202.4.11最新新药信息

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1、首款获批！FGFR抑制剂竞赛在国内正式打响

4月6日，信达生物宣布其引进的佩米替尼片（Pemigatinib）在中国获批上市，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

                               
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图1. 佩米替尼获批，来源：NMPA官网

据悉，佩米替尼是信达生物于2018年12月从Incyte公司引进的FGFR1/2/3抑制剂，信达生物拥有在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化权利。此前佩米替尼已分别在中国台湾和中国香港获批治疗胆管癌患者。

FGFR作为目前“不限癌种”疗法聚焦的热门靶点之一，正在成为越来越多制药企业研发管线中的标配。

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“不限癌种”的热门靶点

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一个高度同源的受体家族，人类基因组有4种FGFR受体亚型（FGFR-1,2,3和4），12种配体。

4种FGFR受体亚型的每个亚型由一个胞外配体结合域、一个跨膜域及一个胞浆蛋白酪氨酸激酶域组成。

                               
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图2. FGFR介导的四个关键信号通路，来源：Turner N,Grose R.Fibroblast growth factor signalling:from development to cancer[J].Nature Reviews Cancer.

FGFR信号调节广泛的基本生物过程，包括组织发育及组织再生，其功能障碍被视为癌症发展的原因之一。FGFR畸变在实体瘤患者中普遍存在，约占全部实体瘤患者的7.1%。

其中，FGFR常见的突变形式有三大类：

受体或者配体的基因拷贝数增多（占66%）；

FGFR基因突变（占26%）；

FGFR基因融合（占8%）。

最常受FGFR畸变影响的癌症为尿路上皮癌(32%)、肝癌（30%）、胆管癌(25%)、乳腺癌(18%)等。

其中，在鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌及食道癌中观察到了FGFR1的扩增。

FGFR2作为最重要的治疗靶点在胆管癌患者中的检出率为15-20%。而FGFR2突变有相当强的排他性，多项统计结果证实，FGFR2不与其它突变类型共存。

FGFR3在实体瘤中发生突变频率为2.21%，尤其在尿路上皮癌中发生频率最高，约为14.6%。FGFR3突变可发生在约40%上尿路尿路上皮癌、60%–80%非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和15–20%肌层浸润性膀胱尿路上皮癌中。

FGFR4信号的异常活化是肝细胞癌患者亚群的主要病因。

                               
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图3. FGFR突变占实体瘤患者总病例数百分比及按癌症类型划分百分比，来源：和誉招股书

随着临床研究的深入开展，科学家们还发现FGFR基因扩增程度越高的患者，对于FGFR抑制剂的反应越好。这也提示，FGFR不仅可以作为一个靶点，还有望成为疗效预测指标。可见，这个领域仍有诸多潜力有待发掘。

既然如此，FGFR抑制剂能有多大的市场空间呢？

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“成功的先行者”

已上市药物盘点

目前，已获批上市和在研的FGFR抑制剂可分为泛FGFR抑制剂和高选择性FGFR抑制剂。

全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人，复合年增长率为3.0%，预计到2035年增长至680万人。中国的这一数字在2020年达到140万人，从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%，预计到2035年达到约190万人。预测全球泛FGFR抑制剂市场规模将于2035年增至215亿美元，高选择性FGFR抑制剂目前尚未形成市场规模。

                               
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图4. 全球泛FGFR抑制剂市场的历史和预测，来源：和誉招股书

目前全球范围内，已经有三款针对FGFR的药物获批，即强生的Balversa（厄达替尼）、Incyte公司Pemazyre（佩米替尼）和BridgeBio/Helsinn的Truseltiq（Infigratinib）。

厄达替尼是Astex公司研发的一款口服泛FGFR抑制剂，2008年强生与Astex公司就该药达成独家全球授权和合作协议，2019年4月被FDA批准用于携带特定FGFR基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。它的获批是基于一项II期临床试验BLC2001的结果：其中87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后客观缓解率（ORR）为32.2%。

佩米替尼就是本文开头所述，由信达生物自Incyte公司引进的一款针对FGFR亚型1\2\3的强效选择性口服抑制剂。2020年4月被FDA批准用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。

本次佩米替尼在中国的获批主要基于两项临床研究：

一项为在海外的多中心的研究FIGHT202，客观缓解率（ORR）为37.0%；

另一项是在中国进行的多中心研究CIBI375A201，客观缓解率（ORR）为50%。

佩米替尼也是中国首个获批上市的FGFR抑制剂。

Infigratinib是一种创新型、口服、FGFR1/2/3选择性强效抑制剂，2021年5月被FDA批准用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。该药是BridgeBio于2018年初从诺华Novartis引进，BridgeBio和Helsinn共同负责该药在美国市场的商业化。Infigratinib的批准基于一项II期临床研究，客观缓解率(ORR)为23%。

2020年8月，联拓生物宣布与BridgeBio建立战略联盟拓展中国及其他亚洲主要市场，并引进FGFR抑制剂Infigratinib。

作为一个热门赛道，国内也有多家药企布局FGFR抑制剂的药物研发，并且部分药企已经开始致力于开发靶向FGFR2、FGFR3、FGFR4精准亚型的高选择抑制剂和克服现有FGFR抑制剂耐药和不良反应的第二代FGFR抑制剂。

3“正在路上的追赶者”

在研药物盘点

全球目前正在招募入组的FGFR靶点临床研究超过90项，覆盖胃癌、食道癌、乳腺癌、肺鳞状细胞癌、胆管癌、膀胱癌等多个实体瘤，其中也不乏直接针对全实体瘤的临床试验。

泛FGFR抑制剂

泛FGFR抑制剂以及FGFR1/2/3抑制剂的开发都取得了成功，但是脱靶带来的副作用也为后续的开发指明了方向。例如FGFR1介导的高磷血症是一种泛FGFR抑制剂的剂量限制性毒性；FGFR2介导的皮肤/指甲、眼部和口周毒性导致泛FGFR抑制剂的慢性不耐受。

                               
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图5. 部分泛FGFR抑制剂全球研发情况，

国际上进展较快的项目主要有大鹏制药的Futibatinib、拜耳的Rogaratinib。

而国内的竞争格局也日渐激烈，除了License-in，也涌现出了许多具有自主知识产权的国产在研项目。

其中，以和誉在研管线最为丰富。

和誉针对FGFR靶点布局了多款小分子药物，包括泛FGFR抑制剂ABSK091、ABSK121，以及高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061，高选择性FGFR4抑制剂ABSK011和ABSK012。

进展较快的包括泛FGFR抑制剂ABSK091，目前正在中国启动一项II期临床试验，以评估在伴有FGFR2或FGFR3变异的尿路上皮癌患者中的安全性及功效；

FGFR4抑制剂ABSK011，目前已在中国内地启动Ib期临床试验，以评估治疗FGF19过表达晚期肝细胞癌患者的安全性及有效性，于2021年6月对首位病患进行给药；

自主研发的高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061，已分别在中国和美国获批临床，为全球首个FGFR2/3抑制剂。

联拓生物的英菲格拉替尼则最有可能成为在国内上市的第二款泛FGFR抑制剂。

再鼎医药自安进引进的FPA144（Bemarituzumab）注射液于2021年9月被国家药监局纳入突破性治疗品种。Bemarituzumab是一款FGFR2b靶向人源化单克隆抗体，目前已有两项适应症正在Ⅱ期临床阶段，分别针对晚期/转移性胃癌和晚期/转移性食管癌。

诺诚健华自主研发的FGFR抑制剂Gunagratinib（ICP-192）于2021年6月获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胆管癌。Gunagratinib是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药，可用于治疗多种实体瘤，目前正在中国和美国开展多项临床研究。

高选择性FGFR4抑制剂

高选择性FGFR4抑制剂方面，目前全球尚无获批药物。

进展较快的在研项目包括基石药业的Fisogatinib和云顶新耀的Roblitinib（FGF401），这两款候选药物均为License-in，目前处在临床II期阶段。

国内在研的FGFR4抑制剂还有诺诚健华的ICP-105、海正药业的HS236、贝达药业的BPI-43487、以及首药控股的SY-4798，目前这些项目均处于临床I期阶段。

                               
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图9. 中国FGFR4抑制剂研发情况，来源：首药控股招股书

结语

随着信达生物佩米替尼的获批，根据过往经验，后续的其他FGFR抑制剂也将很快登陆中国市场，一个新的赛道就此开辟。

虽然率先获批的都是License-in的产品，但我们高兴地看到，在后续管线中有大量的国产自研项目。

赛道已经火热，竞争差异化也已显现，未来可期。

2、海思科创新药注射用HSK36273获临床试验批准

4月10日，海思科公告，公司于近日收到国家药监局下发的注射用HSK36273《药物临床试验批准通知书》。

根据《中华人民共和国药品管理法》及有关规定，经审查，2022年1月国家药监局受理的注射用HSK36273符合药品注册的有关要求，获批开展“用于血液透析及术中患者的全身抗凝”的临床试验。

注射用HSK36273为海思科研发的静脉用抗凝血药物，临床拟用于血液透析及术中患者的全身抗凝。其主要成分HSK36273为海思科于2019年自美国公司eXIthera引进是一种高效的小分子药物，起效快、解离快，为高选择XIa因子抑制剂。

3、2021年小分子药物销售额TOP30

文：拾贝

根据各家制药公司2021年财报披露的药品销售数据，2021年全球销售额超过10亿美元的重磅小分子药共86款，总销售收入2184亿美元。其中，TOP30小分子药上榜门槛是20.61亿美元（约合人民币133元），合计销售收入1355.15亿美元。

2021年全球小分子药销售额TOP30（亿美元）

                               
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注：1）汇率换算：1美元=0.91瑞士法郎，1美元=0.8475欧元，1美元=109.74日元，1美元=6.4512元；2）日本企业武田、Astellas为2021全年收入

从疾病领域来看，TOP30小分子药中肿瘤药占1/3（10款），总销售额也最高，达501亿美元（37%）。其次为感染病领域，共有4款。

2021年TOP30小分子药疾病领域分布（数量、销售收入）

                               
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从具体品种来看，BMS血液肿瘤药Revlimid（来那度胺）是小分子销售冠军，全球销售收入达128.91亿美元。其中，百济神州负责的中国市场销售收入为7000万美元。不过，今年3月开始，Natco、Alvogen、Dr. Reddy和Sun这四家公司的仿制药将逐渐在市场上限量推出。至2026年1月31日，这些公司将可以自由地销售无限数量的仿制药。Revlimid在接下来的几年能否再创新的销售记录值得关注。

排名第2的产品是BMS/辉瑞的Eliquis（阿哌沙班），自近十年前首次获得批准以来，这种抗凝剂已成为两家公司的“明星”产品，Eliquis由BMS发现之后和辉瑞共同开发和商业化，2021年的销售额为107.62亿美元，比2020年增长17%，两家公司平分利润和亏损。不过这款百亿美元重磅炸弹也将面临仿制药竞争，得益于达成的专利和解协议和关键诉讼，Eliquis仿制药将在2026年之后，2031年之前进入市场。

强生有5款产品入榜，其中，BTK抑制剂Imbruvica（依布替尼）由强生与艾伯维联合开发，两家公司合计销售收入为97.77亿美元，排第3名。随着市场上多款BTK抑制剂的批准，Imbruvica的增速有所放缓。

口服抗凝药Xarelto (利伐沙班)由强生与拜耳联合开发，2021年全球销售额高达80.25亿美元，其中强生负责的美国市场销售额为24.38亿美元。Xarelto专利将于2023年在欧盟国家、2024年在美国、2025年在日本到期，中国专利已于2020年到期，这款药物在主流国家专利期到来之前能否达到100亿美元收入也值得关注。

此外，强生另外3款入榜的小分子药分别是治疗精神分裂症药物Invega Sustenna（帕利哌酮缓释）、前列腺癌新药Zytiga（阿比特龙）以及抗HIV-1感染药物Prezista（地瑞那韦），分别排第12、26、29位。

阿斯利康有4款产品入榜，抗肿瘤药Tagrisso（奥希替尼）以50.15亿美元销售额位居第10位，相比于2020年43.28亿美元收入增长16%。此外，降糖药Farxiga（达格列净）以及呼吸产品Symbicort(福莫特罗/布地奈德)以及PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利），分别以30亿美元、27.28亿美元、23.48亿美元收入排第17、21、24位。

吉利德有两款抗病毒药入榜，分别为HIV-1治疗药物Biktarvy（比克恩丙诺）和抗新冠病毒药Veklury（瑞德西韦）。Biktarvy同比增长19%，达到86.24亿美元，有望突破100亿美元大关。Veklury在新冠大流行期间“一夜成名”，2021年收入达到55.65亿美元。不过，Veklury的销售表现与 COVID-19感染率、住院率和疫苗接种率以及替代疗法的可用性、采用率和有效性相关，吉利德预计该产品2022年将带来约40亿美元收入。

总体而言，进入TOP30榜单小分子药品中，有90%来自TOP15跨国药企。目前尚无中国企业产品入榜。随着中国创新能力的进一步增强，国产药物进入榜单指日可待。

2021年TOP30小分子药品企业分布

                               
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4、美国医保明确限制渤健阿尔茨海默病药仅用于临床试验患者

日前，渤健旗下备受争议的阿尔茨海默病药物Aduhelm（aducanumab）再次遭遇监管挫折，美国政府已正式宣布将Aduhelm在美国联邦医疗保险（Medicare）内的覆盖范围严格限制为仅用于参加临床试验的患者。（新浪医药新闻）

上诉成功！辉瑞/默克说服英国NICE支持Bavencio治疗膀胱癌

最新消息显示，辉瑞和默克已经成功说服英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）推翻之前的决定。该机构已于日前表示将Bavencio纳入英国常规医保NHS的覆盖范围，未来英国的膀胱癌患者可在铂类化疗后未取得治疗进展后选择Bavencio疗法进行一线维持治疗。（新浪医药新闻）

5、华润双鹤注射用唑来膦酸浓溶液获批上市

6日，国家药监局官网显示，华润双鹤以仿制4类报产的注射用唑来膦酸浓溶液获批上市。米内网数据显示，2020年中国公立医疗机构终端唑来膦酸注射剂销售额超过18亿元。（国家药监局）

6、特一药业盐酸乙胺丁醇片通过仿制药一致性评价

8日，特一药业发布公告称，公司于近日获得国家药监局核准签发的“盐酸乙胺丁醇片”的《药品补充申请批准通知书》，经审查，上述药品通过化学仿制药质量和疗效一致性评价。（企业公告）

7、恒星制药左氧氟沙星注射液进入行政审批阶段

近日，国家药监局官网显示，安徽恒星制药以仿制3类报产的左氧氟沙星注射液进入行政审批阶段。目前左氧氟沙星注射液共有3家企业获批，受到仿制药市场的冲击，原研第一三共制药在此前宣布将左氧氟沙星相关药物在中国大陆的生产销售权益转让给复星医药。（国家药监局）

8、重磅偏头痛新药！诺华Erenumab在华申报上市

7日，CDE官网显示，诺华的Erenumab注射液上市申请获受理，用于预防成人偏头痛。Erenumab是安进和诺华共同开发的一款通过阻断降钙素基因相关肽（CGRP）活性来预防偏头痛的全人源单克隆抗体。（CDE）

9、十余年来首个帕金森病治疗新药！「沙芬酰胺」在中国申报上市

7日，CDE官网公示，一款名为沙芬酰胺片的5.1类新药在中国递交上市申请并获得受理。公开资料显示，沙芬酰胺（safinamide）是一款帕金森病治疗新药，已经于2017年获得美国FDA批准，成为十余年来首个在美国获批用于治疗帕金森病的新化学实体。(CDE)

10、科伦药业TROP2 ADC获批开展III期临床 针对三阴乳腺癌

7日，科伦药业宣布TROP2抗体偶联药物SKB264（TROP2-ADC）获批临床，治疗至少经二线治疗失败的晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。这项随机对照试验将作为支持上市申请的注册III期临床试验。(Insight数据库)

11、赛生药业小分子偶联药物申报临床

7日，CDE官网显示，赛生医药注射用PEN-866钠临床申请获国家药监局受理。PEN-866是赛生药业开发的一款小分子偶联药物（SMDC），目前正在美国开展针对实体瘤的II期篮式试验。（CDE）

以上信息：来源各个医药媒体汇总