仿制药研发流程-稳定性研究详细讲解

仿制药研发流程-稳定性研究详细讲解

稳定性研究（中试产品）

1、影响因素试验：

取中试一批和参比制剂，除去内包装，分散为单层置适宜的条件下进行。一般包括高温（60或40度）、高湿（92.5%、75%）、光照试验。分别于第5天和第10天取样检测，重点考察性状、含量、有关物质，高湿增加吸湿增重项。

以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH 值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。对于需要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用无菌粉末、溶液片剂、干混悬剂等，还应考察临床使用条件下的稳定性。

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2、包材相容性试验：

包材的选择参考原研制剂，最好与原研材质相同。对于口服固体制剂，用拟定的包装做加速试验及长期试验即可；对于液体制剂和半固体制剂，需考察包材材料中的成分（尤其是添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化（如力百汀塑化剂事件）。

就公司现有条件来讲，这项是难点，只有通过与包材商的沟通，请包材商进行自我控制。

3、加速试验：

取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试验放置温度至少高15℃的条件下进行。一般可选择 40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行 6 个月试验。在试验期间第 0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。

如在 6 个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件 30℃±2℃、RH65％±5％同法进行 6个月试验。具体温度，可以参考原研药的说明书中贮藏一项。

讨论：关于稳定性试验对比研究，法规要求研制产品的稳定性不得低于已上市产品的稳定性。在通过强制降解试验和影响因素试验的对比以后，对两者的稳定性有了一定程度的了解。

①若产品本身比较稳定，参比制剂可只取0月和加速6月时样品来进行对比。

②若产品本身就不稳定，建议参比制剂和三批中试制剂同步进行对比。

4、长期试验：

长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。

取三批中试样品在 25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时间点

为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。

长期试验时间的选择应依据产品稳定性情况、与被仿制药稳定性的比较情况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时，一般应提供不少于6个月的长期稳定性研究资料。

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5、稳定性研究结果的评价

根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、贮藏及有效期。

药理毒理研究

1、大多数仿制药的研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这中情况下可以查阅国内外文献数据，找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结。

2、局部用制剂应在GLP实验室，根据品种需进行刺激性、过敏性、溶血性试验。如丙酸氟替卡松鼻喷剂需进行刺激性试验。

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申报资料的撰写、整理（稳定性试验完成后1个月内）

1、综述资料

① 药品名称。

② 证明性文件。需注意科技查新报告的委托查询，一般在稳定性试验中期委托查询。

③ 立题目的与依据（有国家局颁布的撰写技术指导原则，可以在查询资料后即可撰写）。

④ 要研究结果的总结及评价（有国家局颁布的撰写技术指导原则，可以在进入稳定性考察后撰写）。

⑤ 药品说明书、起草说明及相关参考文献（根据原研药的说明书）。

⑥ 包装、标签设计样稿。

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2、药学研究资料

仿制药（六类）按照国家局颁布的CTD格式来撰写。5类药，暂时按照附件2提交。

① CTD格式申报主要研究信息汇总表

② CTD格式申报资料撰写要求

色谱数据和图谱提交要求

药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）》的相关内容准备，建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。

用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息：

1、标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injection time）精确到秒，对于软件本身使用 “acquired time”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。

2、应带有存盘路径的数据文件名。这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。

3、色谱峰参数

应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。

申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息（如色谱数据的修改删除记录及原因）。

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说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。

即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）。

References:

[1]《药品质量生产管理规范》2010修订版

[2]《药品注册管理办法附件二》

【转自：网络文章】

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