从审评中心的发补资料看原料药的质量控制

要求一： 内控标准不得低于国内外各国药典标准

Q1. 请参考现行版BP在原料药内控标准中增加pH的控制。

原申报资料中原料内控标准无pH控制，应根据多批数据，增加pH的控制。

Q2. 参考现行版JP增加砷盐的控制。

原申报资料中原料内控标准无砷盐的控制，应根据多批数据，增加砷盐的控制。

Q3. 请参考现行版BP收紧含量限度99.0-101.0%。

原申报资料中原料内控标准含量限度比BP宽，应根据多批数据，收紧含量限度。

Q4. 请参考现行版BP将杂质D订入原料药内控标准。

原申报资料中原料内控标准无杂质D控制，BP按已知杂质单项控制，该杂质为异构体。应采用BP方法对原料中杂质D分析方法进行充分研究，根据多批次样品检测结果，制定合理的控制策略。此项补充内容需要进行方法学研究。

Q5. 与现行版BP/EP收载的质量标准相比，本品使用的原料内控标准未知单杂与总杂的控制限度略宽，且缺少溶液澄清度与颜色检查项。建议参考现行版BP/EP对原料内控标准进行全面提升。

收紧原料内控标准中未知单杂与总杂的控制限度，不低于考现行版各国药典限度，并增加溶液澄清度与颜色检查项。

要求二：方法学研究中相关要求

Q1. 请提供原料药有关物质方法验证中杂质A、B、C、D的校正因子。

对于按自身对照法控制的已知杂质，应提供校正因子。此项补充内容需要补充研究。

要求三：基因毒性杂质研究

Q1. 请根据ICH M7指导原则要求，对原料药制备过程中涉及的基因毒性杂质进行研究，并根据多批次样品检测结果，在原料药内控标准中制定合理的控制策略。

根据原料药合成工艺路线，并通过相应软件评估、文献检索以及化合物化学性质分析，根据ICH M7提出需要控制的基因毒性杂质（主要为副产物及异构体）的种类及结构，并针对可能存在的基因毒性杂质（含潜在基因毒性杂质）开发分析方法及控制策略。

要求四：光学异构体杂质研究

Q1. 本品原料药的起始物料来源不同，可能会含有其他异构体杂质，从而导致原料中其他光学异构体杂质，建议申请人对光学异构体杂质情况进行分析和研究，建立合理的方法进行监测，根据研究结果制定合理的控制策略。

根据起始物料结构，确定可能引入的光学异构体杂质，作为已知杂质开发分析方法并制定控制限度。

要求五：杂质谱分析

Q1. 请完善杂质谱分析和控制

结合本品原料药国内外药典的收载情况，以及本品合成工艺路线、结构特点、降解途径、起始原料合成工艺，进行杂质谱分析（包括起始原料引入的杂质、中间体、副产物、残留溶剂、金属杂质、降解杂质等）。对于有机杂质，建立相应的分析方法并采用相应的杂质对照品对分析方法进行系统的验证，证明所用的分析方法确实能有效地检出相应的杂质；对于残留溶剂，建立相应GC方法并验证；对于无机杂质，建立相应的控制项（如重金属等）

要求六：ICH Q3A杂质控制限度

Q1. 请结合杂质谱分析进行有关物质研究，对原料药中超过鉴定限的未知杂质进行定性研究，结合必要的安全性分析，制定合理限度；同时，将其他单个杂质的限度严格至不得过0.1%。

原申报资料中原料药未按ICH Q3A进行杂质研究和控制，应按照ICH Q3A进行研究和控制，即未知单杂控制在鉴定限以下，否则按超过鉴定限的杂质进行鉴定研究并制定合理限度。

要求七：分析方法是否合适

Q1. 原料杂质A在稳定性考察期间一直升高，6个月时已接近其控制限度。提示使用原料的检测方法不是很合适（主要是溶剂系统），请进行系统的说明。

因溶剂系统影响供试品溶液稳定性，从而导致杂质A增加，而非原料本身稳定性问题，应修改检测方法并进行相应方法学研究。

要求八：制剂方面对原料药控制的要求（如原料粒度控制）

Q1. 请按照BE试验批样品以及其他工艺验证批样品所用原料药的粒径情况制定本品原料的粒径控制要求，并在工艺描述中予以明确。补充进行原料粒度的检测方法验证及粒度的稳定性检查。

原申报资料中原料药粒径未控制，因基于BE批样品及工艺验证批样品，制定原料粒度控制要求，建立粒度检测方法并验证。

要求九：原料药检测项目或结果差异要求

Q1. 提供的原料药厂家标准和自检标准中对残留溶剂的控制项有差异，请说明原因。

入厂检验按照的中国药典残留溶剂项下内容，导致与供应商出厂检测内容不一致，应与供应商内控标准保持一致，因为残留溶剂与供应商的合成工艺相关。

Q2. 现提供的同批原料药，供应商提供的异构体检测结果为0.1%，而申请人提供的检测结果为未检出，建议对本品的异构体检测方法重新研究，以确定本品异构体检测方法的可靠性。

【来源：网络文章】

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