FDA、EMA、TGA对补充申请事项

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                    FDA、EMA、TGA对补充申请事项分类体系
共同点：根据变更对药品质量、安全性和有效性的影响程度来分类，并分别提出技术要求和配套管理措施。

EMA：1.Type IA：微小变更，无需评价，“告知并实施”。2.Type IB：微小变更，简单评价，“告知、等待并实施”。I类变更涉及变更辅料、质量标准、生产工艺等47项。3.Type II：显著变更，批准后方可实施。4.紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）：药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序。主要适用于药品标签的即刻变化。注：下述变更按延伸申请（extension application）处理，不属于补充申请：已上市API形成不同的盐/酯、络合物/衍生化物、不同异构体比例；药品规格、剂型、给药途径、BA、PK改变。
$ X  X; @7 s* U/ e# y# ^6 vFDA：1.显著变更（Major Change）：对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可能涉及安全性或有效性，批准后方可实施（Prior Approval Supplement）。2.中度变更（Moderate Change）：（1）30天后生效的变更（Supplement - Changes Being Effected in 30 Days）：至少在实施变更后的产品上市销售前30天向FDA提交补充申请。若FDA收到申请后30天内无异议则可实施。（2）立即生效的变更（Supplement - Changes Being Effected）：FDA收到申请的同时即可实施。若FDA审查后不批准上述两种中度变更，应在收到申请后30天内通知申请人停止销售变更后的产品。3.微小变更（Minor Change）：申请人只需在年度报告（annual report）中详细阐述。
澳大利亚TGA：与EMA基本一致。1.A类：执行变更时只需通知TGA（Notification）或无需通知TGA。2.B类：申请人按照TGA对研究验证工作的要求对相关支持性数据进行自我评估（self-assessable）。执行时无需TGA批准，但须在实施变更后两个月内通知TGA。3.C类：须先经TGA批准（Prior Approval Requied）。

启示：补充申请技术指导原则的基本框架应是对补充申请进行分类管理（根据我国具体情况）。我国的分类：1.微小变更：不影响产品品质。2.中度变更：须通过研究验证工作证明不影响产品品质。3.较大变更：须通过系列的研究验证工作证明对产品品质无负面影响。
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+ v: J# m% d9 }8 w0 P原文链接：http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1777

" r: k) o7 |2 q! e3 v, A注释：
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# ]* f  o- H- l/ NEMA对补充申请的Q&A（见European Medicines Agency post-authorisation procedural advice for users of the centralised procedure）：

5 t+ f- ^! ~3 uhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500003981.pdf
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Marketing Authorisation Holder (MAH)：上市许可持有者
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+ t3 \; b! X- P  b1.Type IA: “Do and Tell” procedure。又分为两个亚类（subcategories）：（1）实施变更后需立即告知the National Competent Authorities/EMA（IAIN）。（2）可在实施变更后12个月内告知，或必要时（如为了确保CPP体现最新的产品信息）提前告知。Type IA/ IAIN变更可在年度报告（annual reporting）中递交。EMA会在收到资料后30个自然日内审评。Day 0:收到资料→Day 1:开始审查→Day 30:告知审评结果。Type IA/ IAIN可能会因未达到Type IA/ IAIN 变更的所有要求或资料不够充分而被EMA拒绝，此时应立即停止实施这些变更。若是因为以下两点原因：①未达到Type IA/ IAIN 变更的所有要求，需重新申请（如Type IB、Type II或Extension），或②资料不充分，MAH有责任判断变更是否会影响产品的质量、安全性或有效性。EMA可能会要求MAH在开出拒绝信（rejection letter）的7个自然日内填写完整的suspected quality defect notification form并提供风险评估报告，但这种情况很少见。

  [8 `6 r# h& r* d) _, v2.Type IB: “Tell, Wait and Do” procedure。实施变更前告知the National Competent Authorities/EMA，无需正式批准，但应等待30天。（1）属于Commission guideline on the details of the various categories of variations (‘the Classification Guideline’)及Variations Regulation第五条中规定变更的申请：①审评前：Day x:收到资料→Day x+1:开始形式审查（validation）→Day x+5:形式审查（若需补充信息则时间延长）。通过Eudralink或传真将形式审查中发现的问题告知MAH。若形式审查合格，EMA会向MAH确认形式审查结果和审评开始日期。②正式审评：Day 1:开始审评（evaluation）→by Day 20:收到评估报告（Assessment Report）→ by Day 30:接受或不接受申请。若EMA未在30日内将审评结果告知MAH则视为接受。若EMA不接受（unfavourable outcome），MAH应在30日内按要求修订申请，否则EMA将拒绝申请。收到MAH修订申请之后的30日内，EMA应将审评结果告知MAH 和委员会。（2）默认为IB变更的申请：详见原文。（3）一起递交的微小变更（Groupings of Minor Variations ）（Type IB/Type IA）：详见原文。
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3.Type II :标准的时间表（timetable，TT）：

q/ f% E; J5 h5 Y5 p60天：所有标准的Type II申请 5 `+ @" w  x, u1 c. r		30天：委员会考虑到紧急情况（尤其是与安全性有关的问题）而缩短审评时间。在某些例外情况下审评时间还会缩短。 4 I/ [% k. C! B$ l1 O6 b& f' n 6 N! o( ?. ]6 f! R) ^; m		0 c& y' Y2 w5 f  f5 N90天：变更或增加适应症的申请 ' m* u1 s" d: Q( D& O+ c8 ^7 F
8 K( T1 F: h: ~( [6 Q+ B0 @ Day 1 - e( x6 t( e% z' Y* p5 X/ Q0 _" e	开始审评	' U; A% ^" A/ T3 r) `! O ( t" I; z4 P& I4 H+ |Day 1 3 \2 p% ?' e; {- H " M: q( |7 H) u# L1 ]* N5 W$ M3 t	* K& D; w* T' }1 ?# ` " A! G8 r6 P# v  J; D* _开始审评 : |! ]3 {$ ?& [5 A8 z	( l, h  a8 P, ~  p& T 9 T' w" U# V0 O( g9 Y2 XDay 1	, I- n0 t8 `& U7 n$ R, B ' ^% n& ]3 h, M7 X+ k开始审评 9 N' l- p# V- D. H- x, W' u1 f
# c) z9 E8 C( }, I+ H- |2 ]$ H) `8 b $ L% d' E; D1 w0 Q0 ^# wDay 30 5 C3 o& n6 T9 m+ a' _	0 _" q% C- l+ Y+ \& Q' y9 j2 G收到(Co-) Rapporteur Assessment Report + ^" {- M8 V. Z# C8 X# K	d; h4 B* a) h: Y / L6 G* D; H, U4 O" r- ?4 U* ^Day 20 # W. f* v+ ]0 g' `' } ; R. F$ `- G3 T5 Y; k	* r6 Z  t) Z+ ~3 Y+ H  k4 C 收到Rapporteur Assessment Report 4 ~: \+ u. I1 x7 I	8 `& b4 f5 W0 c0 TDay 60   V: J" Z# p0 y/ w, p) U 2 G% ^& t; W8 x9 ^+ F' M; p2 J	' W3 h5 N; u, A9 }( x& ?收到(Co-) Rapporteur Assessment Report * L  H6 j$ i6 j+ q
Day 50 & r0 D6 x! g9 l! B4 J; z5 K' ~	, g& p, E* L1 j: a! N) a( f & H7 E: U& r( @: K9 T% c' W5 t其他CHMP成员评论 & l& e* f/ F% X5 L2 `	/ ?, {8 v0 Y4 F! j) v5 V/ Z Day 25	其他CHMP成员评论 & k% F  p+ j1 N2 R7 d" U) ? 6 h, t0 F3 |2 v  W	& w* e  t) ^5 d5 X8 Y7 m. V! t/ \: X$ _ % v- m# I5 K" z" M3 ]7 t: c7 w6 N8 cDay 80   y/ v. B7 g; Q2 M6 B	# {% ^, P7 |) l* `其他CHMP成员评论
Day 60 " O0 N. \" q$ y$ j3 p1 J( X1 a  i	' v4 J& o+ o/ h: K; d( ` 2 G( i7 |4 A: Y  g. B7 K采用CHMP意见（或要求补充信息）	; R- C6 S$ j# m; q* X# a 1 F7 Z4 N3 R  C1 y  ~% U7 NDay 30 $ b, P+ B' k5 Q5 I9 ]	( {1 W, \* d- [& d9 H; x# A 采用CHMP意见（或要求补充信息） ! T7 I" `) |" \1 j, \3 j% R 5 X3 r. w* P+ ~. \6 r, m' M	Day 90 ; J! p7 o* z0 A4 F/ i" S  q + n  o9 ^6 @* Y4 T. T	" X3 P* N# H* S: }+ y( ` ) M  Q4 ^: N) u7 i5 ^/ U采用CHMP意见（或要求补充信息） 7 \. \% I! G* |6 \& b. A, C

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$ i; V3 S& h9 @鼓励MAH递交资料前先与EMA联系。开始审评时会通知MAH所采用的TT。若发现了问题，CHMP将要求MAH在规定时限内提供补充资料。此时审评暂停，递交补充资料后继续审评（The clock will be stopped until the receipt of the supplementary information.）。补充资料需直接递交给EMA、所有CHMP成员和 (Co-) Rapporteur。通常审评最多暂停1个月（a clock-stop of up to 1 month will apply），超过一个月则MAH应向EMA递交justified request以获得CHMP同意。这种requests应在收到评估报告之后、会议之前递交。特殊情况下（例：有新的适应症或变更需要检查）审评最多暂停6个月。若还需递交补充资料（For any follow-on request for supplementary information），通常审评可再暂停最多1个月，被证明属合理时审评可再暂停最多2个月。MAH收到补充资料或二次补充资料的要求（request for supplementary information or follow-on request）时，同时还会收到适用的TT。CHMP对MAH反馈的补充资料的评估将耗时30-60日（视数据的数量和复杂程度而定）。若CHMP或MAH有要求，可采用口头解释（适当时）。
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" Z2 H% @- h+ a2 s- P4. Extension application：见Variations Regulation的Annex 1。三种主要类别：（1）API的变更；（2）制剂的规格、剂型和给药途径的变更；（3）兽药的其它变更（Other changes specific to veterinary medicinal products to be administered to food-producing animals）；改变或增加target species。因难以区分extension applications和variation applications（尤其是涉及到剂型和规格时），欧盟委员会颁布了指导原则（见Guideline on the categorisation of New Applications (NA) versus Variations Applications (V), January 2002）。若有疑问，MAH可在递交前向EMA咨询。①Day 1:开始审评→Day 80:CHMP成员和EMA收到Rapporteur的评估报告。EMA将评估报告发送给MAH，说明仅代表Rapporteur的初步结论，不代表CHMP立场。→Day 100: Rapporteur、其他CHMP成员和EMA收到CHMP成员的评论。→Day 115:CHMP成员和EMA从Rapporteur处收到问题列表草稿（包括总体结论草稿和对科学数据总体评估的草稿）。→Day 120:CHMP采用将要由EMA发送给MAH的问题列表、总体结论及对科学数据的总体评估。→②审评暂停（Clock stop）→③Day 121:MAH递交反馈，审评继续（restart of the clock）。注：EMA网站上会公布应递交反馈的日期（target dates）。收到MAH的反馈后，CHMP通常采用以下审评时间表：④→Day 150:重复Day 80。→Day 170:CHMP成员将评论发给Rapporteur。→Day 180:CHMP讨论并决定是否需MAH口头解释。若需要，暂停审评（the clock is stopped）以留出时间让MAH准备。→Day 181:审评继续（Restart of the clock），口头解释。→Day 185:MAH将SPC、包装标签和说明书的最终版草稿（final draft）发送给Rapporteur、EMA和其他CHMP成员。→Day 210:采纳CHMP意见和CHMP评估报告。⑤再审查（re-examination）：MAH若需要，应在收到审评意见后15日内向EMA/CHMP递交书面申请，否则该审评意见将被视为最终版本。MAH须在收到审评意见后60日内向EMA递交再审查要求的依据。若MAH要求委员会就再审查咨询SAG，应在提出要求后立即通知CHMP，由CHMP 指定不同的(Co-) Rapporteur协助再审查。CHMP会在收到再审查依据的60日内考虑是否修改审评意见。若认为需修改，在这60日内可进行口头解释。⑥决策过程（Decision-Making Process）：若有必要，委员会应在收到CHMP最终意见后，在2个月内修订上市许可（MA）以反映该变更，或在30天内修订MA（当该变更导致supplementary protection certificate的有效期延长6个月时）。虽然Variation Regulation规定了Type II变更的决策时间总共为75天（opinion transmission 15天，更新MA60天）， EMA将继续采用现有的post-opinion timeframes，即EMA会与QRD成员和MAH一起致力于在Day +27向委员会提交经翻译校对的最终版。仅当委员会修订了MA并且通知了MAH之后，MAH才能执行该变更。与安全性有关的变更须在委员会与MAH达成一致的时间框架内执行。若Type II变更无需修订MA，则MAH一旦收到EMA通知就可以执行经批准的变更。

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