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【经理人报告】葛均友：后新版GMP时代的难题

2014-02-17 戳右边☞ E药经理人网

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编者按： 一年一度，《E药经理人》杂志都会集结医药行业经理人精英群体，就一线的重要问题、最受关注的话题、对于职业生态的思考等等，发布《医药职业经理人非命题报告》。接下来，我们将陆续将此报告呈现给大家。

同时，也希望诸君对这些话题有自己的看法，甚或有不同意见，都可以在后台传递给我们，或发到客服邮箱：y-lp@y-lp.cn

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葛均友，系科伦集团副总裁。

2014年，号称史上最严厉的新版GMP规定的第一个大限已经到来；全国食品药品监管体制简政放权的改革从上到下正如火如荼地展开；打击商业贿赂、新版GSP的实施、药品管理法修订的启动等一系列监管措施密集出台……然而纵观整个医药行业，却依旧深陷效益低迷、成本高企、降价焦虑和招标迷途的困局之中。随着新版GMP的深入实施、产业结构纵深调整、并购整合加速，行业变局将更加激荡，医药各界期盼已久的重获新生、健康发展的时代是否能够如期而至？

- J& P: ~5 G' `* v6 K& S难改市场格局

按照新修订的《药品生产质量管理规范》的实施进度计划，我国血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品应在2013年12月31日前达到新修订GMP要求，否则企业将不得继续生产药品。为了推动新版GMP的实施，避免出现因为企业认证滞后而导致的市场供应短缺问题，早在2013年1月，国家药监局、国家发改委、工信部、卫生部等四部委就正式印发了《关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题的通知》。该《通知》提出了鼓励药品生产向优势企业集中、充分发挥价格杠杆作用、实行药品集中采购优惠政策、支持企业药品GMP改造项目等7个方面措施，鼓励和引导药品生产企业尽快达到新修订药品GMP，淘汰落后产能。

- m' d7 c4 W4 J. w据国家药监局发布的公告信息，截至2013年12月31日，已有796家无菌药品生产企业全部或部分车间通过新修订药品GMP认证。全国无菌药品生产企业共1319家，已通过认证的企业占60.3%，这就意味着，明年初可能有约40%的无菌药品生产企业被迫停产。从这个数据上看，部分落后产能将有可能被淘汰。然而，据国家局通报，这些通过认证的无菌药品生产企业生产的品种覆盖《国家基本药物目录》（2012年版）中收载的全部无菌药品；在国家医保药品目录（2013年）中收载的无菌药品覆盖率也达98.7%；总体产能已达到2012年无菌药品市场实际需求的160%以上。目前40%暂时未获GMP认证的企业多数是中小企业，市场份额也非常小，他们的暂时退出不至于改变市场竞争态势。

由此可以预见，在2014年及以后较长一段时间内，医药行业供需格局不会因为新版GMP的实施而发生根本性的变化。相反，大多数通过新版GMP认证的企业在老生产线GMP改造过程中都进行了设备的升级换代，或者异地重新修建了生产能力更高的新生产线，各企业的产能得以大幅提升，新一轮的产能过剩、过度竞争的格局业已形成。新版GMP的实施，并不能达到促进企业开展兼并重组、资源整合，实现规模化、集约化经营，提高产业集中度的预期目的。医药产业集中度较低、自主创新能力不足以及质量管理水平参差不齐的状况仍会长期存在。

预防实际操作、规范两张皮

美国质量管理大师威廉·戴明博士有一句家喻户晓的名言：“质量是生产出来的，而不是检验出来的”，这句话对于药品质量来说尤为重要，一方面因为所有药品的检验都只能是抽样检验，即从一批产品中随机抽取少量产品(样本)进行检验，根据样本中产品的检验结果来推断整批产品的质量，据以判断该批产品是否合格的统计方法和理论。如果推断结果认为该批产品符合预先规定的合格标准，就予以接收；否则就拒收。所以，经过抽样检验认为合格的一批产品中，还可能含有一些不合格品。从统计检验的原理可知，这类误判的错误只能被控制在一定的概率下，而不能完全杜绝，企业的生产质量过程控制水平越高，错误和遗漏的概率就越低。另一方面，由于在药品生产过程中存在很多的工艺变量，只有通过精心的设计、严格的过程控制与质量管理，才能尽可能降低其波动水平，使产品质量更加稳定和均一；反之，如果降低过程的生产质量控制水平，则会出现虽然检验结果都符合法定药品标准，但不同批次的药效和不良反应等方面存在差异的情况。这就是药品的特殊质量属性。

- n3 i! }+ N- O' v6 a4 t新版GMP的硬件改造投入和质量管理规范的严格实施，进一步推高了医药企业的运营和管理成本，招投标方式则直接削弱了企业正常的赢利和发展能力，把民族医药产业压制在盈亏线上下挣扎，长此以往，医药企业就会失去质量改进和创新的动力，而使新版GMP的实施流于形式，甚至成为实际操作和GMP规范“两张皮”的情况，增加药品的质量风险。

这是医药行业的专家学者形成的广泛共识，来自药品监督管理部门的专家们也有同样的判断。在不久前的某个药品GMP检查员培训班上，多数学员就GMP实施与药品质量风险得以降低的问题给出了同样否定的回答。他们认为，从长期看，新版GMP的实施应该有利于生产企业生产质量管理水平的提高，但是当前中国医药的政策环境尤其是招投标规则并没有体现药品质量的特殊性，招投标规则制定部门以为药品只要都符合国家法定质量标准，其质量安全风险就相一致的理解是极其片面的，恰恰与新版药品GMP提出的全面质量管理和风险管理意识不相符。药品的质量特性不依赖于任何形式的最终处理或成品检验，同一种经检测符合国家法定质量标准的药品，其质量也有高下之分，比如均一性更好、杂质含量更低、安全性更高等。更令业界人士担忧的是，很多药品已经到了成本临界点，甚至一些企业为了保有基本药物的市场占有率，只得亏本生产，如果继续一味生硬打压药价，企业有着天然的逐利性，为了缩减成本，就极容易出现两种情况：一是降低生产质量控制水平，导致产品质量波动增大，生产出合格的“劣药”，用药风险增加；二是不生产或少量生产便宜药，导致出现低价药的市场短缺。由此可见，“药价虚低比虚高更危险”的议论并非耸人听闻。

诚实守信是基础

& q( [' q0 R+ ^, P新版GMP有一个显著的中国特色—就是特别强调了执行GMP的基础是诚实守信，在GMP基本要求的总则第四条中，明确指出，“企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。”这条特别条款出台的背景就是曾经有为数不少的企业为了通过GMP认证检查或者在药品生产过程中存在伪造各种文件记录如验证报告、批生产记录、批检验记录的情况，而这种行为不仅是对GMP规范的严重背离，还会导致药品生产检验过程无法追溯，存在着极高的质量风险。不诚信药品生产和经营企业是药品安全的最大隐患。

一个优良的企业GMP质量保证体系应该是这样的：企业必须在风险评估的基础上对所有可能影响药品质量和药品稳定性的因素进行识别和评估，在科学的基础上建立每一个影响因素的控制标准，建立完善的GMP文件体系，保证从原料采购、药品生产到放行和销售的全过程所有数据和资料的一致性、真实性和可追溯性，能够及时发现质量管理的隐患和质量影响因素的变化趋势，使药品生产质量管理体系时刻处于受控状态并持续改进。

权限下放

国务院在2013年5月15日发布了《国家食品药品监督管理总局主要职责内设机构和人员编制规定》，对机构的设置和职能调整做了具体的规定与要求。其中，最让业界关心和关注的，莫过于下放职责中的第一条“将药品、医疗器械质量管理规范认证职责下放省级食品药品监督管理部门”。

' l" i/ T: m, L) N在新版GMP正式颁布实施之初，所有高风险的无菌药品的认证都是由国家局认证中心组织的检查员承担，虽然这些检查员也存在学术背景多元、水平参差不齐的事实，可能也存在由于经验和时间有限，导致不能发现个别企业的关键缺陷而让其通过现场检查的情况。但总体上，所有检查员都是在一个体系下进行培训考核，尤其是现场的检查笔记及发现的缺陷都要经过国家局认证中心专家团队的审核和评估，这个流程和最终结果被业界普遍接受，都认为至少是相对公平的。

按照国务院针对国家食品药品监督管理总局的三定方案和机构职能转变的要求，将药品质量管理规范认证职责下放，会不会重蹈98版GMP认证中出现的“前紧后松”的覆辙？由于GMP认证现场检查，全部依靠检查员的能力和经验去发现企业质量体系中的缺陷，各省的医药经济发展水平差距巨大，企业生产质量体系的规范程度也可能导致药监部门迫于主管领导的压力，而不得不迁就和忽略企业认证检查中发现的生产质量体系缺陷和产品质量风险。这将严重影响药品监督的公正性和权威性，增加高风险药品的质量安全风险。

虽然国家药监总局的相关领导表态：“只有当这一轮认证完成之后，省级食品药品监管部门也具备认证的能力和条件时，无菌药品的新版GMP认证权限才会考虑下放”，但是以当前政府职能改革的趋势来看，GMP认证权限下放到地方已成定局，只是时间问题。

) z" T+ ]( j! b+ ]有云泥之别，各地检查员的整体水平和现场检查质量一定会存在差异，认证职责下放到地方药监部门，如何保持各地GMP认证的公正公平性？又怎么能保证认证权限下放前后的判别标准的一致性？前车之辙犹在，业界不由产生这样的疑虑和遐想。部分企业迟迟不启动新版GMP的认证工作，可能也有这样蛰伏待机、静观其变的想法。

8 s% s# H! `1 ?: F8 J3 b+ F. `根据以往经验，地方利益与药品监管存在着明显冲突，地方政府面临着经济发展和区域竞争的压力，可能出现放任甚至纵容药品企业的违法违规行为。表现在GMP认证检查中，就是每当企业被发现有重大缺陷时，地方政府和主管部门会出面进行沟通协调和庇护，人情说项普遍存在。注重短期效益与强调经济发展的地方政府会牺牲其在药品监管上的责任，地方药监部门严重缺乏独立性、自主性。如果把高风险的药品GMP认证权限下放到地方，就有其实问题的根源不在于此次GMP认证权限下放，而是在于整个药品监管体系的顶层设计，中央高层希望食品药品监管部门与其他政府部门一样，建立“地方政府负总责，监管部门各负其责，企业是第一责任人”的体系，但食品药品监管有其特殊性，反倒是需要建立能消除地方保护、执法统一、行为规范和公正公平的药品监督管理体制，比如世界上主要发达国家如美国、加拿大、澳大利亚等国，在药品、食品和化妆品的监管上实行的也是全国统一的垂直监管体系。当前正值食品药品监督管理体制的第三次改革，落后于时代发展的《药品管理法》也正式启动修订，如果新的监督管理体制的设计能以风险与监管相适应为出发点，将高风险药品的监管仍纳入国家药监局统一的管理下，则任何关于监督管理及GMP认证不公平公正的担忧，俱可烟消云散。

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本文转载自《E药经理人》杂志2014年1月刊。