从仿制药申请注册批次生产规模的思考

从仿制药申请注册批次生产规模的思考

任连杰，刘涓，马玉楠*

（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038）

[ 摘要] 注册批次的生产规模是仿制药申请药学评价的关注点。结合我国仿制药申请的基本情况以及国际通用技术指南，对仿制药注册申请中注册批次的生产规模提出探讨和建议。

[ 关键词] 仿制药；注册批次；生产规模

随着《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44 号）、《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》（2015 年第230 号）的贯彻实施，我国药品注册和审评审批也进入新的时代。但在实际操作中还有许多环节需要不断完善，其中关于仿制药注册批次生产规模问题就是其中之一。本文在分析我国仿制药注册申报生产规模基本情况的基础上，结合国际通用技术指南提出对仿制药注册批次生产规模的一般性考虑和建议。

1 注册批次的概念

我国对药品行业中的“批”及“批次”（batch 或者lot）已有相应的定义和划分原则，根据《药品生产质量管理规范》，“批”的定义为：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）质量系列的指导原则Q7 也有类似的定义。

在药品研发、注册、生产和流通等不同环节，根据批生产的用途、可能的批量又分别衍生出实验室批、小试批、放大批、中试批（pilot scale batch）、临床批、生物等效性试验批（BE 批）、稳定性批（primarybatch）、按照生产质量管理规范生产的批次（GMP批）、工艺验证批、注册批、（大）生产批（productionbatch）、商业批等。不同批次的名称可能根据其功能有所交叉，例如中试批可以同时成为工艺验证批、临床批、BE 批、稳定性批，甚至是注册批和生产批。

对于“注册批次”，经笔者查阅相关文献，各国监管机构包括国际组织均未对其有明确定义。但是在ICH Q1A 指导原则中对“中试批”、“稳定性批”和“生产批”进行了定义，其中对稳定性批次定义为用于正式稳定性研究的原料药和制剂批次，虽然该定义未明确说明可以称为“注册批”，但是其特别说明其获得的稳定性数据用于支持注册申请提交的原料复验期或者制剂有效期。从以往经验来看，无论是注册管理部门还是注册申请人，往往将药品注册时提交审核的现实生产最大批次作为注册批次。我国颁布的《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》制定时也直接参考了ICH 稳定性指导原则，在我国指导原则中则首次定义了注册批次，即用于正式稳定性研究的原料药或制剂批次，并特殊注明其英文名称为“primary batch”。这里不难看出，此时定义的注册批次就是ICH 的稳定性批次。另外，在《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016 年80 号文）中也涉及了注册批，但并未给出明确定义。在该资料要求中也只是说明申报的生产工艺描述应以注册批为代表，这里更多的是表述对于注册批次的生产应能够代表拟大生产规模的工艺。本文所论述的“注册批次”是指能代表拟注册的商业生产工艺水平和能力（包括生产厂房和生产设备）的生产工艺所生产的批次，该生产批次主要用于注册申报。注册批次生产的产品可以用于稳定性研究，同时注册批次也可以是生产批次。

2 仿制药注册批次生产规模的现状

根据《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（2016 年第51 号），我国化学药品的注册分类调整为5 类，其中的3、4、5.2 类均归属于仿制药范畴。原化学药品注册分类中的新药3 类，即已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品，按照新注册分类属于仿制药。一直以来，原化药注册分类3类和6 类仿制药在申报临床和申报生产的注册批次规模方面与国际通行原则存在一定的差距。具体来说有以下几点。1）申报临床阶段：在《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015 年第257 号）发布之前，申请人为了尽快获得临床批件，往往缩短开发周期，很多普通口服固体制剂申报临床批量仅为10 000 片左右。对于申请减免临床的其他仿制药，其申报临床批量也较小，如小容量注射剂仅为数千支。即使是申请验证性临床试验的品种，也并未对申报的注册批次规模有更多要求。另外，在原批准临床时和现阶段集中审评时，获批的临床批件中也未对批量进行明确要求。2）申报生产阶段：由于历史遗留问题，为了保持与临床试验批次的一致性，很多普通口服固体制剂申报生产时，注册批次的批量仍然维持申报临床时的生产规模，常见的仅为20 000 ~50 000 片；而小容量注射剂申报生产时，其注册批次的批量也一般不超过10 000 支。上述申报的较小生产规模，一方面很难真实反映商业生产的工艺能力和控制水平，另一方面也不大会真正呈现出稳定生产状态下关键控制参数与产品质量属性的相应关系。毫无疑问，可能存在的生产规模差异，对临床试验样品与商业生产样品的质量桥接提出了挑战。这些情况无不为仿制药相关品种的评价工作带来困难。

由于历史原因，我国的仿制药企业对产品质量属性及其制剂过程中的控制研究明显偏弱，加之研究时间、经费的限制，许多探索性研究和验证工作基础不足，注册申报时的注册批次生产规模无法真正反映商业生产能力。即使获得上市批件，也依然会出现无法顺利开展商业化生产的情况。获批生产后被迫重新调整或修改处方、工艺的情况屡见不鲜，加之后续必要的补充研究和变更管理不到位，都为上市药品的安全性和有效性留下巨大隐患。目前开展的仿制药质量和疗效一致性评价工作，就是在积极扭转这种局面，为历史欠账在买单。所以说在仿制药的注册阶段，就应该严把技术关，进一步提高注册要求，防止后续各种困境的产生。

3 有关注册批次生产规模的相关技术指南情况

在国际通用技术指南中，ICH Q1A（R2）新原料药和制剂稳定性试验指南对生产规模分别作出如下规定：“中试规模应能完全代表和模拟商业化生产规模。对于口服固体制剂，一般来说，中试规模至少是生产规模的1/10 或者100 000 个制剂单位，两者中选更多的”、“原料药稳定性批次应至少是中试规模，制剂稳定性批次应至少2 批是中试规模，第3 批如果对于关键生产步骤具有代表性，则批量可以允许更低”、“生产批次的规模是生产规模，并且使用申报时确认的生产厂房及生产设备生产”。另外，美国FDA 于2014 年5月发布的行业指南《ANDA 原料药和制剂稳定性研究问题与答复》中对稳定性批次的生产规模作出了建议，包括口服制剂、肠外制剂、透皮贴剂、局部用制剂等。而在世界卫生组织（WHO）药物生产资格预认证仿制药资料提交指导原则中对仿制制剂的稳定性研究批次规模仅要求每个规格不少于2 批至少中试规模样品即可，对于非复杂制剂（例如速释固体制剂、非灭菌溶液剂等）其中的1 批规模甚至可以更小，如口服固体制剂可以低至25 000 或50 000 片（粒）。

现阶段，我国现行的法律法规和相关技术指导原则中，涉及不同批次生产规模的主要有《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》和中国药典2015 年版四部收载的《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》。前者是参照ICH Q1A 制定，尽管ICH 指导原则中明确说明该指导原则适用于新分子实体及其制剂的注册申报，但我国2015 年颁布的现行版稳定性指导原则**别说明其为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请，其中对中试批次、注册批次（primary batch）和生产批次生产规模的相关规定，基本与ICH 稳定性指导原则一致。后者则是对进行生物利用度和生物等效性的样品（BE 批）生产规模进行了规定：“试验用的受试药品应具有对将上市药品的代表性，例如对于全身作用的口服固体制剂：1）受试药品应来自一个不少于生产规模1/10 的批次或100 000 个制剂单位，两者中选更多的，除非另外说明理由；2）使用的生产批次应该确实保证产品和过程在工业规模可行，在生产批次规模小于100 000 个制剂单位时，需要整个生产批次的样品供抽样用”。

针对注册批次，由于对其基本概念的理解尚存在一定偏差，同时不同类型品种特点也有所差异，故对其相关生产规模的要求也没有统一认识。加之国内相关指南、技术要求的缺位，导致了国内企业申报的乱象，目前我国仿制药实际注册申报的生产规模相对于国际通用指南、国际注册的要求有明显差异，这也为审评工作带来困扰。

4 对注册批次生产规模的建议

随着我国顺利成为ICH 成员国以及仿制药质量与疗效一致性评价工作的深入开展，全面提高、统一仿制药的审评审批标准，明确临床试验批次规模、注册批次规模的通用要求迫在眉睫。对于注册批次的概念，需要进一步明确注册批次就是用于注册申报的生产批次，其必须是能代表商业生产工艺水平和能力（包括生产厂房和生产设备）的生产工艺所生产的批次。

不同监管机构可能对不同批次的名称概念有所差异，但其往往对不同类别的批次有相应的生产规模要求。从生产批量来说，一般情况下：商业批≥（大）生产批≥注册批≥稳定性批≥临床批（BE 批）≥中试批≥放大批＞小试批≥实验室批。这里的临床批，特别针对创新药，可能在不同临床阶段对其生产规模的要求略有不同。对于仿制药，临床批往往指的是BE 批。

对于仿制药注册批次的生产规模，建议参照FDA针对仿制药稳定性研究批次的要求进行一般性考虑，具体如下。

总体而言，仿制药制剂和原料药申报注册批次均至少是中试规模，中试规模应能够代表和模拟常规生产规模进行生产。例如，对于普通口服固体制剂，中试规模一般至少是生产规模的1/10 或100 000 个制剂单位，两者中选更多的，除非另外说明理由，但应以能满足稳定的商业化生产，保障产品质量稳定均一，能与相应的生产、检验、储运等条件相适应为原则。虽然目前我国颁布的相关指导原则对于中试规模略微降低了要求，即仅要求至少批量为商业化生产规模的1/10，去除了固体口服制剂100 000 个制剂单位的要求。但考虑到我国加入ICH 后，国际合作与竞争日趋紧密和激烈，我国对仿制药的要求与国际要求趋于相同，所以在此仍然将100 000 个制剂单位作为普通口服固体制剂的通用要求，与“生产规模的1/10”进行并列，并选择其中更多的。

不同给药途径的剂型建议按以下规定进行申报。

1）口服剂型 ①片剂/胶囊剂（如速释、缓释、咀嚼、口崩和迟释的片剂或胶囊剂）：3 批中的2 个批次应至少满足拟定生产规模的1/10 或100 000 个制剂单位，两者中选更多的（如中试规模批量）。第3 个批次可以低于拟定生产规模的1/10，但应至少达到中试规模的1/4。②散剂/溶液剂/混悬剂：3 批中的2 个批次应至少达到拟定最大商业化规模的1/10。第3 个批次可以低于拟定生产规模的1/10，但应至少达到中试规模的1/4。

2）肠外制剂 注射用溶液剂/无菌粉末（冻干粉针）/混悬剂/局部用无菌制剂（眼用和耳用制剂）：3 批中的2 个批次应至少达到：①拟定最大商业化规模的1/10（如中试规模批量）；②如果单个包装容器配置的灌装量大于2.0 mL，则为50 L/批，③如果灌装量不超过2.0 mL，则为30 L/批，三者中选包装后最大的批量。若申请人申报了多种规格（如1、2 和3 mL），则建议各个规格批量均应达到50 L。第3 个批次可以低于拟定商业化规模的1/10，但应至少达到中试规模的1/4（包装后）。

3）透皮贴剂 3 批中的2 个批次应至少达到拟定商业化规模的1/10（包装后），或者25 000 个制剂单位（每种规格），两者中选更多的。第3 个批次可以低于拟定商业化规模的1/10（包装后），但应至少达到中试规模的60%（包装后）。对于贮库为骨架型的透皮产品，当不同的规格是通过透皮贴片的大小（表面积）来决定时，为了达到3 批批量符合规定的目的，建议申报时应提交采用3 批不同骨架层生产的贴片的研究数据（如适用，每批骨架层可以被剪切以支持多种不同规格的申报）。

4）局部用制剂 乳膏剂/洗剂/凝胶剂：对于非无菌的半固体制剂，2 个中试规模批次应至少达到100 kg 或者生产规模的1/10，两者中选更多的（包装后）。第3个批次可以低于拟定商业化规模的1/10，但应至少达到中试规模的40%（包装后）。

5）其他 未涉及的剂型均应参考国际通行技术指南进行相关研究，提交的注册批次的生产规模需满足能代表商业生产工艺水平和能力（包括生产厂房和生产设备）的生产工艺。

对于特殊情况下的注册批有可能少于上述批量的情形，应当与有关部门进行有效沟通或提出说明理由，但应满足可以充分代表稳定的商业化生产质量信息、保障终产品质量稳定均一、能与相应的生产、检验、储运等条件相适应为原则。

需要说明的是，以上所述低于中试规模的小规模批次也均应在拟定商业化产地生产。当然，目前我国的制药工业正在从粗放型向集约型转化，供给侧改革不断深入，逐步形成以临床为导向的药品研发思路。不同类型、不同品种的产品具有不同的特点，上述建议只是对于仿制药申请时注册批量的一般考虑，也是与国际接轨的具体方向。申请人和监管者均应该结合产品实际，以临床应用为核心全面评估仿制药申报时注册批量的具体要求，诸如下列情况均应考虑允许注册批量低于常规的中试生产规模，如：1）参比仿制制剂为孤儿药；2）原料药按国家规定受到管制的制剂等。另外，部分品种由于适用人群、生产工艺等特殊情况，注册批次的批量低于常规，此时如该生产规模与拟商业化生产规模相同，同时承诺如果进行放大生产将进行相应的补充申请，那么此时也应该综合考虑，全面评估注册批次的批量合理性。无论何种情况，申请人都应该积极寻求与注册监管部门的有效沟通，促使双方都在科学和风险管理的基础上作出合理的决策。

总体来说，随着鼓励药品医疗器械创新、深化审评审批制度改革的深入，我国医药产业正在经历一场前所未有的变革。历史上仿制药研发和生产很大程度上解决了我国药品可及性问题，并且仿制药仍将在未来很长的历史时期作为满足公众身体健康的主要依靠。提高仿制药注册申报的水平，保证获批上市的仿制药质量和疗效的稳定可靠既是仿制药申请企业的责任，也是监管部门必须完成的历史任务。从监管者的角度来说，一方面需要通过增强意识、完善标准、提高要求来促使仿制药注册申请的质量提高；另一方面，也需要国家积极制定政策，参考国际通行做法，有效引导和鼓励仿制药企业增加投入，完善自我，使得仿制药申请人变被动应付为主动提高，比如考虑GMP 条件下生产的注册批、动态检查批等，经过确认可以上市销售等措施。相信在不久的将来，我国的仿制药研发、注册和生产会进入更高、更好的发展平台，人民群众也会用到质量疗效更为可靠的仿制药。

来源：《药学进展》

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