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浙江省药品监督管理局关于印发《浙江省药品上市许可持有人预防和处理严重药品不良事件指南》等3个指南的通知

日期：2021-12-31 17:30:41 来源：药品生产监督管理处
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各市市场监督管理局：

为加强药品全生命周期安全风险管控，指导药品上市许可持有人对严重药品不良事件开展自查处理，指导我省各级药监部门快速高效地开展严重药品不良事件临床调查和对持有人现场检查，妥善处理严重药品不良事件，切实防范药品安全风险，确保人民群众用药安全有效，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药物警戒质量管理规范》等法律法规和文件，省局制定了《浙江省药品上市许可持有人预防和处理严重药品不良事件指南》《浙江省严重药品不良事件临床调查工作指南》和《浙江省严重药品不良事件现场检查工作指南》，现印发给你们，实施时间为2022年1月1日。请通知辖区内药品上市许可持有人和各有关单位，在处理严重药品不良事件时遵照执行。

浙江省药品监督管理局

2021年11月12日   

浙江省药品上市许可持有人预防和处理药品不良事件指南

1. 总则

1.1为指导我省药品上市许可持有人(下称“持有人”)依法履行药物警戒主体责任，发现严重药品不良事件后，对事件和涉及的药品采取报告、控制、调查、处置等措施，预防和妥善处理严重药品不良事件，制定本指南。

1.2本指南根据《中华人民共和国药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药物警戒质量管理规范》《浙江省药品不良反应报告和监测管理实施细则》等有关法律法规和文件制定。

1.3本指南适用于我省持有人预防和处理严重药品不良事件，包括药品群体不良事件（下称“群体事件”）等。

1.4持有人应当对持有产品的严重药品不良事件进行调查处理，详细了解该事件的基本信息、药品使用情况、不良反应发生情况、患者诊治以及药品生产、流通等情况，并进行药品关联度分析（包括药品质量分析），必要时采取相关控制措施并按规定报告。同时，持有人应当加强对药品不良反应聚集性事件的监测、调查、分析和处置。

2. 构建药物警戒体系

2.1持有人应当建立药品安全委员会，设立专门的药物警戒部门。药品安全委员会一般由持有人的法定代表人或主要负责人、药物警戒负责人以及药物警戒部门、质量部门、生产部门、销售部门、办公室等相关部门负责人组成。

2.2持有人应当按照《药物警戒质量管理规范》建立健全药物警戒制度和操作规程（SOP），切实履行持有人预防和处置严重药品不良事件的主体责任。

3. 制订预案

3.1持有人应当制定药品不良反应死亡病例、药品不良反应聚集性事件和药品群体不良事件应急预案，并定期开展演练。

4. 报告制度

4.1持有人应当建立严重不良事件和群体事件的报告制度并严格执行。

4.2严重药品不良事件直报系统报告。发生严重药品不良事件后，持有人应当对所收集信息的真实性和准确性进行评估。当信息存疑时，应当核实，并尽快向国家药品不良反应监测系统报告，不迟于获知信息后的15日内，其中死亡病例立即报告。

4.3严重药品不良事件调查报告。持有人应当对严重药品不良反应报告、非预期不良反应报告中缺失的信息进行随访。随访应当在不延误首次报告的前提下尽快完成。如随访信息无法在首次报告时限内获得，可先提交首次报告，再提交跟踪报告。其中，非预期严重不良反应和死亡病例15日内完成调查报告，报省级药品不良反应监测机构。

4.4群体事件报告。获知发生群体事件后，持有人应当立即核实,向国家药品不良反应监测系统报告，并报告省级药品监督管理部门（下称“药监部门”），同时立即开展调查、处理。在事件处理过程中，应当将事件的新进展、新情况于24小时内向省级药监部门报告。群体事件应当在7日内完成调查报告，报省级药监部门/药品不良反应监测机构和卫生健康部门（下称“卫健部门”），抄报所在地药监部门和卫健部门。

4.5群体事件处理完毕后，持有人应当向省级药监部门报送终结调查报告。终结调查报告应当包括：临床调查情况（地点、病例数量、有无涉及特殊人群）和后果（死亡、损伤人数等）；药品的生产、储存、流通、既往类似不良事件等情况（品名、批号、数量）；调查评估结果（产品质量情况、检验结果、严重药品不良事件与药品质量相关性评估等）；处理情况（正常使用、停止销售和使用、召回等措施）。

5. 开展调查

5.1持有人获知死亡病例、药品不良反应聚集性事件和药品群体不良事件后，应当赴发生地进行实地调查。

5.2事件调查应当注重与当地医疗机构、卫健、药监等部门以及患者沟通联系，并妥善处理相关事宜。

5.3持有人应当组织对严重药品不良事件与药品质量的相关性以及各环节可能产生的安全风险进行分析评估，必要时提交药品安全委员会讨论。药品委托生产的，应当联合受托生产企业对生产、质量控制全过程进行调查和评估。评估工作应当包括可能造成产品质量问题的各个环节，如产品研发、生产工艺、生产过程控制、原料药、辅料、药包材、检验、储存、流通、使用等。

6. 产品控制

6.1持有人应当在事件发生后，立即调查问题产品的流通、使用情况，并根据事件的严重程度，通知销售、使用单位暂停销售、使用。

6.2持有人应当对产品控制情况进行确认，留存销售、使用单位的产品控制回执；如药监部门已对产品控制，应留存药监部门的产品控制回执。

6.3持有人应当将产品控制情况报告市级药监部门，报告内容至少应当包括所涉及产品的品名、批号、产量、库存、销售数量、退回数量、销售单位等。如有必要，还要报告相近批号产品的上述情况。

6.4产品需召回的，持有人应当立即按《药品召回管理办法》相关规定召回产品。

7. 结果处理

7.1持有人发现产品质量存在安全隐患的，应当主动停产。

7.2持有人应当对非预期的和严重不良反应的药品进行风险评估，必要时采用重点监测、系统性再评价等方法，进一步研究、评估上市药品的临床安全性，并通过各种有效途径将药品不良反应、禁忌症、配伍禁忌、适用人群等信息及时告知医务人员、患者和公众；根据研究结果修改标签和说明书。当评估认为药品风险大于获益的，持有人应当主动申请注销药品注册证书。

7.3持有人应当将药品安全性信息及采取的措施在年度报告中报告。

8. 其他

医疗机构制剂严重药品不良事件的预防和处理可参照执行。医疗机构制剂严重药品不良事件应当上报国家药品不良反应监测系统。

9. 名词解释

9.1严重药品不良事件，是指药物治疗过程中出现的严重不良医学事件，包括严重药品不良反应和因药品质量问题或不合理用药等引发的严重医学事件。

9.2药品群体不良事件，是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或威胁，需要予以紧急处置的事件。

9.3同一药品，是指同一持有人生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。

9.4严重药品不良反应，是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：

（一）导致死亡；

（二）危及生命（指发生药品不良反应的当时，患者存在死亡风险，并不是指药品不良反应进一步恶化才可能出现死亡）；

（三）导致住院或住院时间延长；

（四）导致永久或显著的残疾或功能丧失；

（五）导致先天性异常或出生缺陷；

（六）导致其他重要医学事件，若不进行治疗可能出现上述所列情况的。

9.5药品不良反应聚集性事件，本指南药品不良反应聚集性事件包括但不限于以下情形：

（一）国家药品不良反应监测系统预警管理功能平台监测的特征表现为同一药品上市许可持有人同一批号（或相邻批号）的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的药品不良反应/事件，呈现聚集性特点，且怀疑与质量相关的事件。

（二）药品不良反应监测机构通过常规监测发现短期内同一品种（尤其是上市五年内的新药）严重不良反应/事件异常增多，呈现异常聚集性趋势，且可能存在安全风险的事件。

浙江省严重药品不良事件现场检查工作指南

1. 总则

1.1为指导我省药品监督管理部门（下称“药监部门”）对我省药品上市许可持有人（下称“持有人”）生产的药品所发生的严重药品不良事件进行现场检查，防控药品安全风险，制定本指南。

1.2本指南根据《药品不良反应报告和监测管理办法》《浙江省药品安全事件应急预案》《浙江省严重药品不良事件调查处理管理规定》等有关法规和文件制定。

1.3我省持有人生产的药品发生疑似与质量有关的严重药品不良事件和药品群体不良事件，应当对持有人生产质量管理情况进行现场检查。

2. 组织实施及分工

2.1药监部门按照职责分工（见附表）组织对辖区内发生严重药品不良事件的持有人开展现场检查和产品抽验等工作。

2.2检查组实行组长负责制，主要负责对持有人进行药品生产质量管理规范（下称“药品GMP”）检查，不影响当地药监部门对严重药品不良事件的调查处理工作。

2.3上级药监部门组织现场检查，应当事先与当地药监部门沟通联系。

2.4药品不良反应监测机构负责对严重药品不良事件的信息收集、分析评价、汇总上报和质量相关性初步分析，并提出预警建议。

2.5药品检验机构负责完善应急检验程序，组织对群体事件和经不良反应监测机构评估可能与质量有关的严重药品不良事件所涉及的药品进行检验并出具报告，协助相关部门做好涉事产品的封存、抽样等工作。

2.6药品检查中心负责对涉事持有人（含生产企业）进行现场检查，对涉事产品进行调查、原因分析，并提出应对举措。

2.7各责任单位应当及时将监测评估、检验、检查情况报药监部门。对群体事件，省级药监部门应当根据事态发展情况、药品不良反应监测机构的初步判断、产品检验、对持有人现场检查等情况，在48小时内决定是否采取相应的控制措施。事态严重的，应当立即采取紧急控制措施。

3. 检查要点

3.1了解相关情况。检查组到达后，应当立即向持有人及当地药监部门了解事件以下概况。

3.1.1不良事件涉及地区、人数、发生症状、处理等情况及相关药品名称、规格、批次、数量。

3.1.2企业已采取的措施，如停产、停销、召回、抽验情况、相关药品既往不良反应情况、风险评估及控制情况等。

3.1.3收集相关记录：生产数量、入库数量、销售流向、销售数量、控制数量、召回记录等。召回药品或暂控药品应当有相关证明，并明确数量，必要时还应收集发货凭证、运输凭证。

3.2现场检查。现场检查应当根据严重药品不良事件的发生情况，以涉及批次产品的质量和安全为重点，对药品相关的物料、生产、检验、贮存、销售等环节的药品GMP符合性和运输等进行重点检查。

3.3现场取证。现场检查如发现企业存在严重缺陷、产品对人体健康存在较大风险等问题的，应当取证并做详细记录。如涉嫌违法等行为，应当固定证据，向派出单位报告，并通知持有人所在地药监部门。

4. 检查内容

4.1核实涉及批次药品生产基本信息，包括批号、规格、数量以及涉及批次车间当日生产情况。

4.2检查涉及批次生产记录是否符合规定，生产处方和工艺（包括参数）是否符合注册工艺；是否发生变更、变更是否符合规定；灭菌验证是否符合规定，灭菌记录是否自动记录并符合规定要求。

4.3检查上一批次生产记录，了解上一批次与涉及批次生产间隔，清场是否符合有关规定，有无产生混药、污染的可能。

4.4检查生产期间的生产、检验等关键岗位和管理人员是否有变动情况，尤其是配制、灌装、灯检、无菌检验等重要岗位；新上岗人员培训和实际能力是否符合要求，如有变动应当深入调查。

4.5检查涉及批次所需物料购入、储存、发放管理是否符合要求。重点检查涉及批次物料（中药材、原料药、辅料、浸膏、药包材）供应商审计、购入、检验、储存、发放是否符合规定；物料发放是否与生产记录相对应，特别是尾料管理、发放是否符合规定；是否存在临时变更供应商、退换货、储存等异常情况。

4.6检查涉及批次药品生产时的注射用水、净化空调运行记录和压差记录有无异常情况出现、是否按规定监控；水系统、空气净化系统、工艺和设备验证是否符合规定。

4.7检查生产车间是否符合相关要求，关键设备是否发生变更，尤其灭菌设备、洗灌封设备、百级层流等关键设备有无变更或异常状况发生；关键设备如有变更，生产前是否进行验证并按规定办理变更。

4.8检查仓库成品管理情况，销售和运输是否符合规定（温湿度及光照等），有无异常状况出现，记录是否可追溯。

4.9检查质量管理部门履行药品生产质量管理和质量检验职责是否到位；对成品审核放行是否符合规定；检验记录是否真实、完整、可追溯；设备、仪器等管理是否符合要求，重点检查涉及批次仪器使用记录与检验记录是否吻合；质量检验如涉及委托检验，是否符合要求。

4.10检查药物警戒体系及其运行情况。

4.11其他，如上次生产检查的缺陷情况是否整改到位。

5. 现场检查报告

5.1检查组在完成现场检查后，应当形成现场报告。现场报告重点应当描述所涉药品的控制情况、现场检查发现的问题。

5.2现场报告内容应当包括：企业概况、涉及批次产品生产、销售及控制情况、该品种既往药品不良反应及风险评估情况、该品种及车间生产和质量控制情况以及发现问题或缺陷等方面内容。必要时应当附相关证明性材料。

5.3检查组就现场检查报告内容，可与持有人进行交流沟通。

5.4现场检查报告报检查派出机构，抄送当地药监部门。

5.5药监部门根据法律法规等有关要求作出处理决定。需进一步核实的，可派检查组再次进行现场检查。

6. 其他

6.1外省持有人委托我省药品生产企业生产的药品发生可能与质量有关的严重药品不良事件，药品生产企业所在地药监部门应当配合持有人所在地药监部门开展调查。

6.2医疗机构制剂严重药品不良事件的现场检查可参照执行。

6.3名词解释，见《药品上市许可持有人预防和处理严重药品不良事件指南》。

附表

省、市、县药监部门严重药品不良事件分类分级现场检查分工

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严重药品不良事件分类（以相对集中的一定时间内同一企业生产的同一种产品计）

   

  

现场检查分工

  

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省局

  

市局

  

县（市、区）局

+ I; ?  c, A. R) p6 X9 p2 Q% k   

（1）5例以上（含5例），10例以下群体不良事件  （无死亡病例）。

  

（2）2例以上（含2例）、5例以下严重药品不良事件（无死亡病例）。

  

（3）1例死亡。

  

协调

  

单位

  

责任

  

单位

  

参与

  

单位

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（1）10例以上（含10例）群体不良事件。

  

（2）5例以上（含5例）群体不良事件（有死亡病例）。

  

（3）5例以上（含5例）严重药品不良事件。

  

（4）2例以上（含2例）死亡。

  

责任

  

单位

  

协调

  

单位

  

参与

  

单位

注：本附表适用于我省各级药监部门对严重药品不良事件的临床机构调查和对持有人现场检查的分工。

浙江省严重药品不良事件临床调查工作指南

1. 总则

1.1为指导我省各级药品不良反应监测机构对发生的严重药品不良事件进行临床调查，做出药品与严重药品不良事件相关性的初步判断，制定本工作指南。

1.2本指南根据《药品不良反应报告和监测管理办法》《药物警戒质量管理规范》《浙江省药品安全事件应急预案》《药品不良反应聚集性事件监测和处置工作程序》《药品不良反应/事件死亡病例追踪调查工作规范（试行）》《浙江省药品不良反应报告和监测管理实施细则》《浙江省严重药品不良事件调查处理管理规定》等法规和文件制定。

1.3本指南所述的严重药品不良事件是指个例药品不良反应死亡病例、药品不良反应聚集性事件和药品群体不良事件。

2. 调查要求

2.1各级药品不良反应监测机构收到严重药品不良事件报告后，应当立即组织调查组开展临床调查，3个工作日内完成初步调查报告，做出药品与严重药品不良事件相关性初步判断，并报上级药品不良反应监测机构和同级药品监督管理部门（下称“药监部门”）。

2.2省药品不良反应监测中心（下称“省中心”）收到死亡病例报告后，应当立即指导下级监测机构进行核实追踪，并视具体情况组织相关专家前往发生不良反应/事件的地区或机构进行调查。

2.3对影响较大的药品群体不良事件，调查组可以由药监部门牵头，协调卫生健康部门，组织医学、药学、流行病学等相关专家参加调查。

2.4对于个例疑似药品不良反应死亡病例，市级药品不良反应监测中心（下称“市中心”）应对死亡病例进行调查，详细了解死亡病例的基本情况、药品使用情况、不良反应发生及诊治情况等，自收到报告之日起15个工作日内完成调查报告，上报省中心，同时抄报同级药监部门和卫生健康部门。省中心根据市中心调查情况，及时对死亡病例进行分析评价，必要时可组织召开专家咨询会，按照国家药品不良反应监测中心（下称“国家中心”）规范要求撰写《药品不良反应/事件死亡病例追踪调查报告》，提出综合评价意见，于死亡病例接收后15个工作日内上报国家中心，同时抄报省级药监部门和卫生健康部门。

3. 调查要点

3.1患者相关信息、药品使用情况、事件发生及诊治等信息进行核实、补充和完善，如患者转院进行救治，应当对所转医院、救治医生及诊疗情况等进行调查。

3.2事发医疗机构基本情况、药品储存、是否发生与严重药品不良事件病例类似的不良反应/事件等情况，以及医护人员合理用药情况。

3.3收集怀疑药品相关材料。如：药品包装、说明书（原件），患者病历、尸检报告、药品检验报告等复印件，医疗机构病历需加盖医院公章。

3.4必要时，应当对怀疑药品和相关物品等依法进行封存、取样，并送省级或市级药品检验机构检验。

4. 具体调查内容

4.1患者相关信息调查。包括姓名、性别、年龄（出生年月）、体重、民族；既往疾病史、过敏史（包括药品、食物、花粉等各种过敏史）、药品不良反应史、家族疾病史、家族过敏史，如果有上述各种疾病史或过敏史，应当填写具体情况；原患疾病情况。

4.2怀疑药品和合并用药调查。药品通用名、商品名、持有人（生产企业）、批准文号、剂型、生产批号、给药途径、用药时间、剂量、频次、有效期、用药原因等。用药时间包括用药开始时间和用药结束时间，应当尽可能精确到分钟。注射制剂应当了解配制情况、配液到使用时间间隔等。注射制剂如果存在合并用药，调查药品是否放在同一容器中溶解，是否通过同一个静脉通道滴注；如果静脉途径给药时，多组药品使用同一输液器输入，应当了解是否使用中间液体对输液器进行冲洗。必要时需调查药物溶媒的相关资料。

4.3严重药品不良事件情况调查。以时间为主线，记录严重药品不良事件发生时、动态过程中患者的症状体征、相关检查指标及采取的治疗措施，患者转归情况。如患者转院治疗，还应当对转入医院、主治医生、护士及在转入医院期间的相关症状体征、相关检查指标和救治措施等情况进行调查。

4.4医疗机构调查

4.4.1医疗机构基本情况：包括医疗机构名称、地址、医院级别、抢救设备以及医护人员的姓名、行医资格、工作流程等情况。

4.4.2怀疑药品购入、使用情况：调查怀疑药品近3个月（必要时，可延长）的购入及使用情况，应当包含生产企业、批号、有效期、进货量、使用量、剩余量。

4.4.3怀疑药品储存条件、配液环境：应当对药品的储存放置环节进行考察，了解怀疑药品从购入到给患者使用前的存放环境，包括药品库房、药房、配液室等各个环节的储存条件，包括湿度、温度、光照、消毒措施等。需冷藏保存的药品应当考察冷藏设备情况（有无、运行状态、温度是否符合药品存放要求等）。

4.4.4类似严重药品不良事件情况。调查近1个月（必要时可延长）内是否存在其他患者发生与类似不良事件，包括怀疑药品发生的类似不良事件和其他药品发生的类似不良事件。记录患者姓名、所在科室、严重程度、发生时间、不良事件名称及转归情况等。

4.4.5相关辅助检查结果及检查日期和时间。临床处理和救治情况，包括抢救用药及抢救器械等。

4.5除现场调查上述内容外，应当根据情况跟踪、收集相关资料，包括:怀疑药品包装、说明书（原件），原始病历（如转院包括转入医院病历）、专家会会议纪要、药品检验报告等资料复印件、尸检报告（如有）等。

5. 调查报告

5.1初步调查报告。包括调查内容、用药时间和严重药品不良事件出现的时间是否符合逻辑关系、混杂因素以及撤药后的结果、初步相关性评价等，根据初步评价的分级标准和评定原则，将怀疑药品与严重药品不良事件的相关性初步评定为：肯定、很可能、可能、可能无关、无法评价。

5.2综合报告。对调查信息进行综合分析，提出综合评价意见。综合评价意见应当分析严重药品不良事件的原因、与药品（质量）相关性、医疗操作、不合理用药、基础疾病、偶合等），必要时可组织召开专家咨询会。

6. 其他

6.1医疗机构制剂严重药品不良事件参照本指南执行。

6.2名词解释, 见《药品上市许可持有人预防和处理严重药品不良事件指南》。