变更原料或者辅料供应商需要重新进行BE实验吗？

来源：ANDA研发笔记

导读很多人工作中经常会遇到的一个问题就是：老板觉得生产成本太高了，要求我们把原料或者辅料的供应商换成更便宜厂家的，是否需要重新进行BE实验呢？

这里其实是两个问题

第一，是换原料，

第二，是换辅料。

对于换辅料供应商，FDA的规定是这样的：

“New supplier of inactive ingredients that have a minimal effect on product performance in the drug product, providing that acceptance criteria remain unchanged.”

CMC POSTAPROVAL MANUFACTURING CHANGES REPORTABLE IN ANNUAL REPORTS.

非活性成分增加新供应商， 该非活性成分对制剂产品性能影响极小， 且保持可接受标准不变，可以在年报中进行CMC的生产类变更报告。

什么意思呢？就是说你只要保持你申报时候的标准不变，然后呢，用新的供应商的辅料做三批验证批次，检测结果什么的都证明没有产品质量的变化，你就可以直接增加辅料供应商了。

当然了，FDA也对变更提出了要求：申请人必须在年报中报告关于CMC变更的完整描述， 说明申请人认为该变更不需要根据 314.70(b) 和(c) 部分提交增补。该描述应包括：

（1）变更清单（以实施日期为序）

（2）用以评价变更影响的研究和检测数据总结，包括验证方案、标准操作程序和方针的交叉引用

（3）所有受影响产品的清单。

申请人应在年报中对每个变更进行详细描述， 使得审核人员可以快速决定该变更采用年报报告是否合适。另外，申请人应在年报的概述部分包括一个变更清单。如果提交的变更不应该在年报中进行报告，申请人将被告知正确的分类是什么，并会被要求补充资料。

那么，对于换原料供应商呢？FDA是这么描述的：

BCS-based biowaivers are appropriate for significant postapproval changes (e.g., Level 3 changes in components and composition) to an IR test product that meets the criteria for BCS class 1 or 3 as discussed above, and both pre- and post-change products exhibit similar dissolution profiles (see secti** II and III). This approach is useful only when the drug products pre- and post-change are pharmaceutical equivalents.

基于BCS的生物豁免适合于BCS I 或 III的 IR 产品，并且变更前和变更后的产品显示类似的溶出曲线。 该方法仅在药物产品在变更前和变更后是药学等同物时有用。

更换原料药供应商属于重大变更，需要提交申请等待FDA批准。FDA对于BCS 分类I 和III类的产品允许使用溶出曲线来评估质量的等效，也就是说，可以不用重新做BE啦。

但是对于II和IV类呢？研发哥在一篇文献中找到了如下的描述：

The recommendati** are to discuss in DP development report. Development report should carry the comparison between both APIs including physicochemical properties and formulation attributes. The post approval phase changes shall be routed through prior approval supplements for USFDA applicati** or variati** filing procedure for Europe applicati**. For pending generic applicati**, vendor change due to any API GMP related deficiency, then a bioequivalence studies need to be performed.

什么意思呢，就是说应该对两种API进行物理化学性质和制剂质量的研究和比较，并且通过USFDA变更申请程序进行申请。 对于不确定的情况，只要涉及到任何API GMP相关缺陷的供应商改变，都需要进行生物等效性研究，也就是重新做BE咯。不过，跟大家分享我的经验就是【目前成功换过API供应商的项目也不少了，还没有碰到过重新做BE的】

那么，可能有人会问，那我们国内的CFDA是怎么规定的？

倒是没那么复杂：

换原料供应商：

1 详细说明新产地生产和操作过程情况。

2 对新旧产地原料药质量进行批分析对比研究。

3 对三批样品按现行质量标准进行检验。

4 对新产地生产的1-3批原料药进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药稳定性情况进行比较。

换辅料供应商? 那就更简单了

现场审计不必须

连续三批辅料小样检验应符合规定

三批验证

稳定性考察六个月，即可。

很好的分享！谢谢！
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