冻干制剂常见概念科普

冻干科普

冻干过程的几个关键概念
3 E. j9 J5 f! I- l0 d( z; S共晶温度
几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出， 使剩下的溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度。共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。
/ r+ y! g0 `( V/ d% |共溶温度
固态混合溶液在升温融化过程中，当达到某一温度时，固体中开始出现液态此温度称为溶液的共溶点，或称开始溶化温度。它是产品升温过程中从固态开始出现液态的最低温度。在一次干燥中物料冻结层温度一定要低于共溶点。
共晶点的测定有电阻测定法、热差分析测定、低温显微镜直接观察、数字公式计算测定。 溶液冻结过程中，由于离子的漂移率随温度的下降而逐步降低，电阻增大，只要有液体存在，电流就可流动，一旦全部冻结，带电离子不能移动，电阻会忽然增大，根据这个原理，测出溶液的共晶点。
塌陷温度
冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。
玻璃化转变温度：
- N2 D" Y' N' F9 u2 Y当温度降低时，液态转变为固态，有两种不同状态-晶态和非晶态。在非晶态固体材料中，原子、离子或分子的排列是无规则的。因为人们已习惯将融化物质在冷却过程中不发生结晶的无机物质称为玻璃，所以后来逐见地将其他非晶态均称为玻璃态。由于在药品冻干中要求更加严格，希望药品在冻干过程中处于玻璃化温度以下。但这里玻璃化转变温度不是指完全的玻璃化，因为完全的玻璃化是指整个样品都形成了玻璃态，实现完全玻璃化要求极高的降温速率，几乎是不可能的。冻干过程的玻璃化温度指最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度。因为在冻结过程中随着冰晶的析出，剩余溶液的浓度逐渐增加，当达到一定浓度时，剩余的水分不再结晶，此时的溶液达到最大冻结浓缩状态，对应的温度称为最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度
& R8 V' M. z, e% ?7 f. X3 |- `冻干的三个关键要素
1处方
确定处方是最关键的步骤。
溶液的组成关系到冷冻、升华等步骤的实施。
9 e5 A2 o' j$ ^2 O' A, b1 x处方包括：
; J' a- V, ^4 B( T4 e- R* f活性成分；赋形剂；工艺用水。
% i0 g" v5 {  c/ E2重要的热力学性能冻干工艺曲线)
5 F* _% P. i' e过冷的程度；结晶的程度；崩解温度或共晶温度；亚稳状态间隙物
质的相变化；溶液的结晶热；间隙物质的熔化温度。
3好的冻干机
满足GMP要求；性能卓越；能量随意调节；重演性强。

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冻干制品不合格现象
* t1 w: V! P; U0 B$ g) ]) F1. 产品抽空时有喷发现象：这是由于产品还没有冻实时就抽真空的缘故，预冻温度还没有低于共晶点温度，或者已低于共晶点温度，但时间还不够，产品的冻结还未完成。解决方法是降低预冻温度和延长预冻时间。
. T; ?$ k1 [' i2．产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华干燥过程中出现了局部熔化，由液体蒸发为汽体，造成体积缩小，或者干燥产品溶入液体之中，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡现象，原因是加热太高或局部真空不良使产品温度超过了共晶点或崩解点温度。解决方法是降低加热温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共晶点或崩解点温度5℃。
3. 无固定形状：这是由于产品中的干物质太少，产品浓度太低，没有形成骨架，甚至已干燥的产品被升华汽流带到容器的外边。解决方法是增加产品浓度或添加赋形剂。
- N9 R( G, F; F9 q$ S/ C; D4．产品未干完：产品中还有冻结冰存在时就结束冻干，出箱后冻结部分熔化成液体，少量的液体被干燥产品吸走，形成一个“空缺”，液体量大时，干燥产品全部溶解到液体之中，成为浓缩的液体。这种产品出箱时若触摸容器的底部，有冰凉的感觉，即使看起来产品良好，但残水含量也不会合格。解决方法是增加热量供应，提高板层温度或采用真空调节，也可能是干燥时间不够，需要延长升华干燥或解吸干燥的时间。
& h/ `% {8 l" e. D5．产品颜色不均匀：产品有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，解决方法是提高冷冻速率，不在0℃左右的温度停留，使产品冻结成较小的晶体。有时产品中能看到一圈颜色较深的分层线，这往往是升华中短时间真空不良造成的，短暂停电会产生这种 。
( J' z$ I0 U1 Z6 {9 B# G6．产品上层好，下层不好：升华阶段尚未结束，提前进入解吸阶段，这等于提前升高板层温度，结果下层产品受热过多而熔化，解决方法是延长升华阶段的时间；有些产品由于装载厚度太大，或干燥产品的阻力太大，当产品干燥到下层时，升华阻力增加，局部真空变坏也会引起下层产品的熔化。解决方法是降低板层温度和提高冻干箱的真空度。
7．产品上层不好，下层好：冷冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构，但未做回热处理，升华开始不久产品升温，部分产品发生熔化收缩，产品的收缩使表层破裂，因此下层的升华能正常进行。解决方法是预冻时做回热处理
8．产品水分不合格：解吸阶段的时间不够，或者解吸干燥时没有采用真空调节，或用了真空调节，但产品到达最高许可温度后未恢复高真空。解决方法是延长解吸干燥的时间，使用真空调节并在产品到达最高许可温度后恢复高真空。
9. 产品溶解性差：产品干燥过程中有蒸发现象发生，产品发生局部浓缩，例如产品内部有夹心的硬块，它是在升华中发生熔化，产生蒸发干燥，产品浓缩造成的。解决方法是适当降低板层温度，提高冻干箱的真空度，或延长升华干燥的时间。
10．产品失真空：真空压塞时，瓶内真空良好，但贮存后不久即失真空，可能是瓶塞不配套或铝帽压得太松，漏气而失真空，解决方法是更换瓶塞或调整压铝帽的松紧度；也可能是产品含水量太高，由水蒸汽压力引起的失真空，解决方法是延长解吸阶段的时间。另外还有一个与冻干曲线无关而影响产品的质量问题，由于冻干箱内渗漏硅油或液压油。

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冻干的概念、目的及应用

冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。

利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。产品在冻结之后置于一个低气压下，这时包含冰的升华，直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。

真空冷冻干燥技术主要应用于：

热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；

为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；

以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干；

在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。 以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；

超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。

冷冻干燥的原理及优点

1、 水的状态平衡图

物质有固、液、汽三态，物质的状态与其温度和压力有关。图1-1示出水（H2O）的状态平衡图。图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。分别称为溶化线、沸腾线和升华线。此三条曲线将图面分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。曲线OB的顶端有一点K，其温度为374℃，称为临界点。若水蒸汽的温度高于其临界温度374℃时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。三曲线的交点O，为固、液、汽三相其存的状态，称为三相点，其温度为0.01℃，压力为610Pa。在三相点以下，不存在液相。 若将冰面的压力保持低于610Pa，且给冰加热，冰就会不经液相直接变成汽相，这一过程称为升华。

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，谢谢LZ

谢谢楼主分享，辛苦

谢谢分享，留名预读

长知识，总结的太好了

感谢楼主分享经验

h1s1y1 发表于 2014-7-27 09:11 PM
冻干的概念、目的及应用冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。然后在真空的条件下使 ...

$ m7 p4 E* a6 h. o) R不错，学到并了解最基本的知识。