冻干工艺常见的质量问题及解决办法

冻干工艺常见的质量问题及解决办法

良好的冻干产品应有良好的物理形态，如外形饱满、表面平整不萎缩、色泽均匀、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速复溶、能长期存放。在冻干产品的生产过程中，经常会出现一些异常情况，如喷瓶、掉底、破瓶、产品干燥不彻底、含水量过高、含量不均匀或含量偏低、复溶后溶液浑浊等问题。现对这些常见的问题的产生原因及解决方法进行初步分析探讨。

序号	常见的质量问题	原因分析	解决办法
1	外观差 (正常外观颜色均匀，孔隙致密，保持冻干前的体积、形状基本不变，形成块状或海绵状团块结构)	产品出箱前外观质量很好，出箱后不久出现萎缩、空洞、碎块：产品干燥不彻底，还留有残留冰晶，出箱后，产品的温度处于共熔点以上，冰晶熔化成水，被周围已干物质吸收，从而产生空洞、萎缩现象。产品干燥不彻底原因：（1）干燥时间不够长或者温度太低；（2）预冻速率太快，形成细小冰晶，不利于升华干燥；（3）冻干后成品密封性不好，吸收空气中的水分从而发生萎缩。	（1）延长干燥时间，或提高升华温度；降低冻结速率；（2）成品压塞过程中严格控制充氮条件。
		产品出箱时就是很大的骨架结构，甚至是绒毛状物质，出箱后绒毛物质消失：主要原因在于产品配方中固形物含量偏低，冻结时，自由水结成冰晶，所占体积大，抽真空时，药物会随水蒸气一起飞散，或在干燥后变成绒毛状的松散结构，在解除真空后，这种结构的物质会自行消散，形成孔洞。所得制品结构比较疏松、机械强度低，在包装及运输过程中受到振动易萎缩或变成粉末。	适当加入赋形剂 (如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。
		产品出箱时就发现萎缩、不饱满、塌陷、空洞、碎块等缺陷，可能原因分析：（1）冻结温度过高或者时间过短，产品尚未完全冻结；冻结速度太快，形成的晶粒细小，干燥后的制品结构紧密，如果干燥后处理不当则易吸潮、萎缩；冻结速度太慢，冰晶析出后成长时间较长，易发生浓缩现象，导致溶质与溶剂分离；（2）升华干燥阶段升温速度过快，制品温度过高使部分制品熔化，出现萎缩和鼓泡现象；（3）二次干燥阶段升温速度可加快，但最终制品温度不能超过制品的安全温度，否则会使制品活性下降、结块、溶解性差；（4）溶液重量浓度大于30%，干燥时冻结的表面最先脱水形成结构致密的干燥外壳，下面升华的水蒸气从已干燥表层的分子之间的间隙逸出，如果溶液浓度太高，分子之间的间隙小、通气性差，水蒸气穿过阻力较大，大量水分子来不及逸出，在干燥层停滞时间长，使部分已干燥药物逐渐潮解，会使制品体积收缩，外形不饱满或塌陷；（5）药液厚度大于20mm，类似于浓度太高时的情形，不仅干燥时间过长，而且容易造成制品离壁、萎缩、结块。	（1）降低冻结温度、延长冻结时间；（2）调整干燥速率，保证干燥阶段不超过产品的允许的最高温度；（3）合理设计冻干溶液的配方，一般重量浓度在 4%-25%之间为宜，最佳浓度在 10%-15%。若浓度较高时，则必须控制冻干制品厚度，改用大的容器灌装药液；
		产品在垂直方向上结构或颜色不均一：（1）冻干块状物下部分细腻上部分毛躁有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，慢速预冻过程中底部先形成冰晶，溶质向上浓缩；（2）溶液中某种物质浓度过高，溶液长时间放置后，由于温度或pH值的变化导致该物质析出沉淀。	（1）可以加快预冻速度或采用反复冻结法来解决；（2）可通过降低浓度调整处方以稳定溶液pH值或减少溶液放置时间来解决。
		制品冻干后无固定形状，甚至已干燥的产品被升华气流带到容器的外边：产品中的固体物质浓度太低，不足以形成骨架。	增加固形物浓度或加入赋形剂
		制品表面有硬壳：预冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构，但未做回热处理，升华开始后产品升温，部分产品发生熔化收缩，产品的收缩使表层分裂，因此下层的升华能正常进行。	预冻时做回热处理
		制品表面裂开：多数情况下，这是由于固体物质浓度过低，产品块的结构脆弱造成。	可以减慢第二阶段干燥的速度来限制物质的损失，但增加整体赋形剂的浓度来加强产品块的结构将是更好的选择。
		制品表面中间有小突起：有些产品在冻结时会有一个从粥状到固化的过程，固化时体积膨胀对粥状冰由四周向中间挤压，在制品表面形成一个尖状突起 这与处方和预冻时降温过快有关，有些冻干保护剂容易形成这种小突起，如在用乳糖作冻干保护剂的时候，预冻时降温过快就容易出现这种情况，而甘露醇相对要好很多。	可以通过更换冻干保护剂或改变预冻方式来解决。
		其他影响外观因素：出箱前进气速度过快，导致冻干箱内真空度大幅度变化，形成湍流冲入冻干瓶中，使产品成絮状或者粉末状，从而影响外观。	样品出箱前应控制放气速度。
2	部分回溶	部分回溶是冻干过程中产生的产品缺陷，表现为：在一批外表看似合格的冻干产品中有好多产品的底部存在着孔状大小的回溶区域或者变色区域，可能因素：（1）冻干机的板层或者不同板层之间有较大的温差；（2）盛放样品的西林瓶的实际热传导系数远低于它的平均值，从而导致西林瓶没有得到足够能量去彻底完成升华干燥，进入解析干燥阶段，西林瓶底部仍有极少未完成主干燥的冰块便熔化。	有效方法是延长主干燥过程的时间，但需要控制整个主干燥的工艺过程，延长的时间需根据实验确定。
3	含水量超标	（1）装入容器的药液过多，药液层过厚；（2）解析干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少；（3）真空度不够，水蒸气不能顺利排出；（4）冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；（5）产品出箱后密封前搁置时间过长，或者环境湿度太大，使空气中的水汽又重新返回到干燥产品中；出箱时的产品温度低于环境温度。	（1）按药液体积调整西林瓶规格，减少装液厚度，一般控制在10-15mm；（2）加强热量供给，促进水分蒸发；检查真空度不高的原因，排除泄漏点或真空系统的异常；（3）降低冷凝器温度在-60℃以下；重新试制冻干曲线，确保冻干制品含水量合格；（4）对放入箱内的气体要进行除菌及脱水干燥处理；制品出箱时的温度要略高于生产环境温度。
4	含量不均匀 或者偏低	（1）含量不均匀主要与药液配制有关，配制药液时没有充分搅拌均匀；（2）含量偏低：装量偏少，导致冻干后药量偏低；药液过滤或者灭菌时药物损失严重。	（1）配制药液时应充分搅拌均匀，并确保药物完全溶解；（2）应根据预实验过滤和活性炭除热原等操作确定该过程是否有药物损失，如果有药物损失，应适当增加投药量或者采用浓配法。
5	喷瓶	（1）预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；（2）升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出而形成。	（1）应严格控制预冻温度在共熔点以下 10℃-20℃，并保持2 小时以上，使药品冻实后再升温；（2）升华干燥时的供热量要控制好，适当放慢升温速度，且控制温度不超过共熔点。
6	掉底或破瓶	（1）溶液装量过多，预冻阶段没有将制品冻结实：在制品尚没有完全冻结实的情况下，系统就开始对箱体抽真空，这样当压力达到某一数值时，尚没有冻结好的部分就开始蒸发沸腾，产生放热现象，而其本身温度急剧下降，到达共晶点温度时，产品冻结，随之开始出现爆瓶脱底现象。随着压力的继续下降，温度也相应下降。由于西林瓶底与下部的板层没有以上的蒸发冷冻特性，故在短时间内西林瓶承受不了如此大的温度差而导致西林瓶冷爆脱底；（2）西林瓶本身质量问题；（3）预冻速度过快: 质量差的西林瓶可能会由于预冻速度过快 而导致破瓶；（4）当容器不同部位存在较高温度差时，此时不同部位存在不同的膨胀力，当这种力超过容器的最大承受力时，必然导致容器的破碎。	（1）严格执行预冻参数，确认将制品冻结实后再抽真空；（2）应选择质量信誉好的厂家产品，需对不同厂家不同类型西林瓶进行筛选；（3）冻干预冻阶段要缓慢降温或在共晶点附近有一个保温时间，减小搁板和产品的温差；（4）在升华干燥过程中通过真空和温度控制缩小容器瓶各部位的温差，搁板和产品的温度差小于20℃。
7	跳塞	（1）冻干塞的尺寸、构型、邵氏硬度、硅化程度、半加塞速度和深度、角度等；（2）冻干过程中产品没有完全冻结而且高度浓缩，则抽真空时水分快速蒸发，这种突然蒸发导致产品微粒吹向瓶壁也可能导致跳塞	（1）选择与冻干瓶匹配性高的冻干胶塞，并注意压塞时的深度和角度等参数；（2）将样品预冻完全
8	制品上升	制品上升主要与箱体的真空度有关，在升华过程中，泵组真空度很大时，突然打开大蝶阀，箱内真空度会突然大幅度上升，从而导致制品上升。	操作时应先慢慢打开大蝶阀，再开罗茨泵。
9	溶剂回流	采用有机复合溶剂的冻干产品，有机溶剂在蒸发过程中会损失相当一部分。若使用高挥发性的溶剂如叔丁醇，则挥发的叔丁醇会集中在管型瓶的顶部形成回到溶剂的溶剂流。溶剂流会导致溶液中的药物分散，冻干结束后，在管型瓶颈会有药物粉末，从而影响产品的外观和胶塞和封口密合性。	可通过缩短灌装与冷冻药液的时间间隔解决溶剂回流问题。
10	结晶	冻干箱在预冷阶段有许多水分结霜于搁板上，产品进箱时，霜从搁板掉入产品中形成结晶中心，从而使产品结晶。	产品预先加塞或者加盖，或者产品进箱后再开机预冻。
11	分层	在升华过程中，停机10分钟以上或者干燥箱漏气。	在制品进箱前应检查门封条，必要时四周涂上少许真空脂；在升华过程中突然遇到停电或者其他原因停机，应立即关上真空蝶阀，使制品处于真空状态，并尽快修复开机继续升华。
12	复溶后不溶性微粒不合格	（1）丁基胶塞极易导致复溶时混入不溶性微粒，其污染途径主要包括胶塞生产中的环境污染；由于丁基胶塞具有静电吸附作用，一般清洗未能除去胶塞表面微粒；胶塞后处理过程中，摩擦产生微粒以及高压消毒时产生不溶性微粒。	（1）选择丁基胶塞质量良好的供应商；
13	产品复水性差、澄清度或有关物质不合格	（1）处方或冻干过程控制不当，如物质浓度过高，或升华阶段升温过快，温度过高，产品发生局部熔化浓缩，冻干结束后形成小硬块，导致溶解性差和澄清度差；（2）澄明度检测结果显示，其微粒成分是硫磺和石蜡，都是胶塞在与药液接触中释放的杂质，尤其含有机溶媒制品甚多；此外，硅油真空泵油蒸汽反向扩散而造成复溶后澄清度或有关物质不合格。	（1）调整处方或者冻干工；（2）防止硫磺石蜡的杂质进入，应选用丁基胶塞或其它在气压平衡状态也不会导致浑浊的胶塞材料。
14	冻干前后pH发生较大变化	在有些产品中，会发生冻干后pH偏移现象处方中存在可挥发性酸和不挥发碱( 如醋酸钠) ， pH会升高，可挥发性碱和不挥发性酸( 如硫酸铵)，pH会降低。	（1）冻干前采用纯化手段( 如潮率层析加热)去除此类盐； （2）增加产品的缓冲体系
15	生物活性物质失活	（1）冻结时间过长，水结冰时产生的溶质效应和机械效应，保护剂选择不当；（2）温度控制不当。	（1）预冻采取速冻减少溶质效应和机械效应；（2）加入适当的保护剂；（3）控制解析干燥时的温度

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