2022年FDA批准的新药汇总

2022年FDA批准上市了37个药物，总结如下图所示，包括：

                               
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1）17个小分子药物：涵盖多个first-in-class，包括丙酮酸激酶别构激活剂、心肌肌球蛋白别构抑制剂、TYK2别构抑制剂和HIV-1衣壳抑制剂等，详细的小分子药物总结可参考这篇文章《2022年FDA批准的小分子新药及药物设计思路》；

2022年FDA批准的小分子新药及药物设计思路

笔者根据美国FDA官网的公开信息，解读2022年获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的17个小分子药物，并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司，制作成图表。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书和图1分子结构底下的参考资料。部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。

小分子药物结构、机制与适应症汇总

此前已介绍了上半年获批的小分子药物，请查看这篇文章：
【一图看懂】上半年FDA批准的小分子新药及药物设计思路

                               
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药物具体信息介绍9/9/2022: Sotyktu (deucravacitinib)
基本信息：Sotyktu（分子结构如图1分子11所示）是由BMS研发的first-in-class TYK2（酪氨酸激酶2）的别构抑制剂，用于治疗适合全身治疗或光疗的中/重度斑块型银屑病**患者。银屑病是一种广泛流行的慢性全身性免疫介导疾病，在美国影响约750 万人，近1/4的银屑病患者有中/重度病例。高达90%的银屑病患者患有斑块状银屑病，其特征是明显的圆形或椭圆形斑块。Sotyktu与TYK2的调节域结合，稳定酶的调节域和催化域之间的抑制性相互作用，从而抑制了TYK2及其下游信号转导和转录激活因子 (STAT) 的激活。分子设计思路：如图2所示，首先通过高通量筛选得到分子1（活性达到了惊人的0.46 nM），随后通过SBDD（用到了water displacement strategy）优化激酶选择性、potency以及减少对hERG的抑制。最后，通过：1）氘代提高代谢稳定性；2）用pyridazine core取代pyridine提高PK得到Deucravacitinib。详细的药物设计过程可参考这篇文章《TYK2别构抑制剂deucravacitinib的药物设计》

                               
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图2. Deucravacitinib的药物设计思路总结。9/22/2022: Omlonti (omidenepag isopropyl ophthalmic solution)
基本信息：Omlonti（分子结构如图1分子12所示）是由日本参天制药和UBE公司联合研发的一款选择性的前列腺素E2（EP2）受体激动剂，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼压（IOP，intraocular pressure）。2020年全球的青光眼患者超过7千万，其中开角型青光眼是最常见的类型。青光眼的疾病进展是不可逆的，眼压升高是青光眼视野丧失的主要风险因素。眼压水平越高，视神经损伤和视野丧失的可能性越大。因此，一般通过降低眼压的方式延缓疾病恶化。一般常用的青光眼治疗药物包括β blocker（噻吗洛尔、倍他洛尔）和前列腺素类似物（拉坦前列素）。分子设计思路：基于前人报道的CP-533,536分子结构（参考了PGE2结构改造而来）优化得到的me-better；同时为了改善细胞膜通透性（实现眼部给药），做成前药形式。

                               
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图3. omidenepag isopropyl的药物设计思路总结。9/29/2022: Relyvrio (sodium phenylbutyrate/taurursodiol)
基本信息：Relyvrio（分子结构如图1分子13所示）是由Amylyx公司开发的用于治疗**肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）的复方药物（由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成）。ALS是一种由运动神经元死亡引起的神经退行性疾病，会导致患者肌肉功能恶化、无法移动和说话、呼吸麻痹并最终导致死亡。著名科学家霍金在21岁时就被诊断患上ALS，该病在欧美的发病率约为2-4/10万，美国每年约有5千新增ALS患者，目前美国的ALS患者约29,000人。Relyvrio的批准是基于一项在137名ALS患者中进行的多中心2期临床试验（代号：CENTAUR），Relyvrio治疗组的中位生存期为23.5个月，安慰剂组为18.7个月。

分子设计思路：Relyvrio治疗ALS的机制暂不清楚，也没查到苯丁酸钠和牛磺酸二醇这两个小分子是怎么筛选出来的。值得一提的是，这两个分子都是“老药”，分别用于治疗尿素循环障碍和胆汁性肝硬化。笔者看到Derek Lowe博士在Science上关于该药物的分析文章，两个分子的可能机制如下：1）苯丁酸是一种用于蛋白质折叠的“伴侣分子”，对许多错误折叠的蛋白质有影响，并且似乎减少了蛋白质的**。2）牛磺酸二醇似乎对细胞凋亡途径有影响。9/30/2022: Lytgobi (futibatinib)
基本信息：Futibatinib（分子结构如图1分子14所示）是由Taiho Oncology公司开发的成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）激酶共价抑制剂，适用于治疗有FGFR2基因融合或其它重排的晚期或转移性肝内胆管癌患者。美国每年约有8千新增胆管癌患者。值得注意的是，Futibatinib对FGFR 1、2、3 和 4的IC50都小于 4 nM，并不是选择性抑制剂。如图4所示，此前已有三个FGFR抑制剂上市，但都是非共价的。值得注意的是，BridgeBio公司于2022年10月宣布其FGFR1/2/3激酶抑制剂Infigratinib（2021年5月上市，适应症为胆管癌）由于商业原因申请退市。

分子设计思路：Futibatinib的药物发现文章没有找到，根据结构（Futibatinib的骨架与此前发表的分子还是有明显区别）和发表时间推测，大概率是考虑了共价结合的me-too。

                               
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图4. 上市的FGFR抑制剂的分子结构。12/1/2022: Rezlidhia (olutasidenib)基本信息：Rezlidhia是由Rigel Pharma（今年8月从Forma Therapeutics收购所得）研发的口服IDH1（异柠檬酸脱氢酶-1）抑制剂，用于治疗IDH1突变（R132）的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）。Rezlidhia通过结合并抑制突变的IDH1，以降低2-羟基戊二酸（致癌代谢物）水平并恢复骨髓细胞的正常细胞分化。AML 是一种进展迅速的血液和骨髓癌症，约占所有**癌症的 1%。美国癌症协会估计，2022 年仅在美国就有约20,050例新病例。分子设计思路：首先通过高通量筛选得到喹啉酮分子1（活性达到了惊人的0.46 nM），随后进行SAR替换了甲基和四唑氮得到分子2，最后通过SBDD提高了分子的溶解度、代谢(苄基α-位的甲基取代)、CNS MPO分数（BBB渗透）和potency（吡啶酮），得到olutasidenib。

                               
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图5. Olutasidenib的药物设计思路总结。12/12/2022: Krazati (adagrasib)
基本信息：Krazati是由Mirati公司开发的KRAS G12C抑制剂，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。KRAS是RAS家族中主要的突变亚型（约占RAS突变总数的85%），与22%的人类癌症相关。KRAS 突变常见于肺癌 (17%)、结肠癌 (33%) 和胰腺癌 (61%)，并被认为是人类癌症中最常见的突变驱动因素。其中，G12C约占KRAS突变中的12%。KRAS G12C突变发生在14%的肺腺癌（美国每年约14,000例新病例）和5%的结直肠腺癌（美国每年约5000例新病例）中。分子设计思路：研究人员从分子14出发，在萘环的2位加入羟基旨在与 Asp69相互作用，产生更有效的化合物15。在嘧啶 C2 位置引入碱性侧链有利于与Glu62的极性相互作用，从而产生化合物16。但代谢不稳定的萘酚羟基16导致高清除率，为此通过在哌嗪环上结合氰甲基以取代关键水分子，所得分子17恢复了通过消除羟基而失去的效力。随后的修饰集中在萘环的8位，它延伸到四氢吡啶并嘧啶环的开放亲脂口袋中，设计并评估了几种带有小疏水取代基的化合物，发现氯代衍生物18对H358细胞系具有最佳效力，IC50值为1nM。然而，进一步的研究表明，化合物18很容易通过与谷胱甘肽 (GSH) 反应而被代谢，导致其在全血分离物 (WB) 中的体外稳定性较低 (小鼠/狗/人中的t1/2分别为5、12和14小时）。为了减少GST/GSH结合，在丙烯酰胺的2号位引入了氟原子得到MRTX849（19），其WB稳定性显著改善（小鼠/狗/人中的t1/2>50h），但对H358细胞的效力略有降低（IC50 = 14 nM）。因此，与18 (37 mL/min/kg) 相比，MRTX849(adagrasib)的体内稳定性（小鼠CL = 20 mL/min/kg）得到改善。

                               
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图6. Adagrasib的药物设计思路总结。图片来源：JMC 2020。12/22/2022: Sunlenca (lenacapavir)基本信息：Lenacapavir是由Gilead公司开发的新型抗逆转录病毒药物，用于感染HIV-1的成年患者。Lenacapavir是FDA批准的第一个衣壳抑制剂，其作用是阻断HIV-1病毒的蛋白质外壳（衣壳），从而干扰病毒生命周期的多个重要步骤。 值得注意的是，起始剂量完成后，Lenacapavir只需每六个月进行一次维持皮下注射。分子设计思路：目前还没有Lenacapavir的药物发现文章公布，猜测可能是参考了已发表的PF-3450074结构进行优化。值得注意的是，为了降低用药频率，达到长效治疗（每六个月皮下注射一次）的目的，需要尽量降低药物的清除率。因此，随着效力的增强，研究人员侧重于通过引入吸电子基团（卤素和磺酰基）、代谢稳定的刚性环体系（环丙烷和吡唑）来阻断代谢不稳定的位点。

                               
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图7. Lenacapavir的药物设计思路总结。

2）6个单抗：分别靶向补体C1s蛋白（2月获批，用于减少CAD**患者因溶血而导致的红细胞输血需求）、LAG-3（3月获批，与PD-1单抗Nivolumab组成的复方疗法，用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤患者）、白介素-36（IL-36，9月获批，用于治疗全身性脓疱型银屑病**患者）、CTLA-4（10月获批，与PD-L1单抗durvalumab联合用于治疗患有不可切除的肝细胞癌患者）、CD3（11月获批，用于延缓8岁及以上患有2期1型糖尿病（T1D）患者的3期T1D发作）、CD20（12月获批，用于治疗**多发性硬化症的复发形式）；

3）3个双抗：VEGF-A/Ang-2（1月获批,用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿）、CD3/BCMA（10月获批，用于治疗已接受至少四种药物治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者 ）、CD20xCD3（12月获批，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者）；

4）3个其它蛋白：鞘磷脂特异性酶（8月获批，用于治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症患者）、长效肉毒杆菌毒素（9月获批，用于暂时改善与皱眉肌和/或前眉肌活动相关的中度至重度眉间线的外观）和长效粒细胞集落刺激因子G-CSF（9月获批，一种重组人粒细胞生长因子，用于降低患有非髓系恶性肿瘤的成年患者的感染发生率）；

5）2个造影剂：钆络合物造影剂（9月获批，与磁共振成像一起使用来检测和可视化具有异常血管分布的病变）、超极化Xe 129造影剂（12月获批，用于评估患者的肺通气量）。

6）1个TCR双特异性蛋白：由T细胞受体与抗CD3效应物融合而成，可将T细胞定向到gp100（一种糖蛋白）阳性细胞（1月获批，用于治疗HLA-A*02:01-阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤**患者）；

7）1个多肽：GLP-1/GIP受体激动剂（5月获批，用于治疗2 型糖尿病）；

8）1个环肽：加压素类似物，在加压素结构基础上发生Arg8Lys突变，再在N端引入三个Poly-Gly的片段（9月获批，用于改善肝肾综合症**患者的肾功能）；

9）1个siRNA：靶向TTR（甲状腺素运载蛋白）mRNA（6月获批，用于治疗遗传性TTR介导的淀粉样变性的多发性神经病）;

10）1个ADC：叶酸受体α + 微管抑制剂DM4（11月获批，用于治疗FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者）。

11）1个植物药物产品：12月获批，含有蛋白水解酶的植物药物产品，用于去除深度局部和/或全层热烧伤**的焦痂。

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