：
1、上层监管部门的政策制定和联动机制
业内对国内研发注册管理法规的最大“牢骚”就是法规的模糊性和不可预测性。模糊带来疑惑，不可预测带来摇摆。我们无法预见政策法规的调整，无法预测政策的出台，诚惶诚恐的跟在政策后面，看着他一会加速，一会掉头。比如此次的《药品注册管理办法》修正案，业内普遍认为会放在上位法修改之后，但是CFDA/CDE毫无预见的推出的简单的修正案，而在修正案还在公示的时候，又出现了尚未在修正案中改名的“药品认证管理中心”的更名，出现了《药品管理法》修改的消息。再往后看，《药品管理法》修改后，《注册管理办法》是不是还要修订，随之而来的一致性评价呢，2015版药典的实施呢，无穷无尽。我们喜欢说的是“在下一盘很大的棋”，而在药监环境中，我感觉的是“在走起伏的坡”。政策制定的时效性和与其他部门的联动性很差，各自为政，各自有各自的小九九。在这里，我们才需要很大的棋，需要与相关部门制定连续的稳步的national drug policy。
2、药品监管理念的改变
我们的法规一向是重程序/格式而轻科学/逻辑的监管模式，极端的例子是你在申请表上写错个字，不会被受理；而你在科学研究上，少个内容，反而可能会得到批准。另外一个例子是，美国的CDER官员的title多是scientist，而我们的是司长、处长。在GMP上也是如此，对药品质量的关键环节GMP的实施，虽然有生产现场检查，但是在CFDA/CDE的审评过程中也很少看见被评估，几乎没有应为GMP不符而对药品进行退审的，而固体制剂的GMP更是下放到省局，不像欧美的GMP检查和药品申报相结合的药品审评模式。药品研发注册是更多涉及科学的管理过程，我们的监管部门更应该简化申请分类、简化申报流程、简化各级的批准时间，多从逻辑和科学入手。
3、压缩药监管理层级，重新分配资源
我们经常从CDE听见的话就是“人手不够”，但是我们从未看见有从“人手”上解决问题的努力。FDA有上千的人员用以药品注册审评，另外还有很多的咨询专家和各学科的支持人员，我们仅仅是上百人的CDE处理近万份的申请。而下层的各级监管部门承担的工作任务量却很少，基本是申报资料的形式审查和简单的补充申请的审批。头小身子大，上面工作太重，下面工作相对轻松，弄的累的累死，闲的闲死。资源没有得到合理的分配。所以说，CDE任务的积压，一个方面是申报量和审评资源的分配不匹配，另一个方面也是CDE对审评任务的“大包大揽”，事无巨细。
4、统一程序和要求
我们经常可以在专业群个论坛中看见同行们问，这个行不行，那个可不可以，完全是从程序上的要求不同而感到疑惑。而“专业”的回答是“咨询下你们省局”，各个省局都对同一问题有不同的要求，更别说企业的研发注册人员了。CFDA/CDE应该对相同的问题进行统一的解答，将“红头文件”进行公开，并在监管部门和企业间开展对法规的学习和解答，让监管部门和企业在同一个认知层面上进行工作，减少各自为政的情况。

总之，在新的药品注册和研发的环境下，我们的监管部门需要认证考虑我们整个行业的水平，先从自身找问题，寻方法。当问题千头万绪的时候，从反应最激烈困难最多的问题下手，本着解决问题而不是掩盖问题的途径上去，切勿急功近利，上任放火，要有壮士断腕的决心，毕竟我们的药品的研发注册管理还是偏科学而不是偏行政的；而企业也别被政策引导的毫无头绪，你说我做，亦步亦趋，要有自己的计划，走前期仿制+GMP，中期技术更新+cGMP，后期创新的稳定路子，引用CCTV的话说，在政策纷至沓来之极，我们要做的就是要夯实基础，提升自己的研发水平、质量控制和GMP管理水平，跟进国际，放宽视野，本着百年基业去做企业。
PS：“仿制药质量一致性评价”真的应该改名，也叫“仿制药质量再评价”，别小看名字。

学习，我现在正在搞一致性评价，很头疼

说实话，没有楼主想的那么简单，尤其是体制的问题，国情也有所不同，不如不良反应监测，国外是想越全越好，全了企业没责任，国内是越少越好，多了没人买；国外以企业为主，国内也政府为主，不同造成了很难完全套用FDA的管理模式的

学习了

楼主写的真好很深刻学习了   感谢分享