高活性药物生产概述

高活性药物生产概述

近年来，在复杂分子API中有一个特定类别的药物增长率最快，那就是高活性原料药（High Potency Active Pharmaceutical Ingredients， HP API），它是具有高效药理活性的一类药物成分，由于高活性原料药的临床用量更低，副作用更少，近年来备受市场关注，成为研发热点之一。

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一、对于高活性药物，不同机构给出了不同的定义或标准

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CH Q7 原料药的GMP指南中指出：

• high pharmacological activity or toxicity ̷(e.g., certain steroids or cytotoxic anti-cancer agents).

高药理活性或毒性的̷̷（例如，某些类固醇或细胞毒性抗癌药物）
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• highly sensitizing materials, such as penicillins or cephalosporins.

高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类

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ISPE 基准指南-基于风险的制药产品生产给出了高活性药物的标准：

根据识别危险药物并按照风险评估排序的标准

• 基因毒性化合物是已知的或极有可能使人致癌的物质
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• 在低剂量给药时会产生生殖和/或发育影响的化合物
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• 在低剂量给药时会产生严重的靶器官毒性，过敏性休克，或其他重大的不良反应的化合物

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EMA 产品基于风险的预防交叉污染的实施以及如何在多产品共线时使用风险识别建立健康接触限度指南

问答：什么产品/活性物质被认为是高危的？

1. 已知的基因毒性（尤其是致突变）化合物或极有可能是人类致癌物。这一组的化合物很容易辨认，因为基因毒性与药理学相关，例如 DNA 烷化细胞抑制剂，而且其应用通常只限于在产品特性总结中用各自的警告声明作肿瘤标记。

2. 低剂量可产生生殖和/或发育作用的化合物，例如有证据表明这种作用在临床剂量<10 mg/天（动物剂量相当于 0.02 mg/kg）或者在动物研究中剂量≤1 mg/kg/天时可产生。

3. 低剂量即可产生严重的靶器官毒性或其它严重的不良反应的物质，如有证据表明这种作用在临床剂量<10 mg/天（动物剂量相当于 0.02 mg/kg）或者在动物研究中剂量≤1 mg/kg/天时可产生。

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4. 具有高效药理作用的物质，即推荐的日剂量<1 mg（动物剂量相当于 0.02mg/kg）。

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5. 具有高度潜在致敏性的物质。

二、高活性药物的种类

抗肿瘤药物分类

                               
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● 细胞毒素类药物具有高毒性

● 激素类药物虽不具有高毒性，但属于高活性药物

● 辅助类药物中包含有麻醉类药物

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高毒性药物的毒性分类

                               
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二、高活性药物应用前景

高活性药物有着广泛的治疗领域，多种医药产品都含有高活性原料药，科学证实其比传统原料药能在更小的剂量水平下发挥疗效。其中最具典型特征的便是抗体偶联药物（ADC）。

ADC是一种有良好应用前景的新型癌症治疗方式，它是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成的，通过单克隆抗体选择性将高效细胞毒性的小分子化学药物递送至特定肿瘤细胞，这种特异性攻击癌细胞的治疗手段使得非癌细胞免于毒性伤害。

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2020年2月10日，科睿唯安发布了《2020最值得关注的药物预测》年度报告，预测了11种将于2020年上市并在2024年销售额有望突破10亿美金的新药。这11个药物中，抗肿瘤药有2个，巧合的是，这2个药物都是抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）。

自2000年第一个ADC药物上市以来，ADC在业界一直就不温不火，直到2019年，FDA先后批准了3个ADC（Polivy、Padcev和Enhertu），让曾沉寂的ADC药物迎来了它的爆发期。这都证实了此类“被武装”抗体治疗癌症的可行性，同时抗体偶联药物这一领域也引起了外界更多的关注。这都证实了此类“被武装”抗体治疗癌症的可行性，同时抗体偶联药物这一领域也引起了外界更多的关注。

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据MarketsandMarkets报告显示，2016年全球高活性原料药市场规模为144亿美元，预计今后将以10.3％的年复合增长率增长，2025年市场规模将扩张至338.7亿美元。

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虽然高活性药物市场广阔，但也面临较大的挑战。生产高活性药物必须具有领先的硬件设备、科学的实验设计、先进的密封技术和经过严格培训、技术娴熟的操作人员，万事俱备才能安全地进行生产。

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三、法规指南要求

欧盟GMP 第三章 厂房与设备

3.6 ̷Dedicated facilities are required for manufacturing when a medicinal product

presents a risk because:

̷̷当药品呈现下列风险，制造需要用专用设施：

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ii. scientific data from the toxicological evaluation does not support a controllable

risk (e.g. allergenic potential from highly sensitising materials such as beta lac**s)

or

毒理学科学数据无法支持对风险进行控制（例如，类似于β-内酰胺一样的高致敏物料） ̷̷

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3.24 Highly active materials or products should be stored in safe and secure areas.

高活性物料或产品应存放在安全的区域内。

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中国GMP

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第二十八条 工作于高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的人员应当接受特殊的培训。

第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列求：

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（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

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（四） 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

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五、一次性生产设备应运而生

高活性原料药生产要求严苛，投资成本高昂，部分药企选择将该业务托付给有实力的CMO/CDMO等合同外包组织，利用小分子原料药和生物原料药开发高活性药物，并实现商业化生产。

药企和CMO企业车间的设备在一定时间内会同时开发一种或者多种高活性药物，那么就需要采取特别的防护措施并经过必要的验证（设备清洁验证），才可通过阶段性生产方式共用同一套生产设施和设备，或者直接选择一次性生产设备，避开设备的清洁验证。

谢谢！学习啦