【技术交流】愚公对“有毒有害物质在原料药生产中使用时的要求及注意事项” 的思考

月7日上午接到一位以前同事的电话，问我《药品生产质量管理规范》中对原料药生产中使用有毒有害物质有何要求？

    本人一时语涩塞，竟没说出所以然来。

    经认真查证，98版GMP和新版GMP，确实对此言之寥寥。

    在98版《药品GMP认证检查评定标准》（国食药监安［2007］648号）的1208条款中提出了“原料药易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存用厂房设施是否符合国家有关规定。”但“国家有关规定”究竟有哪些？未见详细说明。

    在新版GMP及其原料药附录中也只是大谈了“产品保护与工艺保护”，对有毒有害物质的使用有何要求并没有过多涉及。本人只在其原料药《药品GMP指南》“厂房与设施”中的“不同原料药工艺对空间的不同要求”里，看到了“保护产品不受人员或服装的污染；保护人员健康不受各种化学品、其他物料或原料药的影响”简单的两点要求，也未见详细阐述和说明。

    个人认为：在药品生产过程中，“产品保护与工艺保护”固然重要，但保证制药者“健康不受各种化学品、其他物料或原料药的影响”至少应放在同等高度来看待。在药品生产过程中，除了严格实施GMP外，还应兼顾GB/T28001的要求，充分考虑员工职业健康安全的需要，保障操作人员的安全与健康。

    在制药行业，使用、接触易燃易爆与有毒有害物质的最多的是原料药生产过程，原料药生产企业也是职业病“多发地”地。

    根据《职业病危害因素分类目录》，制药行业原料药生产中存在的化学品职业病危害因素主要有：苯、三氯甲烷、醋酸乙酯、甲醇、氨、丙酮、吡啶、乙酸、二甲基甲酰胺、盐酸等。

    原料药生产过程中，导致员工接触以上有毒化学物质，尽而影响生产环境（造成产品污染）主要有以下几种情况：

    设备和管道密闭不严、渗漏；上道工序来料、检验分析取样以及出料、废弃物料排出；清洁设备以及设备检修时，尤其如离心过滤敞口甩干高温物料或边甩干边人工投加液态化学品以及敞口接收时等均会有大量有毒化学物质蒸气或有害气体逸出。

    立足于“保护产品不受人员或服装的污染；保护人员健康不受各种化学品、其他物料或原料药的影响”双向考虑，本人认为应着重于以下几个方面采取措施：      

    (1) 对产生和接触有毒有害物质机会较多，时间较长的生产工序，应考虑在车间的一侧设单独隔离间，封闭该作业环境与其他工序的联系。工作环境应考虑采取有效的局部密闭排风和全面机械排风相结合的综合防护措施，并采用防爆轴流风机，控制工作场所空气中有害物质的浓度，并防止污染其他洁净室。

    (2) 对于有可能突发泄露大量有毒有害物质或易造成急性中毒的生产操作，应设置自动报警装置和事故通风设施。      

    (3) 提高自动化水平，减少作业工人与化学物质接触机会。在工艺允许的情况下将需要观察生产过程（反应过程）的设备盖改为带观察口或透明材质的盖子，对有机溶媒物料加封不锈钢盖，对酸性物料加封搪瓷玻璃盖。

    如离心机甩料时需投加液态化学品的工艺，将人工加料改为真空密闭管道加料，加料后将离心机上口密闭，禁止敞口离心甩干，并设内吸式装置，使离心机内腔呈负压状态，将热量和挥发的有毒有害物质外排，避免向车间内逸散，污染其它洁净操作室。

    ⑷进行生产工艺改进，如上道工序来的高温物料离心甩干前，先对物料进行减压浓缩，回收易挥发的溶媒，冷却后再离心甩干，以减少甩料时毒物的挥发量。

   （5）制定预防性维护制度并严格实施。如对排风设施进行经常性的维修、检修、定期检测其性能和效果，确保其排风量始终达到设计风量，保证工作场所有害物质浓度符合国家职业卫生标准的要求。对可能发生跑、冒、滴、漏的设备及管道筛选先进的生产设备和生产工艺，经常进行预防性维护，防锈蚀，杜绝因有毒有害物料泄露危及操作人员健唐并污染车间环境。

  （6）对使用、产生、贮存有毒有害物质的岗位设置危害警示标识、警示线和告知牌，说明产生职业中毒危害的种类、后果、预防以及应急救治措施等。

  （7）严格接触有毒有害物质员工的健康检查和安全健康保护。

   对接触有毒有害物质的员工组织上岗前、在岗期间和离岗时的职业健康检查，及时调离职业禁忌人员，建立、健全职业卫生档案和劳动者健康监护档案。

   另外，员工着装既要考虑GMP要求，也要兼顾健康安全的需要（如特殊的防护口罩、扩护眼镜等）。对接触有毒有害物质的员工进行上岗前和在岗期间定期职业卫生防护培训，指导其正确使用防护设备和个人防护用品。对个人使用防护用品应当进行经常性的维护、检修，定期检测其性能和效果，确保其处于正常使用状态。

  （8）制定严格的操作规程并不折不扣地执行。同时，对工作场所进行职业病危害的定期检测与评价；控制作业环境职业病危害因素的浓度(强度)。

注：以上均为个人查证文献后的总结，若有缺失请同行补充；若有错误请同行指正，以免误导他人。

老话一句：抛砖引玉！

好东东，感谢分享

感谢l楼主分享.

API合成过程中的安全防护，非常重要。原料药生产企业必备的。没有一定要求。