【发布】质量监管大一统：FDA/CDER新成立制药质量办公室

6月29日，美国FDA药剂科学办公室(Office of Pharmaceutical Science)代理主任余煊强博士在北京大学国际药物工程管理硕士研究生项目(IPEM)2014毕业典礼专题报告会上发表《新时期的药品质量监管》报告。余煊强过去曾是FDA仿制药办公室副主任。他是质量源于设计(QbD)的设计者和推行者。他的演讲为我们带来了全球药品权威监管机构最新变革信息，凸显了FDA向外沟通的强大张力。

    报告里，我们了解了FDA设立新的质量办公室旨在通过整合CMC(质量、生产和控制)审评、cGMP合规审评及cGMP现场检查，对外传递出实现质量监管统一的声音——那就是质量标准自始至终都与患者连在一起，而不再是依照简单的医学数据。通过这篇报告，我们除了领会技术上的变革，FDA部门之间的协调艺术乃至对整个工业界的施政艺术，使人有感而发。

在北京大学IPEM的大力支持下，现全文刊登报告，以飨读者。

美国FDA药剂科学办公室
代理主任余煊强博士

老师们、同学们，大家早上好!

今天我讲的题目是《新时期的药品质量监管》，介绍一下FDA/CDER(药品审评和研究中心)即将新成立的制药质量办公室(Office of Pharmaceutical Quality)。这是FDA新成立的部门，我们正处在巨大的变革当中。

去年1月，我离开了FDA仿制药办公室，工作重点从仿制药审批转到新药、仿制药、生物制品和植物药整个质量控制方面。

FDA为什么要成立一个新的制药质量办公室?这个办公室和已有的药剂科学办公室(Office of Pharmaceutical Science)、仿制药办公室(Officeof Generics)之间是什么关系?

说起办公室，给我们中国人的印象只有4～5个人，实际上，FDA的办公室设置下面有系、系里有团队。

由于去年通过《仿制药生产商付费法案》(GDUFA)，我们感到特别“富”，每年近3亿美元的预算，扩张得特别快。迄今，我们新招了近700人。质量、审评系统非常大，计划将来达到4500多人，目前已有3900多人。特别是仿制药审评员，每两个星期就招进来10～20人。有一个月，一次招了31个人，因为FDA现在还有3900多件仿制药积压，我们需要大量人手。

加强检查与审评团队合作

纵观FDA质量部门设置，简而概之有三条线：第一条特别大，是制剂办公室，有八百多人。该部门的任务是审评、批药，包括生产、质量标准、原料药和成品标准，同时对生产过程进行审评。

第二条线是cGMP检查办公室。现场检查和审评两条线很清楚，那么，第三条线是CDER的合规办公室。

这三条线之间有时会不协调、有矛盾。例如，检查员发现有483警告信的问题，但到了CDER，我们着重看这个药对患者有多少风险和益处。如果是一个抗癌药，可以显著延长患者生命，优于已有药物，这时候，我们不会把检查中发现的问题看得那么严重，该药有可能被批准，但会告知企业，虽然FDA给你批了药，存在的问题还是要解决。自从去年1月份我被晋升为制剂代理主任,已经遇到两个这样的例子。这当然不是说cGMP不重要，而是批准一个药物要基于科学，以患者为本。

这三条线之间目前存在隔阂，这就是CDER为什么要成立制药质量办公室。制药质量办公室把制剂办公室和cGMP检查相关的一大块合并，所有和质量有关的内容，包括批准前审评、质量标准、cGMP要不要检查、cGMP报告的影响，全部都放在这个办公室。

检查员要成为中心审评团队的一部分。这是因为，检查员花了5天检查、几个月写报告，到了CDER却不被采纳，会让检查员很受挫败。日后我们希望在查的过程中、写报告前，发现的所有问题直接和CDER的团队共同作出决定。我们的目标是：第一要有专业性，第二要有团队性。

除了加强内部合作，制药质量办公室的成立还和美国药品短缺相关。药品批准后公司是否生产，FDA很难预先知道，要靠市场数据发现问题。

药品质量监管的国际标杆

下面介绍制药质量办公室的任务(Mission)和愿景(Vision)。我们的任务是：制药质量办公室确保供应给美国公众高品质的药品;我们的愿景是：制药质量办公室将成为药品质量监管的国际标杆。

大家可能觉得这些东西是大话套话，但仔细研究，里面每个词、每句话对我们新药审批的未来走向有很大影响。

制药质量办公室的价值宣言(Value Statements)，是质量办公室的战略和行动指南。我本人花了很多时间草拟价值宣言。从语言的丰富性来讲，里面没有一个动词是重复的，每个词怎么用我们花了4个星期反复讨论和推敲才定下来。

以患者为本的方向性变革

制药质量办公室对于药品质量的保障将带来方向性改变——以患者为本(Put Patients First)。仔细研读FDA质量审评的历史，你会发现，数据好的时候质量标准就变得很高，也就是说FDA制定质量标准经常和数据连在一起，而不是和患者连在一起，数据是指质量数据，不是患者数据。这有很大区别。

第二个改变是实现质量监管一个声音。我们刚才讲了三条线，CDER对公司说产品很好，检查员却可能认为问题一大堆，中间不协调。公司经常说CDER是改了，但检查员还得改一改。反过来，检查做得好，CDER的评估还得改一改。相互之间如果不了解，可能很多评价都不是科学、恰当的。制药质量办公室成立以后，公司收到FDA的信函就只有一封，原料药、产品、生产都包括，一步到位。

第三是通过建立科学合理的质量标准保障临床效果。质量标准要同临床连在一起，而不是完全看数据。溶出度可能是一个很好的例子,溶出度实质上也是与患者相关的问题，我对它“既爱又恨”,“爱它”是因为能有效测量药物离开制剂的速度，可能是唯一的方法;“恨它”因为它经常出错，而且和体内没有相关。做这个试验的目的是什么?我们为了试验而试验吗?测了一定要和患者联系起来，和患者没有任何关系，为什么要测?这个问题希望得到同行的关注，学术界、工业界与监管部门应该共同努力解决这个问题。

第四是应用基于风险的方法，最大化关注审评效率。审评之前团队先好好想想：这个药品的风险在哪?我们的审评系统就是要对重点解决问题，要把高风险的点控制住，从高风险降到低风险，这就是我们监管的目的，低风险的审评意见没必要花很多时间写那么多页。

最后，再强调一下创新。技术发展日新月异，但监管部门往往不是动力，反而成为阻力。

FDA有很多法规，新的东西上来往往拼命塞入旧的法规，这是不合适的。不能用旧观念衡量新事物，对于新事物，我们应发展新法规、新观念。以患者为本、强调科学性、强调质量标准同患者连在一起，而不是依照数据;同时我也强调监管部门要成为新技术、新科学的推动者和发起者，而不是阻力!

编后

在回答听众提问时，余煊强博士强调了质量量度(Quality Metrics)的概念。质量量度适用于产品、工厂和质量体系。

质量量度仅是整个图景的一部分，旨在加强FDA的分析能力,而非取代现有测量方法。质量量度提供了产品质量、工厂和质量体系的当前状态。FDA正在征求公众意见以发展最佳的质量量度体系。

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