药品质量源于设计的理念和应用

药品质量源于设计的理念和应用

1 引言

近几年来，在美国食品药品监督管理局（FDA）和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的有关质量控制文件出台的推动下，“药品的质量是设计出来的”，即“质量源于设计”的理念已成为制药界的共识。药品的质量不是检验出来的，而是设计和生产时所赋予的。在药品的研发、生产和监管中实施QBD理念，将有助于全面提高药品生产的质量。ICH发布了以下有关资料控制的指南：

l        ICH Q8(R2)：药品开发

l        ICH Q9：质量风险管理

l        ICH Q10：药品质量管理体系

l        ICH Q8，Q9，Q10：问题和答案

l        ICH QIWG：Q8，Q9，Q10需要考虑的要点

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    这些指导原则提供了QBD的定义和范围，但没有讨论许多实施细节，导致在实施时一些混乱。因此，FDA开发了一个速释剂型和一个缓释剂型的QBD用于示例。目的在于展示药物开发过程中如何应用QBD。这里将着重介绍药品质量源于设计的目的，详细讨论其概念和组成，以及实施的工具和研究方法。

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2 药品质量源于设计的目的

QBD是一个科学技术及质量风险管理相结合的系统性研发方法，它始于预先制定好的目标，加强对产品和生产工艺的理解和控制。QBD的目标包括：

l        制定合理的、符合临床表现的产品规格

l        减少产品的变异和缺陷

l        增加产品的开发和生产效率

l        提高产品批准后变更管理

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      通过QBD的应用，可以建立产品质量和临床表现之间的关系，设计优化的处方和生产工艺，提供优质可信的产品质量，从而实现上述目标。

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      近年来，在实现第一个目标方面已取得了重大进展。例如：一般药物的药物含量标准通常设定为90-110%，对于少数治疗指数限狭窄的药物，根据其临床表现，则将其含量标准设为95-105%。药物含量指标不是依据实际生产产品的数据来设定的。药厂即便生产出含量为98-100%的产品，其药物含量指标依然是90-110%。再如，杂质的验收标准应根据其生物安全极限，而不应根据其实际批量生产产品的检测数据来设置。生物安全极限通常由安全性研究和/或临床研究决定，也可能由毒性研究确定。因此，仿制药的杂质验收标准，通常依照临床研究或参比药物研究资料数据来确定。

     QBD的第二个目标是降低产品缺陷、不合格和召回。实现这一目标需要一个可靠的产品设计和生产工艺。此外，对于产品及生产工艺的全面的理解，有助于识别那些对原料药、辅料、生产和包装有影响的因素。药物经监管部门批准后，还应继续改进，以降低因产品变异造成的产品缺陷、不合格和召回。

     由于制药行业在过去几年的共同努力，对于产品和生产工艺的理解有了显着的提高。但是，仍然有少数药厂因对其产品及生产工艺理解不足，而被监管机构要求其重复产品开发实验；这会造成产品开发过程的高花费低成效，同时延长了监管部门的审批时间。因此，提高产品的开发和生产效率是QBD的第三个目标。

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     QBD的最后一个目的是要加强产品批准后变更的管理。通过对产品和生产工艺的理解，建立一个良好的控制策略，能够加强生产厂家有效的扩大生产产量和生产工艺控制的能力。最近，美国食品药品管理局发布了指导意见草案，旨在降低对一些低风险药物的化学、制造和控制（CMC）批准后变更的监管申报要求。

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    3 药品质量源于设计的组成

     应用QBD的方法进行产品开发，研发人员应从临床患者角度出发来确定产品的关键质量特征，将其转化成药品的关键质量属性（CQAS），并建立处方/生产变量与关键质量属性之间的关系，以保证药品的质量属性能满足患者需要。同时以此来制定和实施控制策略，确保在整个产品生命周期中生产出高品质的产品。因此，QBD包括以下内容：

l        确定药品关键质量属性（CQAS）的目标产品质量概况（QTPP）

l        产品设计和对关键物料属性（CMAS）的识别和理解

l        生产工艺设计和对关键工艺参数（CPPS）的识别和理解

l        控制策略包括对原料药、辅料和药品的质量标准以及生产工艺的控制

l        工艺能力和持续改进

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    3.1确定药品关键质量属性（CQAS）的目标产品质量概况（QTPP）药品

    目标产品的质量概况是药品质量属性的前瞻性总结，具备这些质量属性，才能确保产品质量，同时考虑到药品的安全性和有效性。通过着眼于最终的质量目标，研发出可靠的制剂处方及生产工艺，并有可行的控制策略来确保药品性能。QTPP在ICH QBD的指导原则出版以前被称为TPQP,。QTPP购成产品开发设计的基础。QTPP考虑到以下因素：

l        临床使用条件、给药途径、剂型和传递系统

l        剂量、规格

l        药品容器密闭系统

l        药物有效成分的释放或传递，以及影响药物药代动力学的属性（例如，溶出度和气动性能）

l        药品在有效期内的产品质量标准（例如，无菌性、纯度、稳定性和药物释放）

确定药品的关键质量属性是药品开发的下一个步骤。CQA是包括成品在内的产出物料的某种物理、化学、生物学或微生物学性质和特征，只有当这一性质或特点在一个适当的限度、范围或分布内，才能确保预期的产品质量。药品的质量属性包括其有效成分鉴定、含量含量均匀度、降解产物、残留溶剂、药物释放或溶出度、水分含量、微生物限度，以及物理属性，如颜色、形状、大小、气味、产品刻痕和脆碎度。这些属性可以是关键性的或是非关键性的。一个属性是否关键取决于当该属性超出可接受范围时对患者引起的伤害程度。出现概率、可探测性或可控性并不影响属性的关键性。

一个新的产品，应在任何开发工作开始前就得到充分定义，这一点似乎是显而易见的。缺乏定义明确的QTPP可导致时间和宝贵的资源的浪费。最近一篇科学论文阐明了产品在开发之前确定正确的QTPP的意义。

3.2 产品设计及理解

正如在ICH Q8(R2)指南中所讨论的那样，多年来，QBD的重点一直侧重于生产工艺的设计、理解和控制。应当强调的是，产品的设计、理解和控制也是同样重要的。产品设计决定了产品能否满足患者的需求。产品设计也决定了产品能否在其保质期内维持期性能。

产品设计和理解的主要目标是建立一个在产品的保质期内保持所需的QTPP性能的可靠产品。产品设计的途径有许多，产品设计和理解的关键要素包括：

l        原料药的物理、化学和生物学特性

l        辅料类型和规格的确定和选择，以及对辅料内在变异的理解

l        处方的优化及辅料和原料药CMAS的鉴定

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为了设计和开发一个可靠的、具有所需关键质量属性的药品，产品研发科学家必须认真考虑原料药的物理、化学和生物学特性。物理性质包括物理特征（粒度分布和颗粒形态）、多晶性、晶型转化、水溶性与PH的关系、固有溶出率、吸湿性和熔点。例如，由于它可能会影响溶解度、溶出度、稳定性和可生产性，药物的固体多晶性最近备受关注。好像化学性质包括PKa，在固态和溶液中的化学稳定性，以及光解和氧化稳定性。生物学特性包括分配系数、膜透性和生物利用度。

药用辅料是药品中除活性成分以外的其他组成部分。辅料可以①帮助产品加工成型；②保护或提高产品稳定性、生物利用度、或患者的可接受性；③协助产品识别；④有助于提高药物安全有效性，或药物在储存或使用期间释放性等其他属性。辅料是按照其在药物剂型中的功能进行分类。在USP/NF中列出的42个功能辅料中，常用的辅料包括粘合剂、崩解剂、填充剂（稀释剂）、润滑剂、助流剂（流动促进剂）、压片助剂、颜料、甜味剂、防腐剂、悬浮/分散剂、PH值调节/缓冲剂、等渗剂、成膜剂/包衣剂、矫味剂和印刷油墨。FDA的非活性成分（辅料）数据库列举出FDA已批准的药品辅料的安全使用限制。辅料被公认为产品变异性的一个主要来源，尽管辅料可以改变药品的稳定性、可生产性和生物利用度，但选择辅料的一般原则并没有很好地得到定义，往往临时选择辅料，而没有做系统的药物-辅料兼容性研究。为了避免昂贵的物料浪费和时间延误，ICH Q8(R2)建议厂家进行药物-辅料兼容性研究，以便预测辅料的兼容性。系统性的药物辅料兼容性研究具备几个优点：能最大程度地减少通常导致增加开发时间和成本的意外失败；最大限度地提高处方稳定性，并因此增加药品保质期内的稳定性；加强对药物-辅料相互作用的理解，在稳定性问题发生时，有助于分析根本原因。

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处方优化研究非常必要，因为他可以有助于提高处方的可靠性。没有进行优化研究的处方可能有高风险，因为人们无法理解处方和原料性质的变化对产品的质量和性能的影响。处方优化研究可提供如下重要的信息：

l        处方可靠性的建立，包括建立CQAS与CMAS的功能关系

l        鉴定原料药、辅料及生产工艺中物料的CMAS

l        建立原料药和辅料的控制策略

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在QBD中，开展的优化试验的数量多少并不重要，重要的是试验设计是否相关，以及是否能应用从试验中得到的知识来设计一个优质的产品。从这个意义上来讲，QBD不同于实验设计（DOE）。

原料药、辅料和在加工物料可能有许多关键物料属性，关键物料属性石原料药、辅料或中间体在加工物料的某种物理、化学、生物学或微生物学性质或特点，只有当这一性质或特点在一个适当的限度、范围或分布内，才能确保所期望的原料药、辅料或在加工物料质量。因此， CMAS不同于CQAS。CQAS指的是包括成品药品的输出物之属性，而CMAS指的是包括原料药和辅料在内的输入物之属性。一个中间体的CQA也可成为同一产品在下游工艺步骤的CMA。

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由于许多原料药和辅料的属性都可能影响中间体和成品药品的关键质量属性，在处方优化试验中研究所有物料的属性是不现实的。因此，有必要做一个风险评估，找出哪些潜在对CQA有重大影响的物料属性，并将其进一步研究。风险评估应依赖于科学知识和处方学家的专业经验。一个物料属性是否是关键的，取决于该物料属性的变化对产品的质量是否产生重大影响。对产品的基本理解亦包括将输入的关键物料属性和输出的关键物料属性相联系的能力。对产品的基本理解包括以下步骤：

l        确定能影响产品性能的所有可能的已知物料属性

l        运用风险评估和科学知识来确定潜在的高风险属性

l        确定这些高风险物料属性的等级或范围

l        设计和进行实验，适当时可采用DOE

l        通过分析实验数据来确定一个处方变量是否关键。当输入物料属性的变化能显著影响产品属性时，则该物料属性就是关键的

l        建立控制策略

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