非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑（四十七）

非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑（四十七）
: P% S" H) X, u) x, K/ w: b& }  s发布时间: 2014-07-07     来源: 中国西部医药信息网
说明：
8 ]3 k8 w" k; q+ k     1、从第44辑开始，以后各辑的《答疑》问题是本网在四川省中药生产企业2010版GMP技术交流会议上收集整理的。本部分问题，分别由锺光德、郑晓、邓良洁、陈立中四位专家解答，经锺光德先生校订、整理。
    2、本解答内容，仅可作为解决实际问题时提供的一个参考，不作为实施2010版GMP的依据或判定原则；解答同类问题时尽量与国家食品药品监管部门的解释保持一致，若有不一致之处，均应以法定机关的解释为准。必须指出的是，专家们在无菌药品部分（《答疑》1-20）所做作的解答中，属于10版GMP通则的基本内容也适用于非无菌药品采用。任何具体技术性问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。同时需要指出的是,一些非常实际的具体问题仍需深入进行研究和讨论。
    3、凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
    4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。

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716.采用超声波提取方式，而注册工艺是用多能提取罐提取，改变该提取方式可否不做临床试验？
7 E  Y/ K8 K8 N( a" I! {4 ^# @; P    答：超声波提取方式只是在普通提取方式基础上增加了超声波功能，超声波提取中药材的优越性，是基于超声波的特殊物理性质。主要是通过压电换能器产生的快速机械振动波来减少目标萃取物与样品基体之间的作用力从而实现固--液萃取分离。中药材中的药效物质在超声波场作用下不但作为介质质点获得自身的巨大加速度和动能，而且通过“空化效应”获得强大的外力冲击，所以能提高分离效率。工艺方法的改变需要做变更申报。是否做临床试验需由政府药品注册部门决定。
717.饮片企业提问：在接受10版GMP认证过程中，检查组提出如下缺陷：
    （1）部分品种未按确定的生产批量进行工艺验证（第一百四十条）；
    （2）***品种（净）工艺规程未按不同批量制定工艺规程。（第一百六十八条）
    说明：上述品种仅两个工序（人工挑选、包装），供口服液体制剂生产用。（后续有提取、浓缩、收膏工序）
    问题：
    （1）工艺规程批量是指成品批量还是投料（药材）批量？（如果是成品批量，投料量不易确定）
/ Y* V4 [6 [" Y6 E! q' o8 H: {    （2）工艺验证是否应按品种做，可否按工序做？需按规定批量做？还是可按梯度做？
: b2 Q& j8 d1 d" O# P3 c7 S* @    （3）上述缺陷如何整改？
; N. f. h; D0 \5 j8 g+ ~# @    答：（1）问题提的不太清楚。工艺验证通常是针有规定炮制工艺的品种，所以需按照品种并针对所有生产工序进行稳定性考量的验证方法，不同的品种走相同的生产工序其控制参数是不同的；对于净制、切制是否做工艺验证需根据具体品种，经风险评估确定。
3 }0 t  _' J4 v. U    （2）“***品种（净）工艺规程未按不同批量制定工艺规程（第一百六十八条）”。对这一评价所指的具体品种及其工序背景不明确，所以无法做出解释或讨论。若就净制这个单一工序而言，且系采用人工拣选方式，由于是可连续的加工环节，工艺规程可不设定批量。
( a; u0 {0 R" c, J, W' P    （3）参见本解答（1）（2）综合考虑。
( {/ V/ U: `% y2 v3 E& L718.复验期是否可以无限循环？
4 ~6 E- \: ~" r9 X8 J    答：（1）已规定有效期的原辅料可以不规定“复验期”，如原辅料原有包装已被破坏，并被反复打开取用，有可能对其质量产生影响或原辅料储存条件不符合标示要求，可能影响其质量的，可规定“复验期”；
    （2）对未标示有效期的物料，药品生产企业应根据不同品种、不同类别的物料性质以及储存条件，分别确定复验期，并注重积累相关的稳定性考察数据，以此为依据修改“首次复验期”；
( m1 v7 [& j3 z( f5 z6 w    （3）复验间隔时间应在相关稳定性考察数据支持下确定；
    （4）物料复验项目应根据物料性质、稳定性考察数据、杂质变化趋势分析数据以及对使用目的的影响程度确定。一般先采用全检方式，待积累了一定的稳定性考察数据后，再确定增减复验项目物料；
8 R5 V8 k4 Y8 i  L. ~5 A    （5）复验次数的确定，物料可以进行多少次复验、复验期长短以及每次复验后可以延长多少时间，应基于物料本身的性质、特点和储存条件进行具体分析，由于物料质量标准具有一定的局限性，不可能对所有相关物质的变化情况进行全面检测判断，因此，建议物料不可无限循环使用。
1 \  K9 b8 F! [, A5 h3 @8 O719.请问：
    （1）国家规定的28个毒性药材，如果制剂中用炮制品，是否按毒性药材管理？
# q$ g) f8 ]) D( b0 u    （2）如何在低温条件下给中药饮片灭菌？并符合新版GMP要求，并且能够用于生产上。
    答：（1）按《医疗用毒性药品管理办法》的补充规定：毒性药品中药品种系指原药材和饮片，不含制剂（单方制剂地方有规定的按地方规定办理）。
    （2）饮片系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品。据查国家药品标准和《四川省中药饮片炮制规范》未规定对生产的中药饮片须灭菌要求，药品生产企业依法取得生产许
; W- u/ I# E: |% m9 t可证，GMP认证证书，产品符合质量标准就可以用于生产。
720.物料取样能否在车间？
    答：企业按“规范”的要求制定各种物料取样的操作规程，物料取样环境应与药品生产环境条件一致，企业采购的物料到货后应逐批验收，取样检验，合格后存放在符合条件的仓储区。故物料取样不应在车间进行，如果属中间产品和待包装产品的取样，则应在车间内进行。
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