《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》热点问题专家答疑

一、《药品注册管理办法》热点问题专家答疑

1、现在原辅包登记，是在IND申请前就要登记吗？

答：没有要求在IND前就要登记。但在制剂审评时对原辅包进行关联审评。

根据注册办法第四十一条，原辅包登记应该是在提交上市申请之前完成，或者按照第四十二条与制剂上市申请一并申报。

第四十一条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。

化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料。药品审评中心向社会公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，供药品制剂注册申请人选择。

第四十二条 药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。

2、临床试验核查现在并到研制现场核查中了吗？请讲解一下对临床试验核查的要求和考虑。答：临床试验核查属于注册核查的范围，依据是注册办法第四十五条、四十六条。
) ^  ?* j- J7 P7 t8 J临床试验检查的对象一般是临床试验机构，检查要求关注点是资料的真实性、合规性、可靠性等，必须时对其他受托机构开展延伸检查，例如CRO等。
临床试验不一定都要核查，根据第四十六条，CDE根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。
第四十五条 药品注册核查，是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展的核查活动，以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。
药品注册核查启动的原则、程序、时限和要求，由药品审评中心制定公布；药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，由药品核查中心制定公布。
第四十六条 药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。
3、原料药再注册还是属于省级局事项吗？答：原料药不需要再注册。目前，原料药登记后会收到化学原料药批准通知书，没有再注册要求。
4、所有登记的原料药质量标准需要按药典格式准备吗？答：格式要求请参见由原国家食品药品监督管理总局发布的关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号）中化学药品新注册分类申报资料要求（试行）第3.2.S.4.1质量标准的部分进行准备。
5、中药类原料药需要去关联审评审批平台登记吗？不用。
: K0 x3 B2 o# C: `( W; T: E* ^# b6、7月1日之后所有需要发新证或换新证的境外生产药品,进口注册证号也全部使用国药准字号么？7月1日前发的证不会变是么？答：按照注册办法第一百二十三条， 7月1日之后所有需要发新证或换新证的境外生产药品，境外生产药品批准文号格式为：国药准字H（Z、S）J＋四位年号＋四位顺序号。其中，H代表化学药，Z代表中药，S代表生物制品。
; x1 _4 d0 E' B& E$ S从注册办法发布至2020年7月1日前核发的境外生产药品注册**应当按新的注册办法实施。因为《药品管理法》（2019年12月1日实施）第二十四条规定，在中国境内上市的药品，应当经国务院药品监督管理部门批准，取得药品注册**，已经不再规定核发进口药品注册证和医药产品注册证。
9 K8 b$ ]6 L1 U7 H8 b7、所有进口原料药都需要进行注册检验吗？答：是的。
8、如果申请人在受理前进行了提前注册检验，那在受理后要求进行生产现场检查，现场检查的三批动态样品还会要求进行注册检验吗？答：生产现场检查是否需要进行注册检验取决于是否在现场检查中发现问题，不一定都需要再次检验。

9、进口原料药没有药典标准的还需要准备药典格式质量标准吗？格式要求请参见由原国家食品药品监督管理总局发布的关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）中化学药品新注册分类申报资料要求（试行）第3.2.S.4.1质量标准的部分进行准备。
( m- h3 i, R  i# s+ s6 N  q) o- A10、已上市药品想更改用法用量，加上小儿用量减半，走什么程序？根据注册办法第十一条规定，变更原药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容的，申请人应当按照规定，参照相关技术指导原则，对药品变更进行充分研究和验证，充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。
原来有儿童适应症的增加小儿用量减半，应按照相关指南要求提交支持性证据和资料。
原来没有儿童适应症和用法用量的，应当开展针对儿童的上市后研究，按照注册办法第二十七条提交临床试验补充申请。
11、已批准临床试验的新药，在开展临床试验过程中，增开一个与已上市药物联合用药的临床试验，经内部评估不存在人用药的安全性风险，这种情况下，仅在安全更新报告中报告，就不再补充该试验的临床试验申请是否可以？答：必须重新提出临床试验申请。
根据新修订《药品注册管理办法》第二十七条，获准开展药物临床试验的药物拟增加适应症（或者功能主治）以及增加与其他药物联合用药的，申请人应当提出新的药物临床试验申请，经批准后方可开展新的药物临床试验。
12、新修订《药品注册管理办法》第三条，药品注册是指药品注册申请人（以下简称申请人）依照法定程序和相关要求提出药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请，申请人取得药品注册**后，为药品上市许可持有人（以下简称持有人）。请问成为持有人的情况包括以上所有的注册申请吗？答：持有人是获得药品注册**的一方。持有人不一定是临床试验发起人。再注册时持有人还是注册**持有者。
/ x" \) C6 `" y9 `5 q13、新修订《药品注册管理办法》第二十四条，申请人拟开展生物等效性试验的，应当按照要求在药品审评中心网站完成生物等效性试验备案后，按照备案的方案开展相关研究工作。请问是否可以理解为生物等效性实验备案后不需要等时限？答：是的。备案没有审评时限。
14、转让MAH如何进行？答：按照新修订《药品注册管理办法》第七十八条办理。
0 _; J5 V1 d; ~( p# W15、在中国上市药品目录集品种变更原辅包及生产线的申报路径是怎样的？答：按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》等变更指导原则的相关要求办理。
" J' E+ f3 G$ y( L6 c2 H" W16、中药没有仿制药这一概念，创新药之外的药品注册现场检查时GMP检查是必须的吗？答：注册现场核查是基于风险的，不是必须。
1 u9 e( _2 u- d; f( w# P相关条款：第四十七条 药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。
3 o" N  z$ B5 J, w) ?
+ l! C5 d9 ?* [4 V" m对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。
% X8 ~4 E4 u* x. s( M( U  O对于仿制药等，根据是否已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市等情况，基于风险进行药品注册生产现场核查、上市前药品生产质量管理规范检查。
* t% F" n! k& o2 Y( A% ~
/ _& H* o( ~( z% I: ]' s17、通过单独审评的仿制原料药在公示平台上会有通过审评的相关标注吗？答：单独审批的原料药，不是在平台标注。
18、以后新申报品种的审批是国家局还是CDE？征求意见稿写的是CDE代替国家局行使审批权力，正式稿没了。答：审批依然是国家局，因为审批时限部分有行政审批时限。
- X" M1 q3 }, u" c) |; _) \第一百条 行政审批决定应当在二十日内作出。

5 J& ?  d  F) ]0 }4 p第一百零一条 药品监督管理部门应当自作出药品注册审批决定之日起十日内颁发、送达有关行政许可ZJ。
19、根据新修订《药品注册管理办法》第二十六条，Ⅰ期做完临床试验接着做Ⅱ期临床试验，无需提出药物临床试验申请吗？答：是的。
20、研发企业可以登记原料药吗？是否可以使用未登记的原料药进行申报？答：请参见新修订《药品注册管理办法》第四十二条。如果选用没有登记的原料药，允许与制剂申请一起提交注册申请。具体执行有待日后发文件。
21、我公司为药品研发企业，药品委托生产企业生产。我有以下几个问题咨询：（1）新修订《药品注册管理办法》中第四十二条“选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报”，“未登记"是指平台中的“I”还是指就没有登记？若是指没有登记，资料是制剂和原料一起申报，原料不用先去CDE登记是吗？那原料部分申报资料体现的是生产企业，还是可以体现研发企业？（2）我所了解的是质量管理负责人和质量受权人可以兼职，法人和企业负责人可以吗？答：（1）未登记是指CDE没有对外公布原料药登记号。选用没有登记的原料药可以按第四十二条办理。
（2）法律法规和国家局文件中没有明确禁止规定的，兼职不违法。
22、关于法规第十条使用境外研究资料申报的只要符合要求的理解。想结合实例咨询一下：境内的持有人可以委托境外研究机构开发仿制药，即研制现场在国外，然后直接到国内工厂转移放大嘛？答：这个没有禁止，但需要符合第十条的接受境外数据条件，而且批准前还有注册现场核查等要求。
因为配套法规还未出台，现在出的也是相对比较框架性的文件。

+ [/ M( ^6 Q, H1 v9 A6 n23、新药临床申报必须要三批原料和制剂的数据吗？还是说一批就行？答：注册申报资料要求尚未出台，请等文件。
$ }( M1 j1 H, \3 @24、新修订《药品注册管理办法》规定提交新药上市时需要有生产许可证，请问境外生产药品该如何申请生产许可证？因为新修订《药品生产监督管理办法》规定在MAH所在地的省级药监申请生产许可，境外不知道如何进行了。答：境外生产药品的问题需要单独出台文件。
25、是否接受境内持证，境外生产（制剂产品专供中国）？答：这种情况在中国很难行得通。但境内法人作为境外持有人代理人，我认为是可行路径。
; M, z' ^" A* [26、只有药品生产许可证，无GMP**，能否接受药品委托生产？答：可以接受，但需要按照新修订《药品生产监督管理办法》第十六条和新修订《药品注册管理办法》相关注册变更程序办理。
7 _3 x, B# n) C- d3 A) d/ `27、第三十五条中“其他符合条件的情形”是否包含国外已上市、国内未上市的，经申办者评估可以豁免临床研究的药品？答：第三十五条规定的意思是申办者自己评估。后续有指导原则和规定可以帮助申办者自己评估。等后续文件。
5 X8 }4 \2 b. {  M2 N% }4 u28、第四十二条中“选用未登记的化学原料，辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报”。请问若注册申报表中体现未备案，在资料中体现，是否可以受理？答：正在制定执行层面的文件，未来应当可以受理。
29、关于第八十七条“药品审评中心认为存在实质性缺陷无法补正的，不再要求申请人补充资料”。是否要求企业一次性补正？还是可以多次补正？答：原则上一次性补正。
30、第四十三条中“仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批”怎样理解？答：单独按与仿制药申报相同的程序申报，但提交的资料还是原料药的资料。
) @1 K1 e: Q7 ~* A( H4 V0 i$ ^
- H* P; m& _" l  L% m8 o! k

二、《药品生产监督管理办法》热点问题专家答疑

1、新修订《药品生产监督管理办法》第六条中，从事药品生产，应当有能对所生产产品进行质量管理和质量检验的机构、人员。该怎么理解？作为持有人要求有QC，但没有要求必须有仪器，是要求持有人的QC对药厂的检验记录进行复核？

答：当持有人和生产企业不是一家时，持有人负责上市放行，这意味着必须要有质量管理和检验人员，能看懂放行文件，履行放行义务。

2、新修订《药品生产监督管理办法》里需要持有人先获得药品生产许可证，这个怎么办理呢？有相关的文件吗？

答：按照新修订《药品生产监督管理办法》第七条办理。具体规定尚未发布。

3、委托生产的MAH需要有生产负责人和质量检验机构吗？答：是的。委托生产的持有人需要办理药品生产许可证。办理许可证的条件中是需要这两个条件的。
) H3 l# S# C4 X: k4 {第六条  从事药品生产，应当符合以下条件······
第七条  委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当具备本办法第六条第一款第一项、第三项、第五项规定的条件。其中第一项条件就是（一）有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，法定代表人、企业负责人、生产管理负责人（以下称生产负责人）、质量管理负责人（以下称质量负责人）、质量受权人及其他相关人员符合《药品管理法》《疫苗管理法》规定的条件；······（三）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员；······
& g, p% y* g( F4 y4、生产企业将自行生产的其中一个产品转让给其他企业，自己成为该产品的受托生产企业，该生产企业是否还有为此受托申请生产许可证？答：不是申请新证，但涉及到《生产许可证》许可事项变更。
5、境外企业的境内代理是否需要申请生产许可证？如果需要，如何申请？答：这个应当另有规定，不适用于《药品生产监督管理办法》。
& f: R; c( U0 g, ~) h6、原料药目前规定不能委托生产，不具备生产能力的研发企业，可否委托生产企业生产？申报注册时，持有人写是研发单位，生产地址是委托企业？原料药是4类仿制药，也可以研发企业申报，生产再委托生产单位吗？答：新修订《药品生产监督管理办法》中规定，经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。不能片面理解原料药不得委托生产，需要注意前提条件。由于注册办法中允许原料药前置登记，或者与制剂一同申报。对于创新药的上市许可持有人来说，与制剂一同申报是首选路径，应当按照第四十二条提交申报资料。但批准后原料药不能再行委托生产。如果批准上市后，原料药的实际生产企业发生变化的，应当按照原料药登记程序办理登记，可能涉及到制剂的关联变更。
原料药与制剂一同申报注册时，持有人仅指制剂持有人。
& W9 t2 S! x: o5 H, ?7、生物制品可以分段委托生产吗？答：目前，委托生产细则没有出来，还需等待。按旧的规定，委托生产就是全部委托。
3 ?1 h' e* N" B, W1 [4 t8、在原来的《药品生产监督管理办法》第46条有关键设施设备备案的要求，而新修订《药品生产监督管理办法》中没有了。是按照《药品注册管理办法》的“药品上市后研究和变更”要求提出“补充申请、备案或报告”，还是在药品品种档案里更新?答：设施设备变更，如果涉及生产地址变更的，按照《药品生产监督管理办法》第十六条办理。如果涉及到注册变更的，按照注册变更相关技术指导原则，评估变更风险，按照风险决定是补充申请，还是备案，还是年度报告，不能一概而论。但是，目前的变更技术指导原则尚未全部出台。
9、新修订《药品生产监督管理办法》第五条规定，国家药品监督管理局信息中心负责药品追溯协同服务平台、药品安全信用档案建设和管理，对药品生产场地进行统一编码。这里的药品生产场地编码是什么意思？答：生产场地是新修订《药品生产监督管理办法》新引入的概念。
第七十四条 场地管理文件，是指由药品生产企业编写的药品生产活动概述性文件，是药品生产企业质量管理文件体系的一部分。场地管理文件有关要求另行制定。
9 Y3 e9 A0 R2 j  A' V, N经批准或者关联审评审批的原料药、辅料和直接接触药品的包装材料和容器生产场地、境外生产场地一并赋予统一编码。
( j3 _+ ^  }$ [( r10、按照新修订《药品注册管理办法》，创新药都需要进行研发现场和生产现场的核查，对境外生产药品具体如何执行呢？答：境外生产与境内生产要求一样。
  K/ V  o! v( L) N2 h6 I" i% B11、新修订《药品生产监督管理办法》第四十七条，“药品上市许可持有人为境外企业的，应当指定一家在中国境内的企业法人，履行《药品管理法》与本办法规定的药品上市许可持有人的义务，并负责协调配合境外检查工作。”本条中境内的企业法人应符合什么要求？境内的企业法人如何履行药品上市许可持有人的义务？答：境外MAH指定的企业法人是能承担MAH义务和法律责任的企业即可。执行层面请等待后续配套文件。
境内的企业法人履行义务一方面是《药品管理法》《疫苗管理法》等中规定的MAH应当遵守的义务，另一方面是取决于双方的合同约定。义务的履行一方面可以有被指定的企业法人履行，也可以依法委托其他单位代为履行。例如，药物警戒义务。
在某种意义上，我们可以理解为MAH的境内代理人相当于境内MAH的法律地位，对境内MAH规定可以委托出去的义务，境内代理人也应当可以委托出去。
% ^5 a8 ?8 P" u" m2 m; p  m12、境外生产的原料药或者制剂，持有人可以是境内的企业吗？答：原料药只有生产企业的概念，没有持有人的概念。
13、我公司是西藏企业（公司注册在拉萨）。在西藏拉萨（前处理、提取车间）、四川成都都有生产车间（制剂、包装车间，并成立了二级非法人单位），各有质量管理部门。一张生产许可证，两个生产地址（跨省）。今年12月底生产许可证到期更换。为符合新修订《药品生产监督管理办法》要求，许可证换证工作企业应该怎么做才合规？答：按现在的生产监管办法，建议分别到所在地省局去换证，换成分开的两个生产许可证。
7 v  D/ G5 J9 C1 [% q; [' M14、受托生产企业没有GMP**，能接受委托吗？能用受托双方效期内的生产许可证，申请药品上市吗？答：可以委托，接受批准前检查。可以申请上市。
15、境外持有人（生产企业也在境外）申请上市时，也需要先拿生产许可证吗？答：这个需要另行规定。
2 k4 K( K+ R+ p  h& \' Y3 @$ T9 B16、关于原料药登记（1）生产企业首次登记时是否可以委托其他生产企业生产？（2）之前非生产企业已登记的，后续应如何解决？（3）之前已有非生产企业作为所有权人进行了登记，那后续生产企业是否还能自主以同生产地址进行同一个品种的登记？答：（1）可以。（2）需要等后续文件。（3）生产地址相同的，重复登记会遇到问题，不太可能用同一地址登记两次。
17、是否允许药品持有人为境内公司，委托境外生产厂进行生产？同理，是否允许药品持有人为境外公司，委托中国境内生产厂？答：这两种情况应当另行制定相关文件。
4 c  i- u2 ?8 ?. h! @& j5 G18、新修订《药品生产监督管理办法》规定，生产许可证由药品持有人在MAH所在地的省级药监申请，是否由境内MAH或境外MAH的代理人在其注册地的省级药监为境外生产厂申请？答：这个需要另行规定。
" ]9 S( w1 d7 y% G6 b5 r19、新药在完成商业规模生产工艺验证后，即可在提交NDA之前申请检验。用于检验的批次在药品批准后，可以上市销售么？答：新修订《药品生产监督管理办法》第五十二条规定，通过相应上市前的药品生产质量管理规范符合性检查的商业规模批次，在取得药品注册**后，符合产品放行要求的可以上市销售。
对于用于检验的批次新修订《药品生产监督管理办法》中未明确规定。
20、持有人委托生产企业生产的，持有人也需要办理生产许可证，47号文中规定了持有人需要提交的资料清单，其中有一项是生产管理和质量管理文件目录，请问是不是作为研发机构的持有人在申报前就需要全面完成上市后才需要的生产和质量管理体系？答：请仔细阅读《药品生产监督管理办法》第6、第7条。申请人按照B类委托生产的《药品生产许可证》的要求准备材料。
6 b" T2 O% i: h% E4 ]$ Y; C3 S21、原料药起始物料生产厂家是否需要生产许可证？答：起始物料生产厂家不需要生产许可证。

（内容来源：中国医药报