【老酒6坛】药物研发过程中cde发补的N种情况

1 鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。

我先来几个，绝对真实。大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流

1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。

2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。

3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。

4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，

限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx

5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx

2一仿制原料

申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）

申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）

b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。

3、剂型不合理。

一中药品种：胶囊改片剂，合理，批了。

胶囊改颗粒剂，不合理，毙了。

4、补充申请：变更包材

要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。没有提供，不批准。

新药：

有关物质需要做单个杂质的控制限度；

渗透压的制定；

辅料选择的安全性依据；

和国外产品的对比；

5、肌肉针改静脉，原料杂质没控制，退了

6、我们一个3.1类原料药，发补资料如下：

a、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。

b、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体

c、质量研究和标准：

（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。

（2）含量：请采用不同的机制的方法进行比较研究，以考察方法的可行性。

（3）请提供修订后的质量标准。

d、稳定性：请按修订后的有关物质方法重新评价本品的稳定性。

7、 一小针增加规格补充申请

审批意见：经审查，鉴于本规格的设计不符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》对增加规格的要求，故不批准注册。

实际情况：同一药物的粉针剂此规格已上市多年。

8 信息来源:cde电子刊物<化药集中审评品种案例(一)>里面的具体案例分析,同样对于我们有指导意义.

http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=310986

品名/受理号 讨论的主要问题及结论

A/阿德福韦酯软胶囊（CXHL06XXXXX）

本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。

本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。

本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验6个月和长期放置12个月，崩解时间由3－6min延长为16－28min，由于未进行溶出度考察，无法判定产品质量的变化。

综上，建议不批准。

B/阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）

本品有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05μg，检测限为0.002μg（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出。而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。建议不批准。

C/氨曲南及注射用氨曲南

主要问题：聚合物检查和有关物质检查。

会议讨论：（1）基于文献调研和品种情况分析，目前国内外对单环类β－内酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未对氨曲南聚合物的产生情况有统一的认识，未检索到氨曲南聚合物的相关文献；同时各

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国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制（阿莫西林钠等明确会产生聚合物的品种则多采用梯度洗脱控制二聚体等）。因此建议，如仅未进行聚合物研究的注射用氨曲南及原料药暂按通过处理，但应知会申请人注意研究聚合物的检查方法，积累数据，如有必要应采用适当方法对聚合物进行控制。

（2）基于目前掌握的资料，氨曲南有三个已知杂质即氨曲南开环物、脱磺基氨曲南以及氨曲南E异构体，应根据各品种所用检查方法对上述杂质的检出情况来判断方法的可行性。具体品种分析如下：

1）氨曲南 CYHS06XXXXX

色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整。限度为单个杂质1.5%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。

会议讨论认为方法可行。

2）氨曲南 CYHS07XXXXX

色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝77：23，检测波长261nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整，检测波长增加7nm。限度为单个杂质1.0%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行，同时建议提供261nm和254nm检测波长下多批样品的有关物质对比检查数据，优选灵敏度高的检测波长用于本品有关物质检查。

3）氨曲南 CYHS07XXXXX

色谱条件：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用10%磷酸调节pH值至3.0±0.1）－甲醇＝75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，水相浓度略做调整，流动相比例略做调整。限度为单个杂质2.0%、总杂质4.0%，严于已上市同品种单个杂质2.0%、总杂质5.0%。另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行。

4）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX

色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝80：20，检测波长254nm，该色谱条件系参考已上市同品种经充分验证的有关物质检查色谱条件拟定。限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，也与已上市同品种限度相同。未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行。

5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX

色谱条件：水相（1.7g硫酸氢四丁基铵溶于300ml水中，以0.5M磷酸氢二钠调pH至3.0，加水至

1000ml）－甲醇＝65：35为流动相，检测波长254nm；与JP收载的有关物质检查色谱条件一致。限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。另对E异构体进行了研究，色谱条件同有关物质，对照品法，限度1.5%。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但结合中心以前对该品种的调研情况和审评要点，认为该方法也可较好检查有关物质，各杂质分离度好，分析时间适宜，各已知杂质的响应较为接近。会议讨论认为方法可行。

6）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX

色谱条件：水相（0.005M辛烷磺酸钠和0.02M磷酸二氢钾，并以磷酸调节pH值至2.6）－甲醇＝80：20为流动相，检测波长206nm，与已上市同品种含量测定的色谱条件一致。限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出。会议讨论认为方法不可行，建议不予批准。

D/奥利司他（CXHL05XXXXX）

主要问题：本品对热不稳定，本单位的稳定性研究结果(加速实验)与其他申报单位的研究结果不相符。

讨论情况：经查证，有研究显示奥利司他在密闭条件下经40℃/RH75％加速试验6个月，杂质没有明显增加；而在敞口放置条件下，经40℃/RH75％加速试验杂质有明显增加。研究资料还显示，奥利司他的主要降解产物是脱羧反应生成的烯烃和进一步的水解产物。本品的加速试验系在密闭条件下进行，结果与上述研究结果相符。建议批准。

E/苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（CXHL06XXXXX）

主要问题：（1）魔芋胶是否可用于药品；（2）处方的合理性。

会议讨论：甘氨酸作为冻干支撑剂是比较常用的，普鲁兰和魔芋胶（魔芋粉）也可用于口服制剂中，

本品处方基本可行。对比本品与普通片剂的溶出度，在降低转速、提前测定的情况下，本品的溶出度仍好于普通片剂。建议药学部分通过，同时建议关注剂型合理性。

F/丙泊酚（CYHS06XXXXX）

主要问题：采用化工粗品重结晶精制一步工艺。

会议讨论：（1）丙泊酚为2，6-二异丙基苯酚，结构较为简单，合成工艺也较为成熟，文献报道的合成路线一般以苯酚为起始原料，经与丙烯或者异丙醇发生傅克烃基化反应即得。由于苯酚毒性较大，且丙泊酚的生产工艺较为简单，化工厂生产丙泊酚的工艺成熟且稳定，故建议在固定化工品来源、工艺，严格控制其质量的前提下，认可目前采用的化工品精制的工艺。（2）根据国家局发布的《化学药品技术标准》，对于“采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的”品种不予批准，但本品申报资料中提供了详细的丙泊酚粗品的合成工艺和过程控制要求，符合上述要求。综上，建议批准。

G/单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（CXS01XXX）

本品有关物质检查采用HPLC法，检测波长为210nm，流动相为乙腈-水（20:80），与目前单硝酸异山梨酯制剂中硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯检查所用的流动相甲醇－水（25：75）不同，同时未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯。会议讨论认为，由于拟批准的小水针均对已知杂质硝酸异山梨酯、2－单硝酸异山梨酯进行了研究，且在标准中予以控制，而作为改剂型的品种却未进行相应的研究，建议不予批准。

H/对乙酰氨基酚口服溶液

(CYHS06XXXXX)

主要问题：本品质量研究中有关物质的方法学验证结果表明杂质出峰时间过长（180min）。

讨论情况：本品有关物质检查采用HPLC法，色谱条件与BP2007版收载的对乙酰氨基酚原料药有关物质检查色谱条件基本一致，BP方法检测原料药中的降解产物和工艺杂质，柱温35℃，检测时间约为主峰保留时间的12倍（近1个小时）；而本品柱温为室温，可能导致检测时间延长。申报资料显示本品方法学研究对BP收载的已知杂质（对氨基酚等）的检测限等进行了考察，提示方法可以控制制剂的主要降解产物。因此，建议本品有关物质检查方法可以参照BP2007版制剂的方法继续完善，以缩短检测时间。会议建议通过，方法需继续完善。

I/多西他赛注射液

（CYHS06XXXXX） 本品有关物质检查色谱条件与同品种经严格验证的色谱条件不一致；同时，本品长期留样在25℃进行，且试验结果提示各项指标无明显变化，而多数同品种试验结果均显示本品对热不稳定，长期留样在2－8℃进行。因此需特别关注方法学研究结果是否可以证明方法的可行性。

申报资料显示，本品高温（60℃）条件下放置10天，含量下降13%，而有关物质由0.8%增至5.5%（增加4.7%）；光照（4500Lx）条件下10天，含量由101.1%降至97.15%（下降4%），有关物质由0.8%增至2.1%（增加1.3%），说明现有关物质检查方法可能无法检出本品存在的降解产物（尤其是高温条件下降解产物），现试验资料无法证明有关物质检查方法的可行性。建议不批准。

J/法莫替丁胶囊（CYHS07XXXXX） 本品有关物质检查采用TLC法，采用10粒胶囊内容物（约1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至10ml，胶囊中辅料量大，省所复核时发现实际操作中因辅料量较大，加0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。同时，TLC法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置9个月未见杂质斑点。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。建议不批准。

K/法莫替丁口腔崩解片

（CXHL06XXXXX） 本品是采用冻干技术制备的口腔崩解片，溶出行为应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著差异，溶出行为较普通片并未改善，现研究结果与本品的特性不符。建议不予批准。

L/辅酶Q10

（CYHS05XXXXX） 工艺研究资料中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程。但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般不要求提供起始原料的工艺过程。经会议讨论认为该项不属于严重缺陷。但辅酶Q10（2Z）异构体是本品中可能存在的主要杂质之一，质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况。建议不批准。

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辅酶Q10

（CYHS07XXXXX） 本品合成工艺研究中发酵过程没有任何工艺研究和可靠的过程控制，也没有提供可靠的纯化研究资料，工艺研究存在严重缺陷。同时，辅酶Q10（2Z）异构体是本品中可能存在的杂质之一，但质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况。经会议讨论，建议不批准。

M/复方甘草酸苷分散片

（CXHL06XXXXX）；

复方甘草甜素分散片

（CXHL06XXXXX） 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成分散片不合理。建议不批准。

N/葛根素注射液（Y04XXXXX）

主要问题：稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品图谱。

会议讨论：鉴于上述问题，并考虑到葛根素注射液因临床应用不良反应问题突出，建议不予批准。

O/枸橼酸莫沙必利口腔崩解片(CXHL05XXXXX)

本品设计为口腔崩解片，采用普通片常用的湿法制粒工艺；处方中水不溶性辅料含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目进行严格控制。处方及工艺研究工作存在严重缺陷。同时，本品有关物质检查采用HPLC法（检测波长

274nm），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热（100℃，2h）、氧化（10mg主药＋0.1%双氧水5ml，

水浴15min）破坏均未见降解产物，主峰面积也基本没有变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。经讨论，建议不批准。

P/琥珀酸亚铁

（CYHS06XXXXX） 主要问题：结构确证资料是否充分。

讨论情况：琥珀酸亚铁在常用溶剂中基本不溶解，申报单位曾尝试核磁氢谱和碳谱测定，但铁为顺磁性物质，无法检测两项。本品已经参照BP1993报道的方法得到游离琥珀酸，其熔点与文献报道一致，红外光谱与已上市原料一致；同时对二价铁与三价铁的含量进行了测定。而且，本品合成的反应机理简单，不会引起结构变化。会议讨论，建议批准。

Q/甲磺酸二氢麦角碱注射液（CYHS05XXXXX）

主要问题：1、处方无筛选过程。2、制备工艺研究不充分。

会议讨论：本品处方简单，并和同时审评的其他申报单位处方基本相同（例如CYHS05XXXXX），均用水作为溶剂，仅使用的pH值调节剂不同，同时工艺中均充氮保护，故上述问题不影响对本品的评价，建议本品药学部分通过。

R/甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（CYHS06XXXXX）

本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等还不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，未提供过滤系统的具体的验证资料、无菌生产工艺的GMP**，故目前的无菌操作工艺的可行性也不能保证。经会议讨论认为，本品处方工艺研究不充分，现有工艺资料无法说明采用无菌生产工艺的合理性，同时现有资料也不能证明本品生产条件能够达到无菌生产的要求，建议不予批准。

S/甲磺酸妥舒沙星分散片

（CXHS07XXXXX） 主要问题：1）提供的色谱图目录标示完整，但没有浓度计算的结果，无法与报告中的药时浓度数据进行比较；2）对照药为普通片，测试药为分散片，两者剂型上的差异在报告中没有体现出来，报告未对Tmax进行统计分析；3）方差分析结果表明试验周期有极显著差异。

会议讨论：1）目前尚未要求所有的原始图谱中提供血药浓度计算结果；2）对普通片和分散片的比

较，等效的结果是可以接受的，但Tmax的统计分析结果需要申报单位补充，可选择非书面发补的方

式；3）方差分析结果提示了差异来源于周期间，但不代表等效性的结果。基于过渡期品种生物等效性审评中同类问题的处理原则，建议本品生物等效性部分通过。

T/甲硝唑氯己定洗剂

（CYHS06XXXXX） 本品实际为**用冲洗剂。按照CP2005版附录规定，腔道用冲洗剂需采用注射用水配制，照无菌检查法进行检查。根据药典对此类制剂的要求，本品虽然采用注射用水配制，但质控中只进行了微生物限度检查，不符合药典规定。建议不批准。

U/甲硝唑注射液

（CYHS05XXXXX） 主要问题：稳定性研究中未对本品主要降解产物2-甲基-5硝基咪唑进行考察。

讨论情况：本品稳定性研究中考察了有关物质，且有关物质检查方法与2-甲基-5硝基咪唑检查方法相同，根据有关物质检查图谱，可知该已知杂质无检出，同时省所检验报告也显示生产一年的样品经省所检验也未检出2-甲基-5硝基咪唑，总体上分析本品申报资料基本符合国食药监注[2008]271号文所附《化学药品技术标准》的要求，建议药学部分通过。

W/苦参碱氯化钠注射液

（CYHS05XXXXX） 苦参碱原料药国家药品标准WS-10001-(HD－0047)－2002有关物质检查采用HPLC法，氨基柱，流动相为乙睛－磷酸水溶液（pH2.0）－无水乙醇（80：10：8），检测波长220nm，进样0.5mg/ml（20ul），杂质总量2.0%。本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法，未针对检测波长和流动相等进行系统研究，且碱破坏试验显示主峰面积下降约90％，而未见明显降解产物峰。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。建议不批准。

X/拉米夫定

（CYHS07XXXXX） 主要问题：1、重要起始原料未提供生产工艺、质量标准及供货证明文件；2、中间体的控制过低。

讨论情况：拉米夫定系疗效肯定、临床急需的抗病***种，经查国家局网站，目前除进口品种外，仅有一家原料获得批准，远不能满足制剂需求；考虑到本品有较完善的终点控制，从临床需求的角度出发，建议批准，但建议非书面补充起始原料的内控标准以及中间体的质控指标，以保证工艺可控。

Y/赖氨肌醇维B12口服溶液

(CYHS07XXXXX）

本品质量研究、稳定性研究中均未对主要成分肌醇的含量进行测定，同时未进行有关物质检查研究。

会议讨论认为：作为复方制剂，本品在质量和稳定性研究中未对主药之一的肌醇的含量进行研究，难以控制药品质量；稳定性研究中未考察有关物质的变化情况，无法保证药品在有效期内的稳定性。建议不予批准。

Z/罗红霉素片

（CYHS06XXXXX） 本品生物等效性试验提供的图谱与临床研究报告时间不一致，报告时间为2006年4月试验结束，提供的图谱显示样品测定时间为2006年7月。会议讨论认为，生物等效性研究目前对于试验的起止日期尚无明确的定义，可能会出现多种解释，鉴于本品生物等效性研究中无科学性方面的问题，仅凭此点尚难以对本试验予以否定，因此建议本品生物等效性部分通过。

AA/尼美舒利颗粒

（CYHS06XXXXX） 主要问题：本品处方筛选过于简单，仅考察了SDS用量对溶出度的影响，未考察处方对含量、有关物质等关键质控指标的影响。

讨论情况：本品处方中主药为水难溶性药物，加入SDS增加药物的溶出是合理的；使用碳酸钠调节颗粒剂的pH与上市制剂一致也是可行的。同时，采用EP标准的有关物质检查方法对本品进行稳定性考察，试验结果显示本品稳定。因此，尽管处方筛选不够全面，但后续试验结果提示本品质量稳定。建议批准。

AB/尼扎替丁分散片

（CXHL06XXXXX） 尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N盐酸中溶解，本品设计为分散片的依据不是很充

分。且目前申报资料也未见体外溶出试验结果证明本品设计为分散片后溶出显著加快。此外，本品有关物质检查方法学研究资料无法证明其可行性。本品有关物质检查采用HPLC法，主峰保留时间约

18min，而本品辅料在3.4min、30.2min、38.2min等处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性。建议不批准。

AC/泮托拉唑钠肠溶胶囊

（CYHS06XXXXX） 主要问题：1.试验制剂的肠溶特征较参比制剂有差异，血药浓度个体差异较大。2.未对Tmax作非参数检验统计分析，审评时计算Tmax非参数检验P=0.00274，差异有统计学意义。

会议讨论：鉴于生物等效性研究Tmax与取血点的设置密切相关，且以实测数据计算时差异较大，虽然是等效性评价的指标之一，但并未作为审评中的否定项，且由于肠溶片与肠溶胶囊可能在释药机制上存在差异，因此可能会造成Tmax的差异。因此，建议批准。同时，建议以非书面发补的方式要求完善以下内容：补充Tmax的统计结果并解释差异产生的原因以及对临床疗效及安全性的影响。

AD/氢溴酸高乌甲素注射液

（CYHS06XXXXX）

补充质量研究资料中，对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行了有关物质测定，结果如下：

自制样品的单个杂质：2.3-2.6%，总杂质：7.4-7.5%；

本品原料单个杂质：2.8%，总杂质：6.9%；

上市样品1的单个杂质：3.7-3.9%，总杂质：9.6-10.0%；

上市样品2的单个杂质：7.0-7.0%，总杂质：10.5-10.8%；

本品稳定性试验中有关物质基本没有变化，单个杂质2.3-2.6%，总杂质：7.3-7.9%.

本品原料药标准规定：单个杂质峰不得过6.25%，未规定总杂质峰限度。

会议讨论认为，本品原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱，研究资料显示本品中杂质含量较高，且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性，建议不予批准。

AE/双氯芬酸钠缓释胶囊（CYHS06XXXXX）

本品申报资料中伦理委员会批件显示的会议日期（打印方式）为2006年8月25日，专家签名日期（打印方式）为2006年8月25日。生物等效性试验选择18名健康受试者，随机分为两组，研究采用2制剂2周期的2×2交叉自身对照试验设计，血样采集时间共24小时。提供的20％图谱包括受试者C0－C24、受试者E0－E24、受试者H0－H24和受试者M0－M24，HPLC图谱显示受试者最早的试验时间为2008年8月24日早11：00，考虑到血样采集时间为24小时和考虑到受试者A和B的检测应比这一时间更早，可以判定本品生物等效性试验时间早于伦理委员会审查时间。如果上述图谱检测的是两次试验的血样（即交叉给药后的血样），本品生物等效性试验的时间会更早于伦理委员会审查时间。经讨论，建议不批准。

AF/替硝唑注射液 （CYHS06XXXXX）

本品实际为替硝唑氯化钠注射液，氯化钠含量测定是其重要质控指标之一，而本品质量研究中未对氯化钠含量测定进行研究，也未对渗透压进行考察，研究内容不全面。建议不批准。

AG/西罗莫司分散片（CXHL07XXXXX）

主要问题：本品申报资料显示中试放大样品每个规格仅一批，且批量仅有2500片。

会议讨论：本品为报临床的5类药，且为普通制剂，规模问题可在申报生产时关注。建议以下问题留在临床批件中：1、《药品注册管理办法》第四十七条规定：对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。因此请慎重考虑本品剂型选择的合理性，如拟对本品继续研究，申报生产时请提供充分数据以说明本品优势。2、请针对省药检所复核意见，进一步完善相关研究工作，申报生产时提供相关研究资料并修订完善质量标准。同时，请对有关物质检查方法进行深入研究，注意考察所用检查方法是否能够有效检出西罗莫司的主要降解产物“seco-rapamycin”等已知杂质。3、请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条件的车间生产。

AH/西罗莫司片（CXHS07XXXXX）

主要问题：本品生物等效性研究的采样时间不够（144小时），试验制剂和参比制剂生物不等效。会议讨论认为，本品生物等效性研究结果显示，西罗莫司片剂生物利用度高于口服溶液剂，tmax较口服溶液剂长，该结果与原研厂说明书内容一致。文献资料显示，西罗莫司很难通过药代动力学的方法证明其等效，需要通过临床试验来证明片剂和口服溶液的临床等价。因此，建议本品从“专项拟批准”的通道返回部门，由部门根据产品的具体特点考虑最后的处理结论。

AI/硝酸咪康唑栓（CYHS06XXXXX）

本品采用TLC法检测有关物质，稳定性研究未提供一张薄层色谱照片，无法评价本品的稳定性。建议不批准。

AJ/缬沙坦氢氯噻嗪分散片（CXHS07XXXXX）

本品第一次申报因省所检验不合格撤回（含量偏高），再次申报时仍采用原等效性试验资料。经核

对，两次申报时省所复核样品的批号以及生物等效性试验所用样品批号情况如下：

生物等效性试验样品批号：05XXXX（自检合格）

第一次申报送检批号（省所检验不合格）：06XX01、06XX02、06XX03

第二次申报送检批号：07XX02、07XX03、07XX04

经会议讨论认为，本品生物等效性研究所用样品为自检合格产品，未经省所检验，符合《药品注册管理办法》的有关规定，因此认可本试验，建议批准。

AK/胸腺五肽（CYHS06XXXXX）

主要问题：1、本品质量研究及稳定性试验图谱信息过少，图谱仅提供了峰面积（缺少保留时间等信息），或仅提供了保留时间（缺少峰面积等信息）。2、本品有关物质检查采用HPLC法，方法学研究不充分，未考察氧化降解产物的检出情况及其与主成分的分离情况，且图谱显示主峰保留时间在3min－8min范围变动，提示方法耐用性差，可能影响主成分峰与相邻杂质峰的分离。

会议讨论建议不批准。

AL/盐酸利托君注射液（CYHS05XXXXX）

本品处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，每支5mg，未对亚硫酸氢钠含量进行研究和控制，建议不批准。

AM/盐酸纳洛酮注射液（CYHS05XXXXX）

本品有关物质检查未针对已知杂质2、2’-双纳洛酮进行研究，但本品有关物质检查所用色谱条件与美国药典以及已上市同品种注册标准中2、2’-双纳洛酮检查的色谱条件完全相同（上述标准中仅控制了2、2’-双纳洛酮，未控制其他杂质）。经会议讨论认为，本品所采用的有关物质检查方法可以检出2、2’-双纳洛酮，从提供的图谱看，样品质量能够达到美国药典及已上市同品种质量标准的要求，故建议批准，同时建议以下问题在校核质量标准时完善：按照美国药典同品种质量标准，修订完善本品有关物质检查方法的描述，注意增加鉴别溶液、2、2’-双纳洛酮的相对保留时间等内容，同时限度要求应包括2、2’-双纳洛酮、其他单一杂质及其他总杂质限度。

AN/盐酸帕罗西汀（CYHS07XXXXX）

主要问题：1、起始原料结构复杂，有两个手性中心，申报单位直接购买，未提供质量控制资料。

2、没有对构型进行全面确证，仅有比旋度测定，证据不足。

会议讨论认为，本品的质量研究比较完善，采用对照品法控制了多个已知杂质，限度要求也比已上市同品种严格，同时根据提供的核磁共振氢谱和比旋度数据、结合异构体检查研究工作可以判定本品构型正确，故建议批准，同时按非书面发补请申报单位提供起始原料的详细制备工艺、质控标准与质检报告。

AO/盐酸索他洛尔注射液（CYHS06XXXXX）

补充资料中本品生产工艺修改为无菌灌装工艺，生产条件为在万级洁净区配液，万级背景下局部100级洁净区灌封。进行了除菌过滤系统验证及培养基模拟灌装试验，申请人没有提供具体研究资料，仅简述了试验结果如下：1、除菌过滤系统验证：相容性测试、完整性测试、微生物截留测试结果均符合规定。2、培养基模拟灌装试验：在线灌装3批（3000支/批），检查均符合规定。未提供可以进行无菌生产的GMP证明文件。

会议讨论认为，根据所提供的资料，本品采用无菌生产工艺的依据不充分，且本品的生产条件尚无法达到无菌生产的要求。建议不予批准。

AP/盐酸托烷司琼氯化钠注射（CXHS05XXXXX)

已上市同品种有关物质检查采用两种方法：（1）TLC法。（2）HPLC法，梯度洗脱。本品有关物质检查方法与上述方法有较大差异，也未针对本品的降解产物进行研究和考察，现方法学研究资料无法证明方法的可行性。建议不批准。

AQ/盐酸乙胺丁醇（CYHS06XXXXX）

主要问题：重要起始原料右旋－2－氨基丁醇无质量标准、生产工艺。

讨论情况：该原料系常见的结构简单的化工原料，工艺和质控较为成熟，申报资料中明确了（＋）2－氨基丁醇的来源并提供了检验报告，且所附检验报告已显示对其有较全面的质控，建议批准，同时建议在批件中注明：本品规模化生产时，请注意积累相关数据，继续完善起始原料右旋－2－氨基丁醇的质量控制，以及生产过程控制。

AR/注射用12种复合维生素（CYHS05XXXXX）

申报资料中说明按照EP、USP制订了吐温80的内控标准，但其标准尚存在缺陷，例如缺少二氧六环、环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查，未对所含的其他脂肪酸予以必要的控制等。但同时审评的该申请人申请的另一品种已参照国内外药典标准完善了内控标准，包括了上述检查项，并提供了详细的方法学研究资料，经专家审评会议审评认为内控标准可行。考虑到本品两次发补中均未就吐温80内控标准问题提出要求，且申请人在另一品种的补充资料中已完善了吐温80的内控标准，并提供了详细的方法学研究资料，本品中所用吐温80可一并执行该内控标准，故建议批准。

AS/注射用13种复合维生素（CXHL06XXXXX）

吐温80内控标准中未对2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等进行控制，内控标准不完善，不能有效控制辅料质量，建议不予批准。

AT/注射用阿魏酸钠（CYHS05XXXXX）

本品有关物质检查的流动相与原料药药典标准中的流动相不同（同品种研究资料显示采用药典色谱条件在主峰后能够检出明显的光降解产物峰，而本品有关物质检查的主峰出峰时间提前，可能导致光降解产物峰与主峰不能有效分离），各种文献资料及同品种研究资料显示阿魏酸钠对光不稳定，而本品有关物质检查方法学研究中未进行光破坏试验，同时影响因素试验结果显示本品在光照条件下放置10天，含量下降3.8%，有关物质仅增加0.5%，提示改变流动相后可能不能有效检出光降解产物。会议讨论认为，光降解产物为本品的主要降解产物，而现有研究资料无法证明本品有关物质检查方法可以有效检出光降解产物，无法对药品质量和稳定性进行评价，建议不予批准。

AU/注射用奥沙利铂

拟定的标准不低于现国家药品标准的要求，但在已知杂质的控制方面较国外药典标准有较大差距。同时，根据奥沙利铂及其杂质特性，欧洲药典/英国药典收载的检查方法更有利于杂质的检出和控制。经讨论，鉴于本品疗效肯定，市场有较大的需求，现企业拟定的标准不低于现国家药品标准，同时也为进一步提升国内对该产品的质控要求，建议批准但需参照国外药典标准方法完善本品

有关物质检查方法并加强对已知杂质的控制。

AV/注射用达卡巴嗪（CYHS05XXXXX）

本品有关物质检查色谱条件与粉针国家药品标准WS－10001－（HD－

0946）－2002一致，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水（6：94，用氨水调节pH为3.0）。而BP收载的有关物质检查有两项，一是针对已知杂质5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的检查，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水－甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸钠）。另一项是针对其他杂质，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸钠），对未知杂质和杂质2-azahypoxanthine进行检查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知杂质限度0.5%，杂质总量3.0%。

本品有关物质检查色谱条件似乎与BP方法接近，但实际上与BP条件差异很大，因为BP收载的色谱条件下达卡巴嗪不出峰，每次检测后需采用甲醇冲洗蓄积的药物，BP设置的色谱条件主要目的是检查存在的杂质。本品稳定性试验资料显示，光照下颜色由类白色变**、高温（40℃）条件下颜色由类白色变红色，而杂质仍低于0.1%，同时也未针对已知杂质对所用方法进行充分验证，无法判断所用方法是否能够有效检出可能的已知杂质和降解产物，建议不批准。

AW/注射用法莫替丁

主要问题：缺少对处方中助溶剂门冬氨酸的定量检查研究。

会议讨论：对于处方中通过消耗自身而发挥作用的功能性辅料例如抑菌剂、抗氧剂等，需要进行定量检查并在稳定性中进行考察。但不是通过消耗自身而发挥作用的其他辅料例如助溶剂，本次集中审评没有要求必须进行含量测定，且助溶剂的作用可以通过制剂的复溶等检查进行控制。建议通过。

AX/注射用磺胺二甲嘧啶钠（CXHS05XXXXX）

本品采用磺胺二甲嘧啶口服级原料与氢氧化钠反应并经制剂步骤直接得到制剂，原料为口服级，既无纯化工艺也未制定注射级内控标准。会议讨论认为，本品所用原料药级别不符合要求，质量控制不完善，建议不予批准。

AY/注射用甲磺酸加贝酯

本品原料药国家药品标准WS1-(X-237)－2004Z只规定对已知杂质“羟苯乙酯”进行检查，采用含量测定项下的色谱条件，检测波长为258nm。注射剂国家药品标准WS1-(X-323)－2004Z

不进行有关物质检查。但是，多家单位研究资料显示，本品降解产物并非仅有“羟苯乙酯”，主峰后相对保留时间2.2-3的杂质更大，甚至可达1％－2％，且这两个杂质在258nm检出量显著大于236nm处，因此，需在258nm对已知杂质“羟苯乙酯”和未知杂质进行检查和控制。经中心审评确认的注册标准均规定对已知杂质“羟苯乙酯”和其他杂质进行检查，原料药杂质总量0.5%，注射剂已知杂质“羟苯乙酯”限度0.5%，其他杂质总量1.0%。

本品未对其他杂质进行研究和控制，建议不批准。

AZ/注射用克林霉素磷酸酯（CXHS07XXXXX）

主要问题：（1）有关物质检查的方法及限度。加速试验6个月总杂质已超过6%的原发厂注射液限度要求；（2）稳定性未考察水分指标。

讨论情况：对克林霉素磷酸酯注射剂的有关物质检查要求查证发现，克林霉素磷酸酯注射液2003年质量标准转正时增加了有关物质检查项，后又进行了修订，现行国家标准中色谱条件与BP同品种标准及USP含量测定的色谱条件基本相同，限度为单个杂质不得过4.0%，总杂质不得过8.0%。BP现行版中克林霉素磷酸酯原料有关物质限度为单个杂质不得过2.0%，总杂质不得过4.0%，注射液标准仅控制总杂质不得过8.0%（虽然BP中收录了5个已知杂质，但并未提出各杂质的具体限度），与现行国家标准相同。

此次的所有品种有关物质检查色谱条件均采用国家药品标准收载的色谱条件，C8柱，磷酸二氢钾溶液（磷酸二氢钾10.54g,溶于775ml水中，磷酸调节pH至2.5）-乙睛（775：225），210nm，与BP相比除流动相比例（BP中为8：2）略有调整外，其余均一致。所有纳入集中审评品种的质量研究及稳定性研究结果均显示总杂质在5.0%以内，符合BP以及我国现行标准要求；此外，原发厂已经停止小针的进口和本地化生产，无法要求进行与原发厂产品的杂质对比研究。

会议讨论认为，（1）本品有关物质检查色谱条件为C8柱，磷酸二氢钾溶液（磷酸二氢钾10.54g,溶于775ml水中，磷酸调节pH至2.5）-乙睛（775：225），210nm，该色谱条件与英国药典克林霉素磷酸酯注射液有关物质检查方法基本一致。本品长期12月稳定性资料结果显示单个杂质为1.5%，总杂质为4.2%，在现行版国家标准及国外药典限度以内（国内现行标准以及英国药典注射液标准均要求总杂质在8.0%以内）。本品有关物质检查方法基本可行。（2）经核对本品申报资料，发现本品在40℃条件下进行加速试验，6个月时单个杂质大于2.5％、总杂质大于8％；在30℃条件下进行加速试验，6个月时单个杂质小于2.5％、总杂质小于8％但大于6％；在25℃条件下进行长期试验12个月，单个杂质在1.5％以下，总杂质在4.3％以下，在 “遮光，密闭，在阴凉处保存（不超过20℃）”的贮存条件（与国家药品标准相同）下，现有稳定性研究资料可以支持12个月以上的有效期。（3）英国药典、美国药典收载的克林霉素磷酸酯注射剂均为注射液，原发厂上市产品也为小针，提示克林霉素磷酸酯在推荐的贮存条件下对水不敏感，基于类似问题的处理原则，本品稳定性研究中未考察水分不作为严重缺陷。

综上，建议批准，并建议以下问题按非书面发补方式处理：建议有关物质检查的总杂质限度提高至6.0％。同时，请提供后续完成的稳定性研究结果和相关图谱，注意包括水分检查结果。

BA/注射用磷酸依托泊苷（Y04XXXXX ）

主要问题：新有关物质木酚素P磷酸酯检测方法未进行验证，新增有关物质4′-去甲表鬼臼毒素未进行安全性研究。

讨论情况：本品有关物质检查的色谱条件参考已上市同品种质量标准建立，仅检测波长由230nm修改为290nm。申报资料显示290nm下主要已知杂质和降解产物为最大吸收波长，且同类产品依托泊苷原料药BP采用285nm检查有关物质，因此，现检测波长选择也有一定试验依据。现方法可以检出依托泊苷（含量大概在0.4％左右），木酚素P磷酸酯（含量大概在0.9％左右），木酚素（含量大概在0.01左右），本品尚检出4'－去甲基表鬼臼毒素，含量小于0.1％。鉴于方法已进行了验证，可以不再单独对木酚素P磷酸酯进行验证。同时，4'－去甲基表鬼臼毒素，含量小于0.1％，参照ICH相关技术指导原则，可以不再要求进行进一步研究。中心既往审评意见也不再对此进行要求。建议批准。

BB/注射用盐酸左布比卡因（CXHS07XXXXX）

本品未对已知杂质2，6－二甲基苯胺（主要降解产物）进行研究，同时稳定性研究中缺少右旋异构体的考察，会议讨论建议不批准。

BC/盐酸利托君注射液（CYHS05XXXXX）

本品处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，每支5mg，未对亚硫酸氢钠含量进行研究和控制，建议不批准。

有人就是不一样，所以嘛？现在关系更重要

发补就行了

退了太不负责

10、有新药转正标准的仿制胶囊剂,发补内容

含量测定：市药检所复核认为不同厂家生产的辅料可能消耗不同量的高氯酸，引起含量偏高0.5％～5％，

建议改用HPLC法进行含量测定，请参照药检所意见进行相应的修改。

(新药转正标准中,含量测定采用高氯酸滴定)

11、我们需要把这个帖子顶起来！

请战友们多谈谈有关发布资料中临床试验方面的内容，谢谢！

·

12、风谷 wrote:

一有新药转正标准的仿制胶囊剂,发补内容

含量测定：市药检所复核认为不同厂家生产的辅料可能消耗不同量的

高氯酸，引起含量偏高0.5％～5％，建议改用HPLC法进行含量测定，

请参照药检所意见进行相应的修改。

(新药转正标准中,含量测定采用高氯酸滴定)

他能你也能？

这是一个捉摸不透的机构，尽管经常办培训，就是一个特点：做了不

说，说了不做。

13、注射剂需要注意的问题：

a、渗透压的检查和制定

b、原辅料相容性试验

c、配伍试验

d、直接接触药品包材的相容性试验（有个品种应为此原因被推审）

e、杂质研究的问题，包括杂质研究的全面性（有个品种HPLC在56min出杂质峰，我们的RT45min）,杂质限度的制订依据，手性杂质的控制。如：“影响因素试验中含量的下降与有关物质的增加不守恒，例如081001批样品在高湿RH92.5％下含量由100.4％降为93.84％，而有关物质仅由0.47％增加至1.31％（面积归一法），提示有关物质检查方法存在问题”

同时，一定要注意对照研究。我们的3.2类因为没有与国外上市品种做对比，也被退审，原文如下“未与原研制剂进行杂质、溶出行为等的对比研究，根据《药品注册管理办法》第一百五十四条的相关规定，不予批准”。

CDE原文摘取：“首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市，申请人未采用其上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括国内产品）作为杂质研究对照样品，一般不予认可。”

14、先说一个品种：

a、请明确素片中（或颗粒中）水分的控制限度，请提供详细的包衣处方、包衣工艺。

b、建议参考相关技术指导原则，采用多种溶出条件对自制品与市售品的溶出曲线进行对比研究。

c、本品有关物质检查的检测波长选择依据不充分，建议结合主成分和可能的降解产物的紫外吸收情况，选择多个波长对样品（包括适度破坏后的样品）进行对比考察，分析波长对杂质检出个数和检出量的影响，优选适宜的检测波长。

15、化药3.1类退审原因

a，本剂型为注射剂，不方便临床长期用药。（备注，国外上市注射剂）

b，本品的临床资料少

c，适应症乱

16、“影响因素试验中含量的下降与有关物质的增加不守恒，例如081001批样品在高湿RH92.5％下含量由100.4％降为93.84％，而有关物质仅由0.47％增加至1.31％（面积归一法），提示有关物质检查方法存在问题”这条太狠了，又勾起了我的回忆，看了一下，自己都想哭：

a、影响因素本来就是为了储藏条件和包装的选择依据，我包装材料可以有效避免高湿（实在不行我还能加干燥剂），就不会有这样的现象发生，那还担心什么；

b、物质守恒...这条要爱因斯坦来解释了，物质要是降低0.1就增加0.1，世界就和谐了

c、我用的是HPLC，紫外检测器啊，那些没有紫外吸收的物质，怎么能检的出，多点少点你也不能用“守恒”来解释吧

17、简洁的说白了,一对质量控制更加严格,二加强了对合理性(剂型\方法等)的要求.

导致结果,一\水平一般的照葫芦画瓢的研发就别想再做了; 二\单纯一个有研发经验的人带着一群基础研究实验人员是不能做研发了,必须要有一个团结协作良好的强势团队,每个人在一方面要很精通,项目的每个角落都不能存在问题,才能做好研发.

18、举几个例：

一、发补的：

1、一化学药仿制乳膏剂：

（1）有关物质：省所复核意见称无法对本品有关物质色谱方法的专属性进行考察，请重新考察本方法的可行性，同时对本品与原研药进行杂质质谱研究，建议采用液质联用或其他方法对杂质种类和含量进行对比分析，以确定与原研药的质量一致性。

（2）局部给药安全性研究：多次给药局部刺激性试验结果显示，对破损皮肤有中轻度刺激性，请补充以进口原研药为对照的局部多次给药刺激性试验资料。

（3）体外透皮吸收试验：建议与原研药进行体外透皮吸收对比试验，试验须采用离体皮肤（人或小型猪离体皮肤）进行，以了解与原研药在透皮吸收程度上是否存在差异。

2、一化学药仿制颗粒剂：

（1）有关物质检查方法学研究资料显示，高温、强酸强制降解条件下主峰面积显著下降，但未见降解物峰，提示方法可能存在问题，需继续修订完善。建议参照欧洲药典收载的原料药有关物质检查方法对检测波长、流动相等进行修订。请采用适度破坏的样品和影响因素试验样品，考察主峰与降解产物的分离情况，注意考察峰纯度并计算物料平衡情况，同时注意考察空白溶剂、辅料峰是否干扰降解物的检出。

（2）溶出度方法请参照国家药品标准进行修订。

3、一化学药5类分散片：

质量标准：有关物质检查：目前确定的控制限度过宽，请参考杂质研究相关指导原则，增加单个杂质的控制，对于超过鉴定限度的单个杂质，进一步进行归属研究并制定合理控制限度。

二、不予批准的：

1、一中药8类丸剂申报生产：

不批准理由：自检含量测定结果与省所复核含量测定结果相差较大，不符合“中药质量控制研究相关问题的处理原则”等技术标准的要求。

2、一化药5类缓释胶囊：

不批准理由：

（1）临床试验用样品批量规模过小，且为异地生产，对于缓释制剂，生产过程与产品品质难以代表生产上市产品的质量情况，提示临床试验结果不能作为本品上市注册的直接依据。

（2）临床试验期间处方工艺发生了变化，但变更的处方工艺研究过于简单，未进行变更前后全面的质量对比研究，研究工作不能充分支持所进行的变更。

（3）产品杂质控制存在缺陷，按照本品原料药的全球质量控制发展趋势，申请人没有参照BP2008该原料药的有关物质HPLC法进行相应研究，未进行相关特定杂质的分离和检出的研究，只控制单个杂质不得过2.5%。此检查方法和限度不符合目前本品的相关质量控制要求。

（4）样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。

3、一化药仿制药片剂：

不批准理由：本品稳定性研究资料中所附图谱存在真实性问题。

19、 dts1014 wrote:

3、我用的是HPLC，紫外检测器啊，那些没有紫外吸收的物质，怎么能检的出，多点少点你也不能用“守恒”来解释吧

他会要求你用LC-MS或其他方法来做的，直到你做到守恒为止！

20、我挺佩服CDE的专家：

21、注射用粉针：

根据已上市说明书的用法用量，0.5g规格为不合理规格，不利于临床方便用药。本品规格设计不符合SEDA

《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》的要求。故不批准相关申请。

22、一原料药退审原因：

1、外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，但仅提供了简短提供外购原料的制备工艺。

2、残留溶剂检查项目不完善。

3、现有杂质检查方法不能充分说明本品中的杂质可被有效检出。

24、某化药缓释制剂，为内源性物质，被退审，

理由为：经审查，根据《药品注册管理办法》的有关规定，不批准本注册申请，理由如下：***为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给药前的饮食控制期受试者尿中***排量变异很大，此外，几乎所有PK参数变异都非常大，采用的数据分析方法不合理。综上：本品生物等效性试验设计和实施存在严重缺陷，试验结果无法评价，亦无法证明本品的缓释特性。

小议：内源性物质的药代或等效试验，试验设计、测定方法都是难题，采用尿药法，如何降低或去除体内内源性物质的干扰，如何设计采样方法都须详尽研究。

·

25、kelvinli74 wrote:

他会要求你用LC-MS或其他方法来做的，直到你做到守恒为止！

用LC-MS做很正常的，这个是趋势！关于有关物质的研究做的不深入，

给拒了很正常的！

26、看看印度有关物质的研究水平就知道我们的差距了，我前两天找到印度一篇有关物质的研究综述，发现，他们在这方面做的很是的深入。大部分的意见我觉得是中肯的！

27、 wjc9620 wrote:

我们需要把这个帖子顶起来！

请战友们多谈谈有关发布资料中临床试验方面的内容，谢谢！

我单位一化药3.1类注射液申报临床，发补如下：

药学：

1、细菌内毒素和无菌：请提供方法学验证资料，考虑到本品在临床上与生理盐水一起使用，应

严格细菌内毒素的限度要求。

医学：

请结合本品特点和国外已有信息，按照相关法规要求，与负责临床研究单位协商，重新制定周

密合理的临床研究计划与方案。请关注以下几个问题：

a、入选标准建议参照国外已批准适应症进一步细化；

b、请结合所选受试人群的治疗现状选取适宜的对照组类型。

c、样本量应结合所选受试人群流行病学数据、统计学要求及法规要求综合考虑确定。

d、请参照国外已经有临床安全性信息制定详细的安全性评估内容，应用足够的检测频率，应采

用国际公认的标准对不良事件进行记录和分级评估。

e、应采用国际公认的疗效评估标准。

·

28、

哎！现在对杂质要求这么严格，阿奇霉素16个已知杂质，难怪找了好

多家研发单位，居然没一家敢接的。大家都日子不好过啊！我们自己

根本不敢搞，委托研发现在敢接的也少！问题是企业产品还是需要结

构调整，否则市场日益萎缩，会亏损甚至倒闭的！

·

29、

好的产品是以临床应用为尺度的，不能一味地严格要求控制标准。

·

30

这个帖子能火。

一个生产技术转让补充申请（发补）：

未进行转让前后的全面质量对比特别是杂质谱的对比，尚不能明确技术转让前后产品质量的一致性，请补充相应资料。（备注：药学资料部分已经对转让前后的稳定性各项指标分别进行了列表比较，包括0个月）。

·

31、

其他类似退审情况

a、我们没有遇到退审，但发补通知上要求我们做与原品种的质量对比试验，并提供原品种的批文号、批号、生产企业等。但我们一直都没有找到原品种，打电话、甚至去人到原品种生产企业了解，是该品种已有N年没有生产了，所以一直没能补。

b、我们有一个注射剂被发补，要我们报注射级别的原料，晕死，国内目前还没有此品种的注射级别原料，问题是原料非我公司自产，药审老师的意见是通过这个途径使一些企业自动撤审。

c、我们有一个中药口服液改颗粒剂,发补意见是工艺有质的改变,建议做临床,跟退审一样

d、昨天，我公司收到CDE好几个CDE邮寄“关于提请国家局“24号令”要求再次修订质量标准、药品说明书和包装标签的通知”（这几个品种2006年4月已在国家局审批，2007年8月又退回药品审评中心审评的品种）

通知主要要求：请贵单位按照国家食品药品监督管理局令第24号《药品说明书和标签管理 规定》（以下简称局24号令）有关要求，对说明书重新予以核对并进行相关修订。

e、我们有个品种报生产，在国家局挂“在审批”停滞一年多，现在又显示“在药品审评中心审评”；上周三致电药品审评中心想咨询情况，告曰：此种情况属局退件，现在有许多药监局网站重新显示为“在药品审评中心审评”的品种，是已有处置意见，实际的呈批资料并未来得及转回中心；建议关注CDE网站，若CDE网站能检索到所查询品种，方能通过电话咨询查实局退件原因。只能等着啦！

还有一种可能是原修订质量标准、说明书和包装标签的资料，因说明书和包装标签不符合24号令，退回CDE重新修订，据说此类品种还不少。

29 楼说的非常正确，等CDE网站能检索到所查询品种时，再咨询品种所在的管协部，有些是政策性的，不一定会到具体的审评科室。我们碰到过，最后问题由审评中心的管协部自己就解决了，很快就又回药监局审批了

“关于加强药品规格和包装规格管理的通知”

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)：《药品注册管理办法》(试行)施行一年多来，药品注册工作进展良

好，我国新药研究呈现良好的发展势头，一批具有自主知识产权的新药陆续上市，为人民群众的身体健康服务。但近来，增加药品规格和药品包装规格的补充申请大量增多。我局对这一现象高度重视，始终关注其发展动态并分析原因。在审评中发现，有一部分增加药品规格和药品包装规格的申请是有临床依据的，但也有一部分增加规格的申请是缺乏科学性、合理性和必要性的。甚至有一些企业申请增加规格的目的仅仅是为了增加一个有别于其他药品生产企业的规格，以在药品招标和定价时，能够中标或者单独定价和议价，并非从临床合理用药的角度考虑。我局药审中心于2004年1月专门针对在增加药品规格的申请中发现的问题召开了专家讨论会，进一步明确了增加药品规格的

技术审评要求，并以会议纪要的形式在其网站上公告，指导药品生产企业申报药品规格。为防止不合理的药品规格给临床用药带来混乱，增加患者的经济负担，我局积极采取措施，规范药品规格，对于缺乏充分依据的申请，不予批准。到目前为止，已有175个增加规格的申请未获得批准，22个

申请予以退回。为进一步加强对药品规格和包装规格的管理，促进合理用药，保证患者用药安全有效，我局对增加药品规格和包装规格的补充申请进一步提出以下要求：

一、由于药品的规格及用法用量是依据上市前临床试验确定的，因此，申请增加的规格一般应当与同品种上市规格一致。

二、申请增加的药品规格与同品种上市规格不一致的，必须符合科学性、合理性、必要性原则，必须经过充分的论证，以免给临床合理用药造成混乱。

三、申请增加的药品规格不得改变原用法用量或者适用人群。

四、申请增加的药品规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，也不得大于单次最大用量。

五、除按照上述规定执行外，大输液一般不受理50ml、lOOml、250ml、500ml以外的其他规格，水针一般不受理1m1、2ml、5ml、lOml、20ml以外的其他规格。

六、药品包装规格应当经济、方便。有使用疗程的药品，其包装规格一般应当根据该药品使用疗程确定。

七、符合上述要求的，药品生产企业方可提出增加药品规格和包装规格的补充申请，省级药品监督管理局按照《药品注册管理办单(试行)》的规定受理或者审批。

八、自本通知发布之日起执行，已受理的增加药品规格和包装规格的补充申请，我局将按照上述要求进行审批。

特此通知

国家食品药品监督管理局药品注册司二零零四年七月二十六日

2005年退审品种及其退审原因分析

（一）、规格设计不符合要求

1．规格低于临床单次用量

2．规格高于临床最大剂量或浓度..

3．主药含量大于单次肌肉注射的给药剂量且小于单次静脉滴注的给药

剂量

4．规格不在用药范围内

5．规格为非常规装量体积

6．申报规格依据体重可派生出无数规格

7．现有规格已满足临床需求

8．申报规格不是最低规格的整数倍

9．与已上市规格含量接近而无实际临床意义

10．规格的设计不符合有关通知要求

11．其它

（二）、未在规定时限补来资料

（三）、申请人主动撤回注册申请

（四）、处于保护期

1．新药保护期

2．新药监测期

3．临床公告品种

4．行政保护期

5．中药保护期

6．国家秘密技术项目

（五）、剂型设计不合理

1．与上市剂型不一致且立题依据不充分

2．患者顺应性差

3．操作过程复杂

4．剂型存在安全隐患

5．其它

（六）、检定不合格

（七）、不同意变更有效期

1．稳定性试验不完善

2．质量标准不完善

3．稳定性资料和质量标准均不完善

（八）、不同意修改说明书

（九）、立题依据不充分

（十）、原料药不符合要求

1．生产所用原料药为已有批准文号的原料药

2．原料药来源于疫区

3．其它

（十一）、申报资料不符合要求

（十二）、工艺不合理

（十三）、盐类药物酸根不合理

（十四）、存在临床安全用药隐患

（十五）、生物等效性试验出现不等效现象

（十六）、不同意申报的适应症

（十七）、辅料设计不合理

（十八）、不同意变更商品名

（十九）、不同意修改注册标准

（二十）、不同意减免临床

（二十一）、临床使用缺乏依据

（二十二）、申报资料不齐全

（二十三）、其它

网友分析原因：

1、上报不良反应较多，临床毒副作用大的品种得退回。（不管仿制或是改剂型）

2、生产工艺不稳定的，存在问题的得退回。

3、没有明确处方或制成总量的品种,仿制或改剂型要被退审

4、水针改冻干目前报批绝对是枪杀重点,不会有及格的,因为整顿的就是这个啊,这类剂型的最好不要在报批了,省得浪费金钱和时间啊

5、冻干改水针、大输液，小针改大输液更是卡嚓重点。中药分散片也基本没活路。

6、国家局对申报的立题目的和依据方面越来越重视了，在最近几期CDE培训中也可体会到这一点。明确要求在申报资料中详细描述立题目的和依据（有相关的指导原则），在审评审批时也会重点考虑申报的可行性。因此，我们在立题时一定要考虑周全，从审评审批的角度出发，对申报品种作全面的衡量，避免不必要的风险。

7、无论是再注册还是补充申请，申请表的项目内容一定要与原申请表一致，否则不予受理。

8、疗效不突出、确切，退审

9、现有注射剂已能满足临床用药需求，拟开发粉针剂尚需要使用其他溶剂溶解，容易造成二次污染。

10、已批上市注射液尚未发现安全和质量问题。与注射液相比，粉针剂在无菌方面并无优势，且增加了工艺成本。

11、改注射液为粉针剂的处方工艺中均需要吐温—80作助溶剂，但我国并无供注射用途径的辅料上市，目前一般靠内控标准控制其质量，存在安全隐患。

注射剂剂型选择的原则

１、如果主药在水溶液中稳定性较好，同时又可以耐受湿热灭菌，则使用于开发成小容量注射剂或大容量注射剂；其采用的灭菌方式的无菌保证值应在６以上（终端灭菌）

２、如果主药在水溶液中稳定，但不能耐受湿热灭菌，则不宜开发成大容量注射剂，可以开发成小容量注射剂；采用无菌生产工艺，其无菌保证值通常不超过３

３、如果主药在水溶液中不稳定，则不宜开发成小容量注射剂和大容量注射剂，可以开发成粉针剂；其无菌保证值通常不超过３

注射剂：大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂开发注射剂不但要遵循上述原则，还要考虑制剂的无菌保证水平。换句话说：如果确定注射途径，应优先选择无菌，保证水平高的剂型。

如果某主药可以制成无菌保证水平高的剂型，而选择无菌保证水平低的剂型，则应视为剂型选择不合理

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23

举几个我公司被毙品种的审批意见：

一、注射用阿魏酸钠

经审查，不符合药品审批的有关规定，不批准本品注册，理由如下：在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂型要首选可采用终端灭菌工艺（无菌保证水平SAL≤10E-6）的剂型。对阿魏酸钠，目前已有采用终端灭菌工艺的大/小容量注射剂上市，现本品选择为粉针剂，采用无菌生产工艺，无菌保证水平低于已上市产品，剂型选择不合理。（我公司只能采用无菌生产工艺，以后碰到这样的品种都别做的，另本公司就这一理由毙了3个品种，够

呛！！！）。

二、某品种，申报资料显示本品与5%葡萄糖注射液的配伍研究和本品稳定性研究中有关物质均有上升趋势，未对检出的较大杂质进行进一步研究，目前的研究资料不支持此次注册申请。

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24

我们09年5月报两个仿制中药品种，准备的资料很齐全，连药材基原考察、药效学都做了。按理今年4月已经到行政时限了，但是CDE回复由于国家尚无审评细则，没法进行审评，就此搁置了。也咨询了注册司的相关人员，认为批的可能性很小。建议，如果需要进行中药仿制，尽量慎重，不像我们这两个品种，耗费了大量的人力物力，现在还是个不了了之。

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28

本公司品种：注射用氟罗沙星

退审理由：稳定性中未对水分、溶液的澄清度与颜色、细菌内毒素、无菌等进行考察，考察指标不全面；同时，部分稳定性研究有关物质检查图谱显示主峰保留时间过短，相邻峰未能有效分离，不能保证检查结果准确可靠。综上，根据现有研究资料无法评价药品的稳定性。

不批准本注册申请。

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31

qqjqy wrote:

本公司品种：注射用氟罗沙星

退审理由：稳定性中未对水分、溶液的澄清度与颜色、细菌内毒素、无菌等进行考察，考察指标不全面；同时，部分稳定性研究有关物质检查图谱显示主峰保留时间过短，相邻峰未能有效分离，不能保证检查结果准确可靠。综上，根据现有研究资料无法评价药品的稳定性。

不批准本注册申请。

在稳定性研究中，初始点和最终点对无菌和内毒素研究就可以了，其他点不必，因为这2个项目不具有稳定指示性（indicating）。cde对这个问题评价不够专业。

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35

我们单位申报的一3.1类新药。

生产工艺：说明目前申报的生产工艺能否保证生产出质量稳定的可以满足将来制剂大生产需求的原料药，必要时可提供三批中试放大（生产的设备原理、生产流程等应与大生产一致，且批量不低于大生产商品批的十分之一）的研究资料、批生产记录，说明批量、生产设备等，并提供样品检验报告，以保证生产工艺的可行性。

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33

我们一仿制品种：

1．合成工艺

1）请提供本品合成工艺的验证资料，明确本品合成的关键步骤、工艺参数和过程控制方法。

2）请提供本品合成中主要中间体的质控方法。

2．有关物质

1）本品有关物质检查方法的方法学研究不充分，未针对可能存在的主要降解产物、工艺杂质等进行方法学研究，强制降解试验缺少主峰纯度检查及物料平衡考察。请采用本品合成中间体VIII、精制前的粗品以及可能产生的降解产物如雷贝拉唑砜对色谱条件进行系统的比较优选研究，采用适度破坏样品重新进行专属性考察，注意计算物料平衡和考察主峰纯度。建议根据上述研究结果进一步完善本品有关物质检查方法，增加系统适用性控制。

2）建议参照《化学药物杂质研究技术指导原则》对本品中的杂质进行研究并在质量标准中对相关杂质予以控制，提供杂质限度的制定依据。

3．请提供本品中乙醚残留量的研究资料。

4．请提供后续进行的稳定性研究数据，有关物质检查应采用修订完善后的方法。

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34

分享3.1类CXHL09xxxxx国内独家申报品种CDE补充意见（制剂方面）：

临床方面：

1、请进一步提供目前xx及制剂在世界范围内上市情况；2、目前提供的国外临床试验资料比较简单，请提供更为详细和丰富的临床试验资料，以利于对xx及制剂的有效性和安全性的判断；3、临床试验方案过于简单，需要重新提供。

药学方面：

1.申报资料中提供了三批放大生产的批量、检测结果等情况，请补充说明生产设备等信息，并说明是否与将来的大生产设备原理、生产流程等一致，以判断能否按照目前申报的处方工艺生产出质量稳定的临床试验样品。必要时重新提供三批中试放大的研究资料，说明批量、生产设备等，并提供三批中试样品的检验报告，以保证生产工艺的可行性。

2、质量研究：（1）建议将半片含量均匀度订入质量标准。（2）有关物质检查：请参考原料药的研究情况完善破坏性试验，以确认方法的可行性。建议进行与原研产品的质量对比研究，进一步确定本品的杂质限度要求。

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35

仿制药必须进行几点试验：

1、有关物质的比较，单个杂质、总杂质控制，单个未知杂质控制，杂质谱的比对。但是，很多的杂质对照品买不到的，原研的全是采用代号的，我们现在做的就遇到了，正在苦恼中啊

2、辅料的一致性

3、固体制剂的溶出曲线的拟合

4、注射液的无菌保证水平

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36

我09年10年上半年都是在发补和二次发补中度过，郁闷呀！现在把我几个产品资料整理一下，共大家参考。

1、一6类乳膏品种（CYHS0800xx）

第一次发补

1）有关物质：请补充说明确定色谱条件的依据，另外，提供的辅料色谱图漂移严重，且出现多个杂峰，对检测结果存在严重干扰，峰面积积分结果的可靠性存在疑问。建议对检查方法做进一步研究，从新提供方法学研究资料和样品的检查结果。

2）稳定性研究的考察项目不全，建议增加粒度考察项，并采用研究完善后的有关物质检查方法对留样至今样品的稳定性进行考察。

3）请补充提供减免临床试验申请的充分的试验依据和理由，如缺乏相关支持性依据，则需补充提供本品临床试验计划和方案。

第二次发的是非书面发补，需要补充如下资料

请查考国内外药典，对辅料单甘脂、司盘-80确定内控标准，并提供检验报告。

这个非书面发补郁闷呀，国外单甘脂的质量标准，我们一个仪器都没有，怎么做，最后只能把国内的国标拿上来用了。

2、一6类乳膏品种（CYHS0701xxx）

1）未与已上市产品进行系统的质量对比研究，请选择进口的原研产品进行系统的质量对比研究，并列表分析产品的质量差异。

2）建议对本品的酸碱度进行研究并订入质量标准，提供修订后的质量标准。

3）请在稳定性研究的考察指标中增加酸碱度检查项，并提供后续留样样品的稳定性考察结果和图谱。

4）请补充提供本品对破损皮肤的刺激性试验资料，并与已上市原研产品进行对照。

3、一3.1类原料药申请临床CXHL0800xxx,

第一次发补

1）生产工艺：请固定外购起始原料的原料来源，提供该外购原料的详细的合成工艺，重点说明如何控制产品的光学纯度，并建立该起始原料更为详细的内控标准，包括光学纯度等控制指标。

2）、结构确证：本品结构中存在多个手性碳，请补充进行相关的研究以确证本品的立体构型。

3）、质量研究与质量标准：（1）有关物质：1）本品中存在多个手性碳，请结合本品的制备工艺与各手性中心的稳定性，分析可能存在的光学异构体杂质，并考察现有的检查条件下是否可以有效检出这些光学异构体；2）请根据杂质研究指导原则的要求对有关物质进行进一步研究和控制，单个未知杂质的限度应符合指导原则的限度要求，并根据实测结果酌情修订总杂质限度。

4）、稳定性研究：请在后续的稳定性研究中增加比旋度检查项，提供后续稳定性资料。

第二次发补内容如下：

1）生产工艺（1）补充资料中未说明外购起始原料羟酯物的合成过程中如何控制手性纯度，本品的合成路线较短，主体结构包括大多数手性碳皆由该外购起始原料药中引入，因而请对该外购起始原料的合成过程中如何控制手性纯度进行说明，制定该起始原料中的异构体杂质；（2）说明现有的生产工艺规模是否达到中试放大的要求（中试生产的设备原理、生产流程等应与大生产一致，且批量不低于大生产商业批的十分之一），如无充分的证据能够保证按照申报临床的工艺生产出质量稳定的临床试验样品，则应补充提供三批中试放大的研究资料、批生产记录、说明批量、生产设备等，并提供三批中试样品的检验报告，以保证生产工艺的可行性。

4、一3.1类片剂申请临床 CXHL0800xxx,

1）、质量研究与质量标准：（1）本品研究中使用了对照品，但申报资料中未说明其来源，请说明其本源，提供相关的证明材料；（2）有关物质：标准中所定的有关物质的限度偏宽，请参照原料药的发补意见对有关物质进行进一步研究和控制，单个未知杂质的限度应符合指导原则的限度要求，并根据实测结果酌情修订总杂质限度。另外，本品结构中存在多个手性碳，请考察在该检查条件下能否有效检出其中可能存在的光学异构体。

2）、为保证按照申报临床的处方工艺生产出质量稳定的临床试验样品，请补充提供三批中试放大（中试生产的设备原理、生产流程等应与大生产一致，且批量不低于大生产商业批的十分之一）的研究资料、批生产记录，说明批量、生产设备等，并提供三批中试样品的检验报告，以保证生产工艺的可行性。

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37

wimm36 wrote:

一小针增加规格补充申请

审批意见：经审查，鉴于本规格的设计不符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》对增加规格的要求，故不批准注册。

实际情况：同一药物的粉针剂此规格已上市多年。

已上市多年那充分说明该规格粉针剂是多年前审批的，历史遗留问题暂时只能保留了，但是这不能作为后仿者选择规格的依据！这是这几年已经反复讲了不知多少次了的事了，如因此被毙还满腹牢骚就不对了，只能怨自己没好好学习、跟上形势。

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39

我们一个3.1品种：

溶出度加十二烷基硫酸钠量进行研究

对超出0.1%的单个杂质进行定性分析

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41 manman wrote:

我们一仿制品种：

1．合成工艺

1）请提供本品合成工艺的验证资料，明确本品合成的关键步骤、工艺参数和过程控制方法。

2）请提供本品合成中主要中间体的质控方法。

2．有关物质

1）本品有关物质检查方法的方法学研究不充分，未针对可能存在的主要降解产物、工艺杂质等进行方法学研究，强制降解试验缺少主峰纯度检查及物料平衡考察。请采用本品合成中间体VIII、精制前的粗品以及可能产生的降解产物如雷贝拉唑砜对色谱条件进行系统的比较优选研究，采用适度破坏样品重新进行专属性考察，注意计算物料平衡和考察主峰纯度。建议根据上述研究结果进一步完善本品有关物质检查方法，

增加系统适用性控制。

2）建议参照《化学药物杂质研究技术指导原则》对本品中的杂质进行研究并在质量标准中对相关杂质予以控制，提供杂质限度的制定依据。

3．请提供本品中乙醚残留量的研究资料。

4．请提供后续进行的稳定性研究数据，有关物质检查应采用修订完善后的方法。

关于物料平衡的问题，一般是5部的消化和内分泌的药学审评提出来的意见较多，因为5部的某位审评人在某个杂质上发表了一篇文章，其中就提到了物料平衡的问题。但是关于物料平衡的问题，其实其他审评人员并不是完全以为然。其实关于这种技术问题完全可以从实际操作上和CDE开展主动咨询会，评价这个要求的实际操作性。

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42

某化药注射剂

原料：

1.工艺路线：本品的工艺中使用了一类溶剂1，2-二氯乙烷，应进行替代研究，同时应将起始原料详细的工艺路线和内控标准作为质量标准的附件。

2.质量研究与标准：

（1）鉴别：建议增加氯化物和氟化物的鉴别检查，可在申报生产时增订。

（2）有关物质：本品起始原料的检查采用的液相条件与有关物质不一致，建议统一，否则应将其作为质量标准的检查内容之一。同时请结合起始原料的制备工艺路线对其工艺中的合成中间体进行分离度和灵敏度的研究，以考察方法的可行性。在光照破坏试验中，没有杂质峰出现，无法判断是否能将光解产物有效地分离，需要补充提供。

有关物质限度应增订单个杂质限度，并对于大于0.1%的杂质进行定性研究，并提供限度确定依据。鉴于本品的存在异构体，请对此进行检查，并说明限度的依据。

（3）请补充提供氟化物的检查，并订入质量标准。

（4）请提供修订后的质量标准。

3.稳定性：若有关物质检查的方法进行了修订，请按照修订后的方法提供后续的稳定性研究资料。

制剂

1..有关物质：请结合原料的方法进行修订，并提供详细的方法学研究资料，在光照破坏试验中，没有杂质峰出现，无法判断是否能将光解产物有效地分离，请重新进行。

建议增加异构体的研究，并根据研究结果确定是否在标准中进行检查。

请说明有关物质限度的制订依据。

2.按照修订后的方法提供后续的稳定性研究资料。

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44

新增一个复方制剂的退审理由：

本品为复方，根据两单方说明书，两类药物联用表现了谨慎和不建议合用的观点。申报资料无有效证据消除联用安全性担忧，资料不足以支持其合理性。

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45

某个注射剂

原料

1.因合成工艺较短，提供合成起始原料的来源，工艺，并制定合理的内控标准

2.有关物质限度制定依据不充分，对0.1%以上的杂质进行确定

3.酸度与水分与国外标准不一致，合理解释，并参考国外标准严格限度

4.提供后续稳定性研究

制剂

1.提供与国外上市品的质量对比研究资料，并判断二者质量是否一致

2.ph限度与国外品种相差较大，严格控制

3.有关物质依据不充分，说明杂质限度的依据

4.提供后续稳定性研究结果

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46

这样也能得分？

（1）本品质量研究各项目均以中国药典2005年版为基础，目前本品质量标准已收入10年版药典，部分项目发生明显变化，建议进行针对性研究，说明按新版药典检验的可行性。同时，进行对比研究的对照药应为原研产品，并研究说明其物质基础的一致性和质量特征的等同性。

（2）请验证拟定的有关物质分析方法是否能够将EP6.0***标准中的特定杂质A、B、E、F等有效分离检出，并采用LC/MS或其他合适的方法，确认本品与原研产品杂质种类的一致性，并以列表方式对杂质种类、个数和含量进行系统比较和分析，提供相应的研究资料以及图谱，以进一步明确与原研产品杂质谱的异同。

（3）根据省所复核意见认为，本品聚合物检查中采用头孢噻肟钠做对照不尽合理，建议改用其他色谱系统对***聚合物检测方法进行研究改进，同时与原研产品进行对比研究，确定合理限度，以确保产品质量。

报这个品种的时候，2010年版药典还在酝酿中……

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47

化药3.1

医学：重新整理核对本品临床实验数据库，并提供临床总结报告；对本品与原研厂产品进行详细对比研究，包括体外溶出和生物等效性。

药学：进一步严格有关物质限度，明确杂质的定位归属；提供本品的溶出曲线图谱；说明临床用样品的具体工艺处方。

不明白的是在申报临床的时候已经有提供过本品的溶出曲线图谱及数据，但是为何报生产的发补中又提出如此要求？

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48

我单位一仿制品种，中心意见是：请参照最新版的国外药典，和现申报方法进行对比，对本品有关物质进行研究，选择灵敏度高和专属性好的方法作为本品的有关物质检查方法。

请问，灵敏度高和专属性好如何判断，用破坏试验去判断比较吗

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49

某个化药片剂

原料

1.有关物质：现在制定的其他单个杂质的限度缺乏充分依据，请对大宇0.1%的其他杂质进行定性研究，制定合理的限度并说明制定限度的

依据；

2.因为原料水溶性不好，且制剂为口服剂型，说明原料粒度是否影响溶出；

3.含量测定方法，请提供不同机制的方法，最为互相补充，并作为对照品的含量测定方法

4.提供后续稳定性研究结果

5.说明中间体的质量控制方法

制剂

1.处方工艺中由于本品水溶性不好，请考察原料药的粒度对产品溶出的影响，并进行适当控制；

2.有关物质：目前制定的其他单个最大杂质的限度缺乏充足的依据，请对大宇0.1%的其他单个最大杂质进行定性，并制定合理的限度，同时说明限度制定的依据，建议与国外同品种进行对比研究，分析杂质的种类和含量与国外的差异

3.提供后续稳定性考察结果

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50

lvyou123 wrote:

某个化药片剂

原料

1.有关物质：现在制定的其他单个杂质的限度缺乏充分依据，请对大宇0.1%的其他杂质进行定性研究，制定合理的限度并说明制定限度的

依据；

2.因为原料水溶性不好，且制剂为口服剂型，说明原料粒度是否影响溶出；

3.含量测定方法，请提供不同机制的方法，最为互相补充，并作为对照品的含量测定方法

4.提供后续稳定性研究结果

5.说明中间体的质量控制方法

制剂

1.处方工艺中由于本品水溶性不好，请考察原料药的粒度对产品溶出的影响，并进行适当控制；

2.有关物质：目前制定的其他单个最大杂质的限度缺乏充足的依据，请对大宇0.1%的其他单个最大杂质进行定性，并制定合理的限度，同时说明限度制定的依据，建议与国外同品种进行对比研究，分析杂质的种类和含量与国外的差异

3.提供后续稳定性考察结果

制剂的杂质鉴定限度不是0.1%，为什么超过0.1%的就要鉴定?__

非常感谢！！！！

谢谢楼主辛苦整理，学习了~

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