病例介绍
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5 G1 _; V8 b3 n$ k# f' s& {患者，男，70岁，既往有慢性肾脏病（3期）及血脂异常，转诊至高血压门诊排除难治性高血压。高血压病史31年，5-6年前血压控制良好。初始治疗药物为替米沙坦、氢氯噻嗪、阿替洛尔。尽管药物服用到最大剂量，但患者血压仍波动于185-210/90-100mmHg，随后加用阿利吉仑、氨氯地平，但血压仍未控制，后因出现下肢水肿，患者拒绝服用氨氯地平。
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9 A: H. K) R, K随后更改处方为：缬沙坦160mg 一日一次；依普利酮 50mg一日两次；卡维地洛 25mg 一日两次；肼苯哒嗪 100mg 一日三次；可乐定 0.1mg 一日两次；布美他尼 1mg 一日一次，但家庭自测血压仍大于180/90mmHg。患者未服用非甾体类抗炎药或植物添加剂，每日饮食中未添加盐，但定期在意大利餐馆就餐，既往无失眠或打鼾。2006年常规肾血管造影未见肾动脉狭窄。自诉服药依从性好，且门诊就诊前均未漏服药物。
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坐立位试验显示，坐位血压180/90mmHg，心率59次/分；立位血压202/91mmHg，心率54次/分。四肢脉搏均相同，无腹水或颈静脉充盈，双侧脚踝出现非凹陷性水肿，血清钾3.5mmol/L，估计肾小球滤过率（eGFR）为48 mL/min/1.73m2 。
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患者血钾位于正常低限，考虑原发性醛固酮增多症，因此，在原发性醛固酮增多症诊断试验前，患者的药物再次调整。服用药物中，已知可影响血循环肾素和醛固酮水平的药物有依普利酮、缬沙坦和布美他尼，停用上述药物，更换为多沙唑嗪、肼苯哒嗪、卡维地洛，可乐定继续服用。停用依普利酮、缬沙坦和布美他尼6周后，行醛固酮增多症筛查试验。
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9 }- B& ~6 K( [8 u/ |) p试验发现，血清醛固酮明显升高至52ng/dL (正常值 <16 ng/dL，换算为pmol/L乘以 27.75）。血浆肾素活性被抑制程度低于可检测最低限1 ng/mL/h（正常为1 ng/mL/h）。盐水负荷试验显示血清醛固酮仍为26ng/dL，腹部CT平扫示双侧肾上腺结节大小为8-10mm，无恶性征象。但肾上腺静脉抽血检测显示右侧肾上腺醛固酮分泌明显大于左侧。右侧肾上腺切除后患者血压明显改善，服用两种药物就可将血压控制低于140/90mmHg。
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v/ j& i5 x8 I难治性高血压的定义和发病
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根据JNC7的定义，难治性高血压是指在尽管使用了包括3种或3种以上（包括1种利尿剂）合适剂量的降压药后，血压仍未达到140/90mmHg。2008年美国心脏协会（AHA）的立场声明则定义为使用至少3种降压药后血压仍未控制，或使用至少4种降压药后血压才得到控制。
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9 O' Y9 P# ~$ \( g. O, C* f! G# c过去几十年来，美国难治性高血压的患病率未发生明显变化，但服用3种以上药物仍未控制的高血压的患病率几乎翻了1番，在接受治疗的高血压患者中，难治性高血压患病率从1998-2004年的16%上升到2005-2008年的28%。
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$ p" e" G8 X# k- Z) b# o根据2005-2008年全国健康及营养调查估计，在治疗及未治疗的高血压人群中，13%的患者符合JNC 7难治性高血压的定义，21%的高血压患者符合AHA难治性高血压定义。已有研究发现，难治性高血压可增加心血管疾病并且与情绪压力有关。
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难治性高血压的发病机制仍不明确，但似乎与多种因素相关。流行病学研究显示，高龄、肥胖、肾功能不全及糖尿病均与难治性高血压有关。难治性高血压患者通常会出现全身血管阻力升高、血浆容量扩大但心输出量正常。这种异常血流动力学模式的机制仍然未知，但有研究发现，大部分难治性高血压患者的的循环醛固酮水平升高、血浆肾素活性受抑制。
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. P* x5 u- b |) y本文中，来自德克萨斯大学西南医学中心的Wanpen Vongpatanasin讨论了与未控制的高血压相关的多种因素，并且分析了难治性高血压的药物及非药物干预措施的有效性。全文在线发表于6月4日的《美国医学会杂志》。
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1.白大衣高血压及假性高血压的评估
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) f+ f" ]4 C2 L- x/ g1.1白大衣效应
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- W+ e: \3 X/ ~在诊断难治性高血压之前，临床医师必须排除白大衣效应及未遵嘱服药导致的血压升高。接受降压药治疗期间，家庭自测血压或24小时动态血压正常，单凭诊室血压升高而诊断难治性高血压或可导致临床医生诊断错误。据近期的一项研究估计，在接受至少3种降压药治疗的诊室血压升高的患者中，白大衣高血压的比例高达30%，白大衣高血压通常定义为诊室血压≥140/90mmHg，但24小时动态血压为正常的130/80mmHg。
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- \, a+ Q S7 c* i; z9 o; z" ^* H多项基于人群的研究发现，白大衣效应个体的心血管事件低于难治性高血压患者，其心血管事件发生率与血压控制良好的高血压患者相似。然而，白大衣高血压患者的预后差于血压正常人群。建议对白大衣高血压患者进行持续家庭自测血压或反复动态血压监测，因为随访3-6个月后发现，有20%-25%的患者或许会进展为真正的难治性高血压（服用至少3种药物后诊室血压及24小时血压仍未控制）。
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1.2依从性差
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1 [3 O2 B. `) o2 I2 ^未遵嘱服用降压药是假性难治性高血压的另一个原因。患者的药物依从性可根据自我报告、药片数量及处方填充率监测。高估的自我报告依从性较药盒的电子监测（记录药盒开启的日期和时间）高出了80%。同样，药片数量监测依从性的准确率只占到电子药盒监测的50-70%。在使用问卷调查或药店处方数据的研究中，认为有难治性高血压患者的药物治疗不依从比例占到了8%-40%。
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当使用更敏感的血清药物监测技术时，药物治疗不依从的比例占到了50%-60%。因此，内科医师在治疗难治性高血压患者时必须高度关注患者的药物治疗不依从。
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0 k1 Z& G( h$ O: w在美国，临床中大多数降压药的血清水平均可通过化验测出，且化验费用被大部分健康保险计划覆盖。电子药盒仅限研究机构使用，临床中还未使用。
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因此，当患者就诊时未带药盒或药店缺乏相关数据时，治疗药物血清检测有可能成为依从性评估的可行选择。一旦药物不依从性确定，应尽力排除障碍，使患者遵嘱服药。患者依从性差的原因有降压药（特别是复方药）副作用、经济原因或认知障碍。医师应制定相关计划，对患者因人制宜，以提高患者的依从性。
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2.生活方式干预 f0 k; Y( D3 R( q% u
) w B+ z* W% S. A1 }: ]$ Y2.1限制钠盐摄入
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9 ] i9 e& b$ z7 \- `- b建议所有的难治性高血压患者改善生活方式，以降低血压。钠摄入是难治性高血压的一项主要原因。一项关于临床试验的Meta分析发现，每天限制钠摄入约1.7g可使轻度无并发症高血压患者的诊室血压下降5/3 mmHg，限钠的降压效应在难治性高血压患者中尤为显著。一项研究发现，每日限钠摄入减至1.1g可使未控制血压患者（服用含利尿剂的3种降压药）的24小时动态血压降低23/9mmHg。
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7 W" D! D0 S: A1 c# }+ l# n# K+ n( N但美国人每日摄钠量远高于推荐水平，达到8.5g/d（中国居民每天的盐摄入量为人均10.6g）。在美国，约有75%的钠摄入来自加工食品或餐馆食物。约有25%的摄钠通过添加到食物中获得。应建议患者仔细阅读食物的营养标签，这对限钠和优化血压控制至关重要。
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2.2体力运动
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7 e; O: d/ f$ k* w% R在难治性高血压患者中，超过40%的患者体育锻炼不足。指南建议高血压患者每周的大部分时间进行至少30分钟/天的有氧运动。近期一项对难治性高血压患者的随机试验显示，与久坐不动的患者相比，参加持续8-12周、每周3次的跑步机锻炼计划可明显降低动态血压6/3mmHg。因此，应鼓励大部分难治性高血压患者进行有氧运动。
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; n+ n! ]3 t R2 Y3.继发性高血压1 k* |8 x6 T! E3 R
7 H; W u/ R5 V! G, B继发性高血压占所有高血压的5%-10%。但许多继发性高血压患者较无并发症高血压患者更容易发生难治性高血压。30%-40%的高血压及60%-70%的难治性高血压患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停。5%-10%的高血压及7%-20%的难治性高血压患者有原发性醛固酮增多症。
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b# ^- @( `0 l5 A3.1原发性醛固酮增多症5 N7 _6 c: d3 i1 b+ B
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原发性醛固酮增多症的筛查试验包括血浆肾素活性测试和血清醛固酮水平。患者在服用大多数降压药时均可进行这两项检测，但检测前须停用盐皮质激素受体拮抗剂及直接肾素抑制剂，但在盐水负荷试验确认醛固酮负荷后的水平时，须在停用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂2-3周后进行，而盐皮质激素受体拮抗剂需要4-6周。
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试验时血钾应尽可能维持在4mmol/L，因为低钾可能影响醛固酮的释放，从而得到假阴性结果。在试验期间，患者的降压方案应更换为对肾素—血管紧张素—醛固酮系统影响最小的药物，如钙离子通道阻滞剂、肼苯哒嗪和α受体阻滞剂。更换药物期间需对患者密切随访，防止降压药撤药后引起血压急剧升高。
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( o2 [9 S. U5 \' g; ?# n肾素处于被抑制水平且血清醛固酮升高（＞15 ng/dL）的患者则须进一步行盐水负荷试验（4小时内静脉滴入生理盐水2L）或内分泌学会推荐的其它确认试验。盐水负荷试验后患者的醛固酮水平≤10ng/dL则须进一步行肾上腺静脉采血检测，对于这部分患者，只进行肾上腺CT或MRI不能明确鉴别双侧特发性增生与单侧醛固酮瘤。双侧肾上腺醛固酮分泌过多的患者应给予螺内酯或依普利酮。有研究显示，单侧瘤患者应接受外科单侧肾上腺切除，可治愈50%—60%患者的高血压。
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0 ?" ?1 p8 V m3 ]* J3.2阻塞性睡眠呼吸暂停
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不同于原发性醛固酮增多症，临床试验显示，使用持续气道正压通气（CPAP）治疗阻塞性睡眠呼吸暂停可使难治性高血压患者的血压轻微下降约3-5mmHg，但坚持规律CPAP治疗的患者血压下降了7-10mmHg。当出现相关临床表现时，应行激素检测排除其他内分泌形式的高血压，如嗜铬细胞瘤、库欣综合征及甲状腺功能亢进等。某些药物如避孕药也与难治性高血压有关。
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! |, }# }/ X" j+ _因此，既往处方药和非处方药的服用史有可能影响降压药的有效性，甚至直接升高血压。
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7 e; ?2 L$ L* @; S9 p) n2 Z3.3肾动脉狭窄
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( _8 p) M5 P6 [2 h" T* }7 f肾动脉狭窄引起难治性高血压的另一大常见原因，占难治性高血压患者的2%-24%。尽管已有多款肾动脉支架设备经美国FDA批准用于临床，但肾动脉的再血管化治疗对难治性高血压仍充满争议。在迄今最大的一项试验中，研究者纳入了947例合并肾动脉狭窄的难治性高血压患者，发现肾动脉支架仅使收缩压下降了2mmHg，此外，与最佳的药物治疗相比，患者的心血管及肾脏结局并未改善。
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这些试验纳入的患者均为动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的患者，因此支架治疗仍是肾动脉纤维肌性发育不良相关高血压患者的治疗选择。除此之外，近期的一项大型观察性研究发现，对于近期肾功能急剧下降且合并动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的难治性高血压患者，再血管化治疗的血压下降获益大于药物治疗，但这些发现仍须前瞻性随机随机研究进一步验证。
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* s! g5 r1 x! i" p, ?0 J5 m3 B4.难治性高血压的起始治疗
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服用3种药物后血压仍未控制的高血压患者的药物治疗应开始使用利尿剂。一项包含3550例难治性高血压患者的前瞻性观察研究显示，利尿剂可改善患者1年的血压控制。氯噻酮作为一种噻嗪类利尿剂，其药效至少是氢氯噻嗪的两倍，在降低黑人患者心力衰竭和中风风险方面较赖诺普利更有效。因此，氯噻酮可以考虑作为难治性高血压患者的起始治疗药物。
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1 P# p1 d& F9 m) N8 s基于一项发现吲达帕胺（噻嗪类利尿剂）降压效应更强的Meta分析，2011年英国NICE共识声明对吲达帕胺的推荐超过氢氯噻嗪。相反的是，2008年AHA的立场声明将氯噻酮作为唯一推荐的利尿剂，而来自JNC8的2014报告则未指定任一种首选的噻嗪类利尿剂作为降压治疗。需指出的是，JNC8的2014报告并未特别指出难治性高血压的治疗。
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! x! D# g& ]0 r, s4.1血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子通道阻滞剂4 m* C3 A1 S3 w
) |; Y `' | \$ s! _# d/ u; I2 ]4 A+ }在优化利尿剂的使用后，难治性高血压患者应联合使用血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子通道阻滞剂。在降低高心血管风险患者心血管事件方面，这两药物的联合优于血管紧张素转换酶抑制剂及噻嗪类利尿剂的联合。近期的一项随机临床试验显示，联用血管紧张素II受体阻滞剂和钙通道阻滞剂可控制60%既往使用3种药物（含利尿剂）仍未达到目标血压的患者。
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* p4 a6 p2 o% J6 l5 D; H因此，血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子通道阻滞剂的联合可作为难治性高血压起始治疗的合理替代方案。
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4.2盐皮质激素受体拮抗剂和α受体阻滞剂
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2 O9 f& @' I: I4 R6 P, B: h3 F7 {关于难治性高血压四线药物治疗的研究尚未无大范围探讨。在近期的一项随机双盲试验（ASPIRANT试验）中，与安慰剂相比，螺内酯25 mg/d使117例难治性高血压患者（服用含利尿剂的3种药物）的24小时动态收缩压降低了10mmHg。在对合并糖尿病的难治性高血压患者的随机研究中，螺内酯加入到原有3种药物（含血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂）后动态血压也出现同样的下降。一项观察性研究也发现，额外添加螺内酯可快速抑制难治性高血压患者的左心室肥厚。
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+ n* {- t# ~# m p7 e/ d" n9 f依普利酮是一种选择性更强的盐皮质激素受体拮抗剂，没有螺内酯抗雄激素的副作用，其作为四线药物（50mg，每日两次）可使24小时动态收缩压下降10mmHg。螺内酯和依普利酮的降压作用甚至在正常的血清醛固酮水平内也可发挥。
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α受体阻滞剂主要作为螺内酯的替代药物，特别对接受原性醛固酮增多症筛查试验的患者，因为血清醛固酮水平不受α肾上腺素能受体的影响。
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) W7 P6 W+ S1 E3 d9 f在一项对含10069例患者的临床试验的观察性分析中，患者分别接受氨氯地平和培哚普利或阿替洛尔和苄氟噻嗪治疗，而额外添加多沙唑嗪至任一组可使血压降低12/7mmHg却不增加心衰风险。
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! _% K# M; n V% p7 g& s与盐皮质激素受体拮抗剂不同。联合血管紧张素II受体阻滞剂至最大剂量的血管紧张素转换酶抑制剂后，难治性高血压患者的血压只出现轻度下降。在近期一项对血管疾病或糖尿病高危患者的临床试验中，与单独使用替米沙坦或雷米普利相比，联合使用两者可增加晕厥和肾功能不全的风险。因此，应避免联用这两类药物。
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! X: N. J2 V# Z同样，对联用血管紧张素II受体阻滞剂和利尿剂后血压未达标的患者，加用直接肾素抑制剂阿利吉仑对血压无明显作用。此外，近期一项对糖尿病患者的研究发现，阿利吉仑联合血管紧张素II受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂可增加高钾血症、肾功能不全和非致命性卒中的风险。
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β受体阻滞剂应作为五线用药，除非出现充血性心力衰竭或既往心肌梗死病史等强制性适应症。大型临床试验发现，β受体阻滞剂联用噻嗪类利尿剂的心血管保护作用弱于钙通道阻滞剂联合血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素II受体阻滞剂联合噻嗪类利尿剂。
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难治性高血压的诊治流程图) y, h) W; o9 s4 y
+ z% U# O- {- p3 h4 w4 o( b# f5.难治性高血压的设备治疗
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交感神经系统在原发性高血压和多种继发性高血压的发病中发挥着重要作用，而治疗难治性高血压的设备则着眼于交感神经系统，但这些设备的成功率并不一致。在一项随机、双盲、平行设计的临床试验中（n=181），通过手术植入设备慢性电刺激颈动脉窦神经（通过压力感受反射抑制交感神经）可使54%难治性高血压患者的血压下降，但46%对照组患者（n=81）的血压同样得到改善，从而发现设备治疗无效（P=0.97），但相关原因不明。
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经导管肾脏交感神经消融是难治性高血压的另一个治疗策略。这种技术使用射频能量消融肾动脉外膜的交感神经。尽管早期的单纯试验发现这项技术得到的结果前景广阔，但随后的随机、假手术对照试验（SIMPLICITY-HTN3）却发现这种技术对诊室血压和24小时动态血压的影响甚微。肾交感神经消融对难治性高血压患者是否有益仍不明确。
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6.结语
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难治性高血压的治疗，特别是对服用5种或5种以上药物患者的治疗仍然充满挑战。增加降压药的选择不应仅仅基于药物的有效性，还要考虑到相应费用的增加、药物副作用和潜在的心血管益处。在服用3种或3种以上降压药后仍未控制的高血压患者中，50%患者的药物剂量未达到最佳标准，在美国只有5%以下的患者给予盐皮质激素受体拮抗剂。因此，在广泛筛查继发性高血压之前应优化降压药处方。
经导管去肾交感神经术(RDN)治疗难治性高血压是一项新技术,国内外学者对其可否进入临床应用存在不同程度的分歧。为规范国内开展RDN治疗难治性高血压的临床研究,避免无序、无效,防止滥用,中国高血压联盟提出在我国开展RDN治疗难治性高血压的立场与建议。
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