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百问百答系列6期—— BE备案问题1：在国外做BE，在国内申报，需要在国内BE备案吗？ 回答：国外做的BE数据符合国内要求就不需要做，直接用国外的申报。如果与国内要求存在差异需要评估是否需要重新做。如果说你的BE未经境外机构审批，你只是因为申报要在境外开展BE研究，那是需要在国内进行备案的。像这种情况，立项之初就要通盘考虑，双报的项目想共用一个BE，最好和双方药监机构提前沟通，选择双方认可的有资质机构，建议进行国内BE备案。
问题2：注射剂（肌注）可以申请豁免BE吗，有什么要求吗？ 回答：去研究一下21 CFR吧，这是美国的要求，中国的话，要看你的品种有没有上BE豁免清单，另外要看下国内ICH M9的要求。不过，肌注给药途径的注射剂一般较难豁免的。
问题3：国外MAH直接与香港医院签协议做的BE，用来支持进口产品上市后变更，需要国内备案吗？ 回答：香港医院，境外数据，建议国内备案应该。同时确认这个BE数据 CDE认不认。以前好像发过认哪些地区的BE结果。
问题4：我们有个品种要中美双报，BE试验在加拿大做。BE备案只在加拿大进行备案就可以了吧。不需要在美国和中国进行BE备案，是这样吗？ 回答：如果是先报FDA后报国内，就先在国外做BE，如果是先在国内申报就在国内做BE，但是要找国内能符合FDA要求的临床基地。不用都备案。前提是这个品种不存在人种差异，我们之前就是国外报的，在国内直接引用BE数据，无需再做。
问题5：BE备案也需要生产许可证上有该品种啊？ 回答：境外药品生产企业本来就不需要药品生产许可证，药品生产许可证是中国特色，由企业所在地省局颁发，境外的不受中国ZF管辖，压根就没有生产许可证得约束。你们这属于进口药品的BE试验。境内BE备案时不需要生产许可证上有该品种。
问题6：3类和4类需要做临床吗，还是只做BE？有什么法规依据？ 回答：一般情况下3类需要做验证性临床；4类除可以申请BE豁免的产品外，均需要做BE,例如一般口服固体制剂、非真溶液型注射液、有影响体内吸收和代谢的辅料的口服溶液等需要做BE，而真溶液类注射液、有些高溶高渗产品可以申请豁免。法规依据：化学药品注册分类及申报资料要求中3类和4类仿制药定义中：“具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。”其中疗效一致即为通过临床或BE验证。
问题7：预BE试验的样品是否必须在GMP认证的车间下进行呢？预BE试验的样品对批量有什么要求？ 回答：BE样品不是必需在GMP认证的车间里生产，但应在符合GMP条件下生产，在非GMP条件下做的话，微生物限度不一定能符合要求。且预BE也是要过伦理的，过伦理时需要提交样品在符合GMP条件下生产的声明；预BE试验的样品批量没有法规强制要求，取决于做这个预BE的意义，一般是建议预BE样品就采用正式BE批样品，这样能保证通过率。
问题8：在国内做BE试验，但是用于其它国家的申报，需要做BE备案的么？最终不是在国内申报，数据用于国外上市申请。是不是只需要登记就行了的，看法规上面说的是完成试验后，向国家局提交数据，做相应的药品注册申请。理解起来是针对在国内申报的。 回答：生物等效性试验备案管理规范，在适用范围内排除了境外。用于国外申报的话，无需在国内备案。
问题9：仿制药BE备案,BE备案的时候原料药还没有备案的话或者还是I的状态的话，那BE备案表里的原料药生产工艺信息都需要提供的么？ 回答：使用了尚未在国内批准上市的原料药，BE备案表里的原料药生产工艺信息都需要提供。化学药生物等效性（BE）试验备案填写说明里有该要求。
问题10：4类口服固体已经BE备案的，现在根据预BE结果想改试验周期，从2周期改成3周期的，那之前BE备案的内容是否要终止再重新备案？是否有依据？ 回答：方案都改了，要重新传。国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015年第257号）《化学药生物等效性试验备案范围和程序》“（六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验”。
问题11：一个品种，片剂已在国内上市，口服液（非混悬剂）未上市，但国外已上市，申报这类品种的口服液，需要进行BE吗？ 回答：可能要看具体情况，验证性临床没准。要保证Q1Q2Q3一致，如果不一致，不能豁免，看一下FDA生物等效性指导原则。需要根据具体情况，可以研究一下恩替卡韦口服溶液的案例。
问题12：一致性评价时申请BE试验时需要提交稳定性资料吗？处方工艺有变更和处方工艺无变更递交资料时有什么不一样吗？ 回答：一致性评价时申请BE试验时，BE试验备案信息表里没有要求提交稳定性资料，仿制药BE试验备案需要至少中试规模三批稳定性数据(包括BE批)，具体的可以看看备案信息表里的要求。三个月的稳定性数据。处方工艺有变更和处方工艺无变更递交资料时，模块一样，具体内容不一样，无变更的填写原处方工艺，有变更的填写新的处方工艺。
问题13：BE备案试验用样品一定是GMP条件下的吗？有没有法规明确说明的呀？
问题14：注射液用做BE吗？ 回答：不一定，得看具体品种，还有给药途径，例如肌肉注射和皮下注射的可能就要做BE，看看注射剂一致性评价指导原则。如果对应品种的进口原研没在国内上市，那CDE的老师很有可能让你做，毕竟人种不一样。
问题15：BE备案多少天之后可以登记，这个有要求吗？BE试验。 回答：注册申请人开展生物等效性试验前30天应进行BE试验备案，获得备案号后方可登记，在开展药物临床试验前完成临床试验登记，并根据临床试验进展持续更新。
问题16：化药2.2类，如果溶出曲线不太好，怕BE过不去，能直接做个PK+确证吗？ 回答1：你是2.2类新药，只要证明你临床优势明显就行了，不需要BE。国外原研，国内也有上市的，但是还是要在有临床优势的前提下做生物等效性，在原研基础上做的改动。不过现在是这样想的，但是可能在NDA的时候，不知道能给归到哪个类别，没准就仿制了。 回答2：你要是被归类到仿制药，就得有一样剂型、规格的参比，BE是肯定要的。但是我们交5.1（改剂型）一般是交了全套临床资料，我没见过里面有BE。1）5类只能直接交上市申请，评审觉得证据不足会送你临床批件。2）临床的时候就会带一部分中日韩人种数据，不一定是在国内做的。如果你这个是小改工艺，临床优势不能说服自己内部的话，开会可能更快一点。要不然到时候又被划分到仿制药，一大堆试验没必要做。
问题17：如果一个药更改工艺报2.2类,只做一个BE,在NDA阶段有没有可能给分类到4类呢？临床优势是提高用药依从性。 回答1：我记得05年就有要求口服最佳。后来见过一家把各种口服制剂改成贴剂的，理由是解决吞咽困难，提高依从性，拿了一堆不予批准。你们还是开会吧，这个依从性只要你能拿出证据就行。如果坚持是2.2类，不能做BE，只能直接IND。它不属于BE备案的范围，2015年第257号。 回答2：只改工艺属于变更；如果有所谓的临床优势（提高了依从性），这个最好上会得到CDE的认可，2.2类可能BE也可能要开展临床，具体问题具体分析。
问题18：哪份文件对BE受试者数量有要求的吗？ 回答：国内只要满足统计学要求就可以，FDA要求不少于24例，EMA要求不少于12例。
问题19：现在预BE要登记备案吗？若需要提交稳定性数据吗？还是只要COA就好。 回答1：2021-10-12 NMPA“关于政协十三届全国委员会第四次会议第0495号（医疗体育类048号）提案答复的函” 预BE试验的安全技术要求与正式BE试验一致, 预BE试验所用处方也需经过稳定性、安全性等技术性研究,目前建议预BE试验按照BE试验备案。 回答2：基于安全性风险，特殊品种，预BE也是要备案的。
问题20：现在国内仿制药的BE试验开展前，需要向遗传办备案申请吗？ 回答：涉及外资的，就要备案，不涉及就不需要。一般情况下，是要过伦理和遗传办的。
问题21：3类化药做BE试验，样品批量的要求是多少有没有文件规定呀？ 回答：注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品批量的一般要求（试行），3类建议参照，基本上会用商业化批量去做。
问题22：多规格豁免BE需要提交什么研究资料？ 回答1：药学对比研究资料（处方工艺、体外溶出曲线对比）。 回答2：豁免BE申请和报告（写清楚申请豁免BE理由、证据）。
问题23：现在BE备案，原料药未登记，是否可以也进行BE备案吗？ 回答：可以，上传BE所用原料药的相关文件即可。
问题24：化药3类，有大小两个规格，报临床，不确定能否做大免小（目的想做大免小），这种情况下，目前已经完成了工艺验证，进行了BE备案并开展了BE，是否有法规风险，还是说必须等拿到临床批件才可以进行BE和验证性临床试验呢？ 回答： 正常情况进行了BE备案并开展了BE没有法规风险，验证性临床试验需要拿到临床批件才可以进行。
问题25：3类的口服制剂（需要做验证性临床的品种） 是不是必须先BE备案完成BE后才能申请IND，然后完成验证性临床后申报生产？
回答：目前没有明确3类一定要先做生物等效性，根据每个公司的申报策略来，可以参考噁拉戈利片的申报，齐鲁未做BE直接报临床（CYHL2101050）；成都贝特在做生物等效性试验（CTR20220672）未见其申报临床。
问题26：大家有没有做过新建车间申请BE备案的品种？这种在申请BE备案时需要提供药品生产许可证吗？ 回答：BE备案没有要求提交生产许可证，但BE样品的生产必须在取得药品生产许可证的企业生产，过伦理时必须要提供生产许可证和GMP相关说明，否则伦理通不过。
问题27：如果做了三批验证批次的稳定性，后面再生产BE用批次样品，BE批次是否还需要考察稳定性？ 回答：需要，起码你BE备案就要承诺对BE批进行稳定性研究。
问题28：BE备案和上市许可可以不是同一个持有人么？ 回答：BE备案和上市许可可以不是同一个持有人，BE试验结束后，BE备案单位授权将取得的数据给上市许可持有人使用就可以了。
问题29：已经完成BE备案的，仅是更换参比的批次，是否需要重新BE备案呢 回答：需要，因为BE备案中需要参比制剂信息，参比制剂报告单。参比没变只是批次变化，一般也是可以不再重复备案的。
问题30：在印度做的BE在中国申报上市需要进行国内BE备案登记吗？ 回答：在中国申报都需要BE备案，且需要在具有资质的临床机构做。
问题31：健康人做BE，30例和60例，入组完成时间通常差多少? 回答1：BE完成时间，健康人跟例数没有关系。有关的，招募，采样时间，清洗期，检测和数据传输，数据管理和锁库，中心质控和中心关闭。 回答2：不清洗，平行设计，假设两个BE研究,中心入组速度相似。采样一般影响不明显，最多差几天 。 回答3：跟招募和检测时间有关。
问题32：仿制复杂注射剂，开展BE之前是备案还是临床试验默许？ 回答：如果是仿制药4类备案，如果是3类，可以先备案做完BE在申报临床，也可也以直接报临床，默示许可后做BE。
问题33：仿制一个药品3个规格，其中2个OTC，1个（最大规格）是处方药。适应症有差异（多了一点适应症），是不是不能只做大规格BE去豁免另外2个小规格了？要分开（OTC和处方药规格分开进行）做BE吗？ 回答：如果适应症一致，大小规格处方成比例，且体外溶出行为一致，应该是可以做大规格免小规格，即使一个是处方药，另一个是OTC。但大小规格适应症不一样，做大规格豁免小规格不合适。
问题34：去印度做的BE，在印度做BE了在中国申报上市也可以吗？如果要做临床BE核查，不是还得出国去印度核查吗？ 回答：通常去印度做BE都是为了去美国或者欧洲申报，然后再报国内，仅国内申报不建议去印度，大概率不行。最近印度CRO又出事了，也是良莠不齐，国内申报找国内的中心也很便宜，沟通成本也低，去印度做不是好选择，核验中心去印度查过，双报的项目。
问题35：遗传办备案和BE备案有先后之分吗？遗传办备案一般要多久才会审批完？ 回答：中华人民共和国人类遗传资源管理条例，先BE，后遗传办，时间如下：
问题36：国内递交临床BE备案需要准备哪些资料，有相应的参考法规吗？ 回答：《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）。以及备案表中的填报说明。
问题37：BE备案的30日，是指自然日还是工作日？ 回答：是自然日。
问题38：已上市固体口服制剂进行一致性评价需要开展BE，在进行BE备案时需要获得伦理批件吗？如果没有通过伦理，可以直接进行BE备案吗？
回答：一致性评价BE备案时可以没有伦理批件，公示的时候需要上传伦理批件。
问题39：仿制注射液进行BE试验，BE备案需要注射剂的刺激、过敏、溶血等安全性试验报告以及包材相容性试验报告吗？还是只需要自拟标准的3月稳定性数据即可？ 回答：刺激性等暂不需要，按备案表要求提供即可。
问题40：口服混悬凝胶剂的BE试验怎么做，有什么法规参考吗？ 回答：可以搜索FDA生物等效性指南，看看可有口服混悬凝胶剂的BE；也可以搜索原研的综述资料。
问题41：剂型相同，如果I期完成后，III期准备更换厂地（原研地产化），那么不同产地的桥接，是否药学桥接即以足够，还是需要BE的桥接？ 回答：如果想摸清楚建议综合评估，1.看看临床期间药学变更和上市后变更指导原则, 2.是否有关联变更情况(一般可能性较大)。还是要根据设备、产线、质量综合评估。
问题42：BE备案，同一品种不同规格，有2个方案，是要分别备案，还是一起备？ 回答1：两个方案对应两个试验，分别备案。 回答2：参见官方问答**13。
问题43：仿制药3类申报对于临床和BE方面的要求应该参考哪个法规文件？ 回答1： 回答2：BE方面也可以参考FDA 具体品种的生物等效性指导原则
问题44：3类外用化药~压泵瓶装不同规格的外用乳膏剂，BE可以做小免大么？ 回答：国家食品药品监督管理总局于2016 年 3 月发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，该指导原则提出：对于多规格口服固体制剂（如，常释制剂：片剂和胶囊，调释制剂：肠溶片、缓释片剂、缓释胶囊等），可以基于其中某一规格（通常建议为最高规格）的人体生物等效性试验结果，采用体外药学评价的方法豁免其他规格人体生物等效性研究。未见外用乳膏剂适用的相关法规。
问题45：注射剂需要做BE吗？已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）是有提到需要做。 回答：特殊注射剂要做BE。
问题46：化学新药BE备案中原料和制剂的主要设备清单要列的如此详细吗?生产商，型号，操作原理，正常批量范围都要列?如何界定主要生产设备?设备信息要这么全面吗?主要生产设备如何定义或界定呢?
回答：主要生产设备是指生产过程各工序使用的关键设备，如口服固体制剂生产线上配料设备、压片、包衣设备、包装设备等，什么天平、pH计之类的就不用写的；生产商，型号，操作原理这些一般设备生产商都可以提供的。
问题47：进口品种5.2需要做BE的，是不是必须要注册代理人作为申办方，可以由第三方开展吗？ 回答：不是必须要注册代理人作为申办方，可以委托第三方开展，这个没有限制。
问题48：关于BE备案原料药厂家涉及到保密部分资料，大家是怎么处理的？我们是想保密部分直接发给CDE 平台备案的时候说明一下不体现保密部分资料,这种方式可行吗？ 回答1：BE备案原料药厂家就提供生产线,除非是没有登记的原料药,一般也不会用了吧。
回答2：因涉密，原料药厂家确实不太会配合提供批记录和生产工艺等信息。
问题49：BE如果进行现场核查，是不是不通知申请人，直接通知试验机构进行核查? 回答：通知申请人，由申请人去协调其他单位。
问题50：有没有碰到过大输液仿制药进行BE试验的?这种会是出于什么原因呢？ 回答：特殊注射剂，还有环糊精包合物。涉及到体内释放的的都要BE。
02
官方问答
问题1：如何提交BE豁免申请？
回答：企业如需提交BE豁免申请，可发公文至“仿制药质量与疗效一致性评价办公室”，地址为北京市海淀区复兴路甲1号。
问题2：BE豁免申请的资料要求？
回答：按照《人体生物等效性试验豁免指导原则》执行。
问题3：豁免BE的品种，是否需要进行药学研究？
回答：申请一致性评价的品种，BE是否豁免均需进行药学研究。
问题4：是否可以采用不同批次的试验药物开展BE试验？
回答：通常情况下BE研究中同一个试验应使用同一生产批次的试验药品。
问题5：开展体内BE研究时，一般应按照单次服药剂量还是单个制剂规格进行对比研究？如临床治疗剂量为5mg、10mg和20mg，但药物品规只有5mg和10mg规格时，这时应选择受试制剂10mg/片*1片与参比制剂的10mg/片*1片（单个制剂最高规格），还是受试制剂10mg/片*2片与参比制剂的10mg/片*2片（单次服药最高剂量）进行BE？
回答：开展以药动学参数为终点评价指标的BE研究时，通常应采用最高规格的制剂，且应服用一个制剂单位（单片或单粒）。如果生物样品分析方法灵敏度不足时，才建议在安全性允许的条件下，在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂。上述案例中，待评价规格为5mg和10mg，如果生物样品分析方法灵敏度可以满足时，应选用受试制剂10mg/片*1片与参比制剂的10mg/片*1片进行BE研究。
问题6：目前BE试验/临床有效性试验备案平台仅能备案同一药物的一个试验，如开展同一药物的多个试验，如何进行多次备案？
回答：备案平台已经升级，可实现同一药物先后备案多个试验，如同一药物不同规格的不同试验、同一药物的空腹和餐后BE试验等情况，可按照备案操作指南逐项填写即可完成同一药物先后备案多个试验。
问题7：中美共线产品同时申报是否需要在国内 BE 备案和临床试验登记？ 回答：是的。
问题8：已有药品批文的制剂，可以变更使用备案号的原料吗？用了备案号原料，这样的 制剂如何审批/变更注册(需要重新开展药学研究及 BE 试验)？ 回答：可以。按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 等变更指导原则的相关要求办理。
问题9：生物等效性试验中，是否都必须进行餐前BE？ 回答：根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。
问题10：进口药的BE试验是否可以在BE备案平台进行备案？ 回答：符合《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）规定范围的进口药品注册申请可以进行BE备案。
问题11：BE试验中由于女性受试者招募困难，可否仅采用男性受试者进行BE试验？ 回答：《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究》指导原则对于受试者的规定：应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等。如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，受试者应有适当的性别比例。
问题12：拟定的商业化生产批量是否必需与BE批批量一致？ 回答：建议拟定的商业化生产批量与BE批批量一致。拟定的商业化生产批量在BE批的基础上进一步放大的。原则上，放大研究应在同一生产线上进行，如生产设备发生改变的，生产设备的工作原理应保持一致。在此前提下，应提供充分的放大研究依据，放大研究批次可由申请人基于对申报品种的理解及工艺的复杂程度等综合确定。同时提供与BE批样品和参比制剂全面的质量对比研究资料，以及批量放大后的工艺验证资料。
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