药审中心：中药新药研发的立题依据及评价思路

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2014-06-29 天之力医药

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作者：朱佳谷 ⊙ 编辑：姜广红

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作者简介：朱家谷, 国家食品药品监督管理局药品审评中心，男，高级审评员，主要从事药品审评工作。

编者按：立题依据是中药新药研发的一项重要内容，本文分析了当前注册申请的中药新药不同的立题依据，介绍了源于古方、依据临床应用经验、依据中医药理论的组方、依据现代药理研究结果等不同的立题依据在新药研发中的风险和优势，分析了申报资料应注意哪些问题，如何开展相关的研究工作，如何才能提高新药研发的成功率。并从审评角度分析了非临床药效学试验的必要性，药效学试验应重点关注的内容，以及其结果对支持中药新药进行临床试验在立题依据方面的作用。

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有效性是注册申请人研发新药的动力，在立题之初，研究者对拟开发的受试物的有效性一般都有一定的认识。对于化学合成药而言，其有效性的探索犹如大海捞针，往往是以大量化合物为基础，经多种筛选，才能获知其可能会作用于机体的某一已知病理靶点，进而推测其可能具有某种药理作用，再根据其药理作用而推知其可能对某一疾病有效。

化学药即使有非临床的有效性提示，由于动物模型与人类疾病的差异，进入临床试验后，能成功开发成一个安全、有效的药物的可能性还非常小。相对而言，中药的开发目的性更明确，成功的可能性也非常大，主要是因为中药在立题时的有效性依据更充分。本文根据笔者从事中药新药研究与评价的经验，对中药新药立题依据与研究及评价作-简要分析。

1 源于古方

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中医药有几千年的人类应用史，并在此基础上总结形成了独特的理论体系，古人对于中医药的认识，是当今中成药新药研发的丰富宝库，大量的中国古代医学宝典，是当今中药新药研究取之不竭的源泉，许多的中成药是在挖掘中医药古籍的基础上开发而成的，如以宋末金初《窦氏外科全书》中的万应膏、宋《和剂局方》逍遥散、清《医林改错》中的血府逐瘀汤等，均已通过现代制备工艺，制成了不同的现

代制剂，在临床中发挥了极大的作用。

但古代浩如烟海的医方，也存在着良莠不齐的现象; 对疾病认识水平的不同，导致在治法、治则上也有相应的变化; 现代社会及自然环境的改变，使现代疾病在病因病机及疾病谱上也会产生相应的改变。如宋代创制的六味地黄丸，其临床主治病证在不断扩大，已广泛应用于心脑血管、内分泌、消化、泌尿生殖等临床各科疾病。这种多系统、多病种的广泛性的治疗作用为我们提出了全新的课题。因此，深入研究六味地黄丸的主治病证以及其作用机理，结合现代疾病深入探讨肾阴虚证或肝肾阴虚证的病理实质，对进一步揭示中医异病同治的理论基础和提高临床治疗水平将具有重要的意义。

也有许多的古方，或是由于当初对其组方中某些药味认识的偏差，或由于药材生长环境的改变，或由于疾病谱的变化，导致这些处方已不适合制成现代中药复方制剂。源于古方且临床仍较为广泛应用的中药新药研究，其有效性依据一般较为充分。但由于传统的制备工艺一般不适合于工业化生产，且多数传统制剂存在服药量大、生物利用度低、起效慢或口感差难以服用等缺点，新的制备工艺一般是根据对其中药味的现代研究，有目的地去除无效成分，提高有效成分的得率，并通过适当的制剂工艺使其起效更快、作用更强、临床顺应性更好。

中药提取纯化工艺，一般是依据对处方中各药味有效成分一定了解的基础上进行选择的。但由于中药成分极为复杂，现阶段对每味药的基础研究还很有限，许多成分可能尚未发现，有些成分虽然是已知的，但其作用并不清楚; 另一种选择中药提取纯化工艺的思路是选择主要药效学指标与传统工艺进行对比研究，考察不同提取工艺对其有效性的影响，但中医证候模型或现代医学的病症模型与人类证候或疾病均有很大的不同。

为了可更好地保留其有效成分、去除其中可能的杂质、提高临床疗效、增加研发成功率，提取纯化工艺除了要考虑已知的有效成分、主要药效学指标筛选外，还应参考传统的提取工艺，在进行非临床药效学研究时，应选择与临床适应症病症相关性较好的模型，进行与传统工艺的对比研究，以便更好地保证其临床疗效。

2 依据临床应用经验

许多长期在一线工作的临床中医师，根据自己多年来的潜心研究与观察，形成了对某一疾病有独特效果的经验处方。这类处方有些是在古方的基础上化裁而来，多数符合中医药理论; 有些是祖传经验方，这些组方中经常含有较少应用的中药材，对其性味、归经等药理特性尚不够明确，中医药理论难以解释。

这类处方的有效性基础是肯定的，但又是相对的，一人、一地的经验，不一定适合大规模的人群，为了更好地反映这类处方作为广泛用于临床的可能价值，在立题之初，应系统整理、归纳已进行的临床观察，分析其用药特点与用药人群，初步评价其临床疗效，并与已上市同类药物进行比较，说明其开发为成药的优势。

对于依据临床应用经验的复方制剂，如组方符合中医药理论，又有一定的临床应用经验，研发成功的几率较高。但新的提取纯化工艺也可能对其有效的物质基础产生影响，应注意研究分析各味药与拟应用的功能主治的关系，在充分保留有效成分的基础上，选择主要药效学指标与传统工艺进行对比研究。

如为祖传经验方，且含有较少应用的中药材或某一地区民间习用的药材，中医药理论难以解释，则应根据拟定的功能主治，对其各种可能的药理作用进行观察，进行更为全面的非临床药效学试验研究，以全面考察其作用靶点及作用强度，为权衡其临床应用价值提供参考。

3 依据中医药理论指导组方

这类处方主要依据市场需求及近年来某一疾病的临床研究现状，根据当今大多数中医师的临床用药经验，在中医药理论指导下组成的新的处方。中医药学是一门经验医学，其已形成的理论是在过去的经验上总结出来的，运用该理论指导临床用药有很大的指导意义，但由此组成的处方未经过长期的临床观察，往往有较大的开发风险。中医药理论是指导临床用药的重要理论基础，

但中医药学是一门经验医学。对于一些具有相似或相同性味的药物，由于其物质基础并不相同，对不同适应病证的作用结果是不同的，单凭中医药理论配伍，有些可能并不能达到理想的治疗效果，其配比的

合理性更是中医药理论难以准确予以指导，往往需经过临床应用后，经反复调整才能加以确认。

如无临床应用基础，在立题之初，对各味药的配伍及配比进行研究是提高临床疗效的途径之一。但采用动物试验研究药物的配伍及配比存在很大的局限性，一方面，人的病证难以在动物身上准确地复制，其次，中药复方制剂成分极为复杂，靶点多，对某一疾病的疗效往往是通过多途径而产生的，如单独从某一方面的药效学指标比较，难以反映整体处方对疾病的实际疗效，而采用多种药效指标进行比较，其结果可能是不同的配伍或配比在不同的药效学指标上各有所长，最终也难以判断出哪一个处方是合理的。

再次，人与动物之间存在种属差异，其试验结果难以准确反映，组方配伍与配比的合理性。因此，这些品种的开发必然存在极大的风险。

对于以中医药理论指导组成的复方制剂，为了考察其临床的应用价值，应根据所拟定的功能主治，通过多方面的药理活性及作用靶点的观察，综合分析其开发价值。

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4 依据现代药理研究结果

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自20世纪30年代以来，随着化学分离纯化手段的不断发展，中药活性成分的研究越来越多，中药的有效性本质在逐步地被揭示，如豆科植物中的大豆总黄酮类成分的雌激素样作用、多糖类成分的免疫调节作用、香豆素类成分的抗凝作用和光敏作用等。

根据对有效成分的药理活性的研究结果而制成的制剂逐渐增多，这些制剂的临床定位更加明确，临床研究的目的更加清楚，特别是质量控制方面更加全面和有针对性。但是，由于临床疾病往往不是单一因素造成的，人体疾病与动物模型的病理基础不同，根据非临床的研究结果进入临床研究后，受试物在人体的药理作用往往不能与非临床试验结果一致。所以，根据对有效成分的药理活性研究结果为线索进行新药研制，其开发风险是非常大的。

近年来，以有效成分或有效部位申报的新药品种，其存在的问题主要是立题依据不充分，其所分离的单一有效成分往往有一定的活性，但未与已上市同类作用的药物进行量效关系的比较，其活性的临床应用价值不清楚，进入临床试验获得具有临床应用价值的药品可能性很小。

如许多植物中提取的单一的酚酸类化合物、异黄酮类化合物均具有一定的抗氧化作用，具有抗氧化作用的化合物对清除体内自由基有一定的作用，这种作用外推至临床具有较为广泛的药理作用，该作用如长期使用可能对机体具有广泛的保护作用，但对于已经产生机体病理性改变的疾病而言，其活性往往不能使机体产生具有临床意义的生理生化功能的改变，对疾病不具有显著的治疗意义。

在进行有效成分或有效部位制成的制剂研发时，应重点考察该成分或部位的药理活性，通过与已上市同类药品量效关系比较的基础上，通过全面比较其效能、效价及开发成本，综合评价其开发价值。

5 中药新药研发立题依据的评价思路

在新药申请临床试验时，初步的有效性依据是中药申请临床试验的重要立题依据。初步的有效性依据包括中医药理论依据、现代医学理论依据、临床应用经验的总结依据以及非临床有效性试验依据。

根据立题依据的不同，结合处方来源及人用经验，综合分析各方面的有效性信息，才能更好地规避风险，提高中药新药研发的成功率。在进行中药新药申请临床试验的立题依据的技术审评时，中医药理论对组方的解释，处方中各药味的现代医学研究结果对拟定功能主治的相关性分析，临床应用经验的总结等，都是评价其是否可进行临床试验的重要内容。

由于为了适应工业化生产的需要，中药提取纯化工艺与传统工艺往往有较大的差异，其物质基础较传统工艺有较大的不同，中药非临床有效性研究也可能成为新药研发的重要立题依据之一。动物实验是中药非临床有效性研究的主要内容，其结果可验证采用现代工艺所获得的受试物是否仍然有效，特别是通过与传统工艺受试物的对比研究，可考察现代工艺的合理性。

其次，动物实验可反复进行在人体无法进行的伤害性观察，特别是在人为控制的条件下，排除各种干扰因素，将受试物对机体作用的某一过程表现出来，并进行单因素分析，揭示药物作用的某些规律，为临床应用提供更多的在人体研究中无法获取的有效性信息，弥补临床研究的局限性，通过观察受试物对动物各组织器官的生理生化功能及形态学的研究，进行多指标的动态观测，可深入了解受试物的各种药理作用，获得大量在人体无法或难以获得的有效性信息，从而为推测临床试验可能获得有效的结果提供更多的保证。

因此，根据试验目的，合理设计非临床有效性试验方案，尽可能多地获取支持其功能主治的信息，为临床试验提供更充分的立题依据，也是临床试验申请成功的重要内容。

摘自《中国新药杂志》，2012年第12期

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