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楼主: 静悄悄

[市场快讯] 广东省药品监督管理局审评认证参考信息[2019]

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楼主| 静悄悄 发表于 2019-7-16 15:16:45 | 只看该作者

审评认证参考信息[2019]第16期（总第130期）

发布时间：                2019-5-10

本期要目

[重点关注]国家药监局发布2018年度药品监管统计年报[监管动态]17个药品注册申请将接受现场核查 9个为优先审评品种国家局发布修订甲磺酸溴隐亭片说明书的公告[审评报告]2019年4月CDE药品审评情况分析报告[国外信息]欧盟发布 2006-2018 检查和缺陷趋势概况文件FDA警告信：美国药厂GMP缺陷FDA新药申请和生物制品许可申请评审流程将有变化医疗器械唯一标识全球化进程扫描

重点关注

国家药监局发布2018年度药品监管统计年报

5月9日，国家药品监督管理局发布了“2018年度药品监管统计年报”。年报汇集了2017年12月1日至2018年11月30日药品监管情况，从生产和经营许可、注册审批、中药品种保护、投诉举报和案件查处等五方面进行了统计。《年报》显示，较之2017年，药品、医疗器械、化妆品企业数量均有不同程度的增长，其中零售药店门店数量从2017年的45.4万家上升至48.9万家，同比增长7.7%。药品案件数量从2017年的11.2万件下降到9.8万件。生产和经营许可方面，截至2018年11月底，全国共有原料药和制剂生产企业4441家。《药品经营许可证》持证企业50.8万家，其中批发企业1.4万家；零售连锁企业5671家，零售连锁企业门店25.5万家，零售药店23.4万家。共有医疗器械生产企业1.7万家，二、三类医疗器械经营企业51.1万家。共有化妆品生产企业4664家。

　　注册审批方面，2018年在新药审批工作中，国家药监局共批准新药临床312件，批准新药生产的新药**及批准文号25件，批准文号10件，批准按新药申请程序申报临床申请8件；批准仿制药临床申请58件，生产申请464件；批准进口药品临床申请154件，上市90件。全国共完成境内第一类医疗器械备案22167件，进口第一类医疗器械（含港澳台）备案1885件；批准境内第二类、第三类医疗器械首次注册分别为4402件和668件，批准进口（含港澳台）第二类、第三类医疗器械首次注册分别为358件和235件。2018年还批准国产特殊用途化妆品首次申报1458件，批准进口非特殊用途化妆品首次备案16624件。

在医疗器械审批上，2018年，全国共完成境内第一类医疗器械备案22167件，进口第一类医疗器械（含港澳台）备案1885件；共批准境内第二类医疗器械首次注册4402件，境内第三类医疗器械首次注册668件，进口（含港澳台）第二类医疗器械首次注册358件，进口（含港澳台）第三类医疗器械首次注册235件。批准境内第二类医疗器械延续注册3364件，境内第三类医疗器械延续注册505件，进口（含港澳台）第二类医疗器械延续注册781件，进口（含港澳台）第三类医疗器械延续注册723件。批准境内第二类医疗器械许可事项变更3037件，境内第三类医疗器械许可事项变更526件，进口（含港澳台）第二类医疗器械许可事项变更860件，进口（含港澳台）第三类医疗器械许可事项变更862件。

中药品种保护方面，截至2018年11月底，共有中药保护品种**192个，其中初次品种99个，同品种4个，延长保护期89个。

投诉举报情况，2018年各级监管机构共受理药品投诉举报6.4万件，立案3556件，结案4036件；受理医疗器械投诉举报1.8万件，立案1026件，结案1087件；受理化妆品投诉举报3.9万件，立案1263件，结案1391件。

案件查处方面，2018年各级监管机构共查处药品案件9.8万件，取缔无证经营1037户，捣毁制假售假窝点148个，责令停产停业1093户，吊销许可证197件，移送司法机关2000件；共查处药品包装材料案件249件；查处医疗器械案件1.8万件，取缔无证经营188户，捣毁制假售假窝点6个，责令停产停业89户，吊销许可证7件，移送司法机关41件；查处化妆品案件1.1万件，责令停产停业509户，移送司法机关44件。

详细信息请见：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2151/337665.html

来源：国家药监局

监管动态

17个药品注册申请将接受现场核查 9个为优先审评品种

国家药品监管局食品药品审核查验中心发布通告，计划对17个药品注册申请开展药物临床试验数据现场核查。这17个药品涉及糖尿病、慢性肾病等治疗领域，其中9个被纳入优先审评。

被纳入优先审评的品种中，人凝血酶原复合物两种规格）是罕见病药物；右旋布洛芬混悬液、艾塞那肽注射液（两种规格）为列入《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》的自查核查项目，申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请；沙美特罗替卡松粉吸入剂（两种规格）和桑枝总生物碱片被列入国家科技重大专项；盐酸西那卡塞片属于专利到期前1年的药品生产申请。

其他8个品种也或对国内市场产生较大影响。在国家药监局官网检索相关国产药品记录，发现目前布洛芬注射液的批准文号仅有两个，依诺肝素钠注射液有15条记录，注射用重组人特立帕肽、氨氯地平阿托伐他汀钙片尚无记录，孟鲁司特钠颗粒有1条记录。

原文：http://www.cfdi.org.cn/resource/news/11437.html

来源：国家药审中心

国家局发布修订甲磺酸溴隐亭片说明书的公告

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对甲磺酸溴隐亭片说明书【适应症】、【禁忌】等项进行修订。现将有关事项公告如下：

一、所有甲磺酸溴隐亭片生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照甲磺酸溴隐亭片说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年6月29日前报国家药品监管部门备案。

修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。

各甲磺酸溴隐亭片生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。

二、临床医师、药师应当仔细阅读甲磺酸溴隐亭片说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。

三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/337664.html

来源：国家药监局

审评报告

2019年4月CDE药品审评情况分析报告

看点：

1.本月药审中心受理总量为527个（不计复审）。

2.本月25个化药1类新药品种获CDE受理。

3.本月新增52个按仿制药质量和疗效一致性评价品种申报的受理号。

根据药群数据最新统计，2019年4月份CDE共承办新的药品注册申请以受理号计有527个。

详细信息请见：https://news.yaoqun.net/archive/26153.html

来源：药群网

国外动态

欧盟发布 2006-2018 检查和缺陷趋势概况文件

欧洲药品质量管理局（EDQM）于 4 月 30 日发布《EDQM 检查和缺陷趋势：2006-2018 概况》文件，回顾了 EDQM 在 2006 年至 2018 年间开展的 API 检查数据。

EDQM 检查和缺陷趋势：2006-2018 概况
1) 介绍

所有参与原料药生产的场地，如果已经申请或获得药典适用性**（CEP），均可能受到 EDQM 的检查。负面的检查结果可能导致针对相关 CEP 的行动（CEP）（暂停或撤销 CEP，或关闭 CEP 申请）。在负面检查结果后，或在监测 GMP 状态可持续性的背景下，会开展重新检查以验证场地恢复合规。

本文件是对 EDQM 在 2006 年至 2018 年间开展的 API 检查的数据回顾。涵盖：

—- 检查地点；

—- 初始还是重新检查；

—- 检查结果；

—- 观察到的缺陷项在欧盟 GMP 第 II 部分的分布和关键性；

—- 检查发现的频率；

—- 数据可靠性问题。

一般来说，EDQM 检查期间观察到的缺陷项会参考 EU GMP 第 II 部分和相关附录，或相应的 CEP 卷宗和欧洲药典。

2) 按地点、历史和结果的检查回顾

2.1 按检查场地地理位置的 EDQM 检查分布情况如下图所示：

2.2 EDQM 检查结果的分布如下图所示

下图显示了回顾期间 EDQM 检查结果的总数和占比：

2.3 EDQM 检查（初始检查或重新检查）的分布见下表：

3) 按 GMP 领域（包括对 CEP 的符合性）以及关键性的缺陷分布

在 EDQM 检查期间报告的缺陷被分类为关键、主要或其它，取决于缺陷可能对公众健康造成的风险以及对 EU GMP、相关 CEP 卷宗和欧洲药典的偏离程度。

对于本次回顾，将缺陷按照 EU GMP 第 II 部分的相应章节以及对 CEP 卷宗和欧洲药典的符合性进行分布。一条项目收录所有 CEP 卷宗和欧洲药典符合性问题。分组旨在避免与某些缺陷可能涉及不同章节的事实相关联的变异性。

图表中每组仅提及欧盟 GMP 第 II 部分章节号；详细分组见附录 I。

3.1 2006 至 2018 年 EDQM 检查缺陷按 GMP 领域和 CEP 符合性的总体分布如下图所示：

3.2 下图显示了 GMP 领域和 CEP 符合性按年度的缺陷趋势（每年缺陷总数的百分比）：

从图表中可看出以下趋势：

—质量相关事项：2015 年之前整体呈上升趋势（从2006 年的 32% 增长至 45%），之后略有下降（2018 年下降至 40%）；

—物料管理：初始变化较大，自 2014 年以来整体稳定（10 - 13%）；

—厂房和设备：从 2008 年（35%）开始下降，自 2015 年以来整体稳定（19 至 21%）；

—生产：截至 2016 年持续下降，2017-2018 年有所增长（从 5% 上升至 8%）；

—实验室控制：一直到 2012 年之前呈一般性上升（17%），之后整体稳定；

—对 CEP 卷宗和欧洲药典的合规性：规律性下降（从 2007 年的 8% 下降到 2018 年的 1%）。

3.3 对于近期检查（2017-2018年）分析了每个 GMP 领域中按关键性级别（关键、主要和其它）分布的缺陷数量，并在下图中显示。

从图中可看出，发生最多的主要和关键缺陷是在质量相关事项中，其次是厂房和设备，实验室控制排在第三位（详见第 4 部分）。

应指出的是，主要发现的组合可能会导致公众健康的总体关键风险（从而属于没有单独关键缺陷的不合规检查结果），这在图中没有反映出来。

4) 按 GMP 领域区分的最常见缺陷类型

下面列出了 2006 年至 2018 年 EDQM 检查期间每个 GMP 领域中发现的最常见缺陷类型。

4.1 质量相关事项

质量体系不足和/或无效，使得操作不可靠，如下所示：

—质量部门对 GMP 活动监督不足，例如：

o 未能有效控制文件（纸质和电子文件）；

o 对生产和实验室活动的概述不充分；

o 对质量事件（投诉、偏差、超标（OOS）结果、变更控制）的漏报和/或调查不充分；

—欺诈性文件行为，例如：

o 重写文件，以证明可接受、按预期或可呈现的结果、值或日期；

o 操作记录不及时；

o 记录不可用；

o 使用松散的表单而不是绑定的日志本；

—质量风险管理原则未在生产活动、偏差、变更控制等领域应用或未充分实施。

—年度质量回顾未被公司用作质量工具，例如：

o 并非所有批次都反映了质量工具的使用（尤其是“非 CEP”等级的批次，即使是通过相同的工艺生产的）；

o 没有发现或调查趋势；

—人员培训不足，例如：

o 没有向高层管理人员提供有关 GMP 相关事宜的培训；

o 没有关于培训有效性的评估，或者评估数值有限；

—验证不充分，例如：

o 回收溶剂的使用、混粉或微粉化等工艺并不总是得到验证；

o 缺乏关于清洁验证的不同方法的合理知识。

4.2 物料管理

—关键起始物料或中间产品的供应商批准和/或管理不充分（例如，现场审计不可靠）；

—由于容器识别码不充分而导致丧失可追溯性的风险；

—不正确的贮存条件（温度、湿度、不受控的贮存设施……）。

4.3 设施和设备

—由以下原因引起的污染和/或交叉污染的风险：

o 设施设计不当；

o 设备清洗不足；

o 设备维护不充分。

—缺乏关于设备确认的适当使用者要求规范；

—缺乏有关用于物料管理、生产、实验室控制等的计算机化系统的合理科学方法，例如：

o 缺乏适当的使用者要求规范；

o 对验证要求了解不充分；

o 没有或没有足够的访问级别管理，导致丧失可追溯性的风险；

o 防止数据操作的控制不充分；

o 对审计追踪的审查缺乏或不充分；

o IT 人员缺乏对 GMP 要求的了解，或根本不了解。

4.4 生产

—混批操作没有经过适当测试；

—缺乏对溶剂回收的控制。

4.5 实验室控制

—有关检验活动的欺诈行为，例如：

o 预检验或“符合性导向检验”；

o 删除 OOS 结果；

o 分析结果不可靠；

—微生物学结果不可靠；

—化学参照标准品（CRS）问题：

o 没有欧洲药典 CRS；

o 二级标准品的制定不充分；

—缺乏对饮用水的适当监测。

4.6 分包合同活动

—此类活动（例如，设备/仪器校验、计算机化系统验证、进一步的粉末处理）没有或没有充分审查和/或验收。

与数据可靠性相关的缺陷特定情况

大多数对数据可靠性的违反都发生在文档实践和实验室控制中。已经观察到额外的问题，例如，计算机化系统的验证和控制缺失或存在差距。

重要的是，2015 年至 2018 年间观察到的 44% 的关键缺陷和 25% 的主要缺陷与数据可靠性问题相关。

5) 结论

从 EDQM 检查的地理分布（见 2.1）可以看出，最常检查的显然是印度和中国的生产场地，这与这两个国家在欧洲以外 CEP 生产商的再分配中的比例相一致（2017 年 3 月为 82%）。另一方面，在欧洲经济区（EEA）的检查实际上已经降至零，因为监测欧洲场地的合规状态是各自国家主管部门的责任。

关于检查结果的趋势，在 EDQM 检查计划实施后的最初几年（尤其是 2009 至 2013 年之间）观察到的高水平的不合规情况 , 从 GMP 的角度看，被认为是证明 EDQM 能够检测到存在风险的场地。自 2014 年以来，观察到的相对稳定且相对较低的不合规率 , 被看作是 EDQM 在检查领域的持续推动下，生产商努力调整并符合法规和 GMP 要求的结果（见 2.2）。

多年来与设施、设备和物料管理相关的检查发现总体下降（见 3.2）被认为是公司在这些领域的认识提高所带来的结果。大多数设施状况的改善使得检查员能够更多地关注质量系统 , 并随后识别更多与质量有关的问题，也正如这些问题近年来在缺陷分布方面一直高居榜首所显示的那样。

导致 GMP 不合规（关键和主要缺陷）的很大一部分问题与数据可靠性相关。

回顾的另一结果是与 CEP 卷宗的偏离程度较低（见 3.2），这表明公司在努力遵守其承诺并在整个产品生命周期中维持获得 CEP 的条件。

附录 I

欧盟 GMP 第 II 部分章节的详细分组：

质量相关事项

—质量管理（第2章）

—人员（第3章）

—文件（第6章）

—验证（第12章）

—变更控制（第13章）

—投诉和召回（第15章）

—合同生产商（第16章）

物料管理

—物料管理（第7章）

—贮存和分发（第10章）

—包装（第9章）

—分销（第17章）

厂房和设施/工艺设备

—厂房和设施（第4章）

—工艺设备（第5章）

生产

—生产和过程控制（第8章）

—物料的拒收和再使用（第14章）

实验室控制

—实验室控制（第11章）

特别分组：对 CEP 卷宗和欧洲药典的符合性

—工艺对 CEP 卷宗的符合性

—分析标准和方法对 CEP 卷宗的符合性

—对欧洲药典通则方法和各论的符合性

来源：识林

FDA警告信：美国药厂GMP缺陷

FDA Warning Letter: GMP Deficiencies at US Pharma Manufacturer, e.g. in Water System

FDA警告信：美国药厂GMP缺陷

The FDA has recently issued another Warning Letterto an US pharmaceutical manufacturer describing serious GMP deficiencies. This concerns among others the water system, the QC laboratory and quality assurance.

FDA最近在签发给一家美国工厂的警告信中描述了严重的GMP缺陷。缺陷中有关于水系统、QC实验室和质量保证的项目。

Microbial count exceedances in pharmaceutical water system药用水系统中微生物计数超标

According to the FDA, the manufacturer is not in aposition to produce pharmaceutical water that meets at least the USP Purified Water requirements (aqua purificata). The high and multiple microbial count exceedances at various instances in the water system used for the production of oral liquid drugs are extremely problematic.

根据FDA的说法，该生产商无法生产出符合至少USP纯化水要求的药用水。不同情形下口服液体用药生产用水系统中多次出现的高微生物计数结果超范围，问题很大。

The FDA c**iders a biofilm infestation ofthe water system to be probable on the basis of the level of the microbial count findings. Potentially pathogenic bacteria were found in the system as well as at various points-of-use. The FDA expects a CAPA plan includinga complete remediation of the water system, validation of the redesigned systemand a plan to keep the system under control.

FDA认为水系统的生物膜侵袭可能是微生物计数出问题的原因。在系统中以及多个使用点发现了潜在的致病菌。FDA期望制订一份CAPA计划，包括对水系统的全面补救，对重新设计后的系统进行验证，以及保持系统受控的计划。

Inadequate method validation 方法验证不充分

In the area of quality control, the FDA criticizes the inadequate method validation. For example, the recovery of a pathogenic microorganism, which was found in the water system, was not validated. In addition, the manufactured products are not tested for impurities in accordance with USP.

在QC这边，FDA批评了其方法验证不充分。例如，在水系统中发现了致病菌，其回收率未经验证。另外生产的产品未根据USP检测杂质。

Furthermore, several HPLC analyses of the finished drug were aborted in the QC laboratory and the data were destroyed. There is no SOP on how to deal with such data and how access control is regulated.

还有，在QC实验室，制剂的几个HPLC分析被中止，数据被销毁。没有SOP规定如何处理此类数据，以及访问权限如果管理。

Deficiencies in quality assurance质量保证缺陷

Quality assurance is also affected by deficiencies. For example, an unnamed substance was added during the manufacture of a batch, without modification of the manufacturing documentation, stability studies or approval by the QA. The FDA thus questi** the company's change control procedure as well as the Annual Product Review System.

质量保证亦受到缺陷的影响。例如，有一个无名物质在一个批次生产中被加入，生产文件记录没有修改，没有做稳定性研究也没有得到QA的批准。FDA因此质疑该公司的变更控制程序以及年度产品回顾体系。

Another case also concerns QA oversight about the manufacturing process. For example, when the content of a product was too high, the pharmaceutical company corrected this by longer mixing times or adding water, for example, without validating this process. This means that neither the initial mixing process nor the dilution process are validated.

另一个例子亦是关于QA对生产工艺监管的。例如，当产品含量过高时，工厂通过延长混合时间或加水来纠正，却没有对此工艺进行验证。这意味着要么初始混合工艺要么稀释工艺未经过验证。

In another case, the manufacturer had received a complaint from the market about the smell of a product. The FDA c**iders the processing of the CAPA to be insufficient. The company had indicated an improperly cured product container as the cause, but judged the product to besafe. However, the company does not have any data as to whether this is the case over the entire shelf life.

在另一个例子中，生产商收到市场关于产品气味的投诉。FDA认为CAPA的处理不充分。该公司把容器保存不当作为原因，却判定该产品是安全的；而该公司并没有任何数据说明是否在整个货架期均如此。

The FDA strongly recommends that the company engagea GMP c**ultant to address the numerous GMP deficiencies.

FDA强烈建议该公司聘请一位GMP顾问来解决大量的GMP缺陷。

来源：Julia法规翻译

FDA新药申请和生物制品许可申请评审流程将有变化

美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 于 5 月 2 日在食品和药品法律研究所（FDLI）年会上再次重点介绍了新药审批改革举措，表示 FDA 将在未来两年内实现以现代化的方法审评新药申请（NDA）和生物制品许可申请（BLA）。

CDER 正在开展六项与新药监管现代化相关的积极举措，包括针对上市申请的综合审评、研究用新药（IND）审评管理、上市后安全管理、评价人才、改组和变革管理以及行政运行。

新的综合审评目前正在逐步实施，并将在 2020 年开始在所有 CDER 部门中使用，涉及到制定用于评价 NDA 和 BLA 的精简的跨学科审评流程和模板。Woodcock 表示，模板和流程将以问题为基础，促进跨学科合作，减少冗余和低价值工作，以实现更好的知识管理。现代化还包括开发一种追踪工具，从 NDA 申报前到审评周期结束全程使用，以便系统追踪整个审评团队的审评问题。Woodcock 还指出，CDER 还将增加两个新角色，以允许审评人员专注于申请的科学和监管方面：“(1) 临床数据科学家，支持安全性分析；(2) 医学编辑，提供编辑和格式化服务。”另外，现代化将允许有领导层早期参与的工作会议，讨论已知的获益和风险问题，以及侧重于具体审评问题的联合评价会议。

IND 审评管理方面，预计将在今年夏天着手实施，将涉及制定“基于风险的方法对递交的方案和增补进行分类，并确定应遵循更优先流程的方案，以便更加迅速的开展审查。”而上市后安全性管理方面，预计将于今年秋天开始实施，CDER 将致力于制定一个标准化的上市后安全性框架 , 包括跨学科、协作和专注科学的评价。

Woodcock 还提供了 CDER 内其它计划的更新。生物类似药方面，可互换性指南预计将在 5 月 17 日之前定稿，而比对分析评价指南草案预计将在 5 月 21 日之前完成修订。预计 FDA 的紫皮书也将更新 , 重新评估 FDA 关于 BLA 申报和审评的规定，“以确保紫皮书内容能够反映当前实践和法规授权”。Woodcock 表示 , “更新的法规将为原研产品和生物类似/可互换性产品的制造商提供更高的清晰度和监管确定性，并有助于防止可能阻止或延迟竞争的‘钻空子’行为”。

来源：识林

医疗器械唯一标识全球化进程扫描

医疗器械唯一标识（UDI）是国际医疗器械监管领域关注的热点，是监管手段创新和效能提升的发展方向。UDI是重要的基础性工作，在信息化、互联网+、大数据时代，当前监管领域的热点如追溯体系建设、真实世界证据、医疗器械再评价等都和UDI紧密相关，建立UDI系统是实现智慧监管的有效途径。

国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）的前身——全球医疗器械协调工作组（GHTF）于2008年建立UDI特别工作组，并于2011年9月通过了《医疗器械唯一标识系统指南》（以下简称《指南》）。2012年，IMDRF取代了GHTF，并在《指南》的基础上补充完善通过了《医疗器械唯一标识系统拟定规则》，期待全球各监管部门依照该拟定规则来构建自己的UDI系统。目前，UDI在IMDRF全新的全球框架下继续予以实施，并在美国、欧盟和日本等发达国家和地区得到了积极推进。

美国：率先实施UDI

1999年，美国医学研究所发布了《人非圣贤》（《To Err is Human，Institute of Medicine 1999》）的研究报告。报告指出，错误地使用药物和医疗器械是医疗事故发生的主要原因之一，通过条形码能够有效地避免和减少医疗器械的误用，从而大大降低社会成本。2004年，美国食品药品管理局（FDA）颁布法规，要求在药品标签上使用条形码。在法规起草阶段，FDA针对是否应将此项法规推广至医疗器械而公开征求意见，但在法规审议过程中，FDA决定不对医疗器械应用此规则，因为医疗器械缺乏与国家药品代码（National Drug Code）系统相类似的标准和唯一标识系统。

尽管该法规决定不对医疗器械应用药品条形码，但FDA并没有放弃对UDI的探索，因为FDA认识到，唯一标识不仅有助于减少医疗错误、便于召回、识别器械的兼容性或过敏反应（如MRI和乳胶），还有助于改善库存控制、完善报销方式并减少假冒产品。为此，FDA积极开展相关研究，推动UDI落地实施。2007年《FDA修正案》（《FDA Amendment Act of 2007》）确立了实施UDI系统的立法依据；2012年《FDA安全与创新法案》（《FDA Safety and Innovation Act》）明确了UDI系统实施的时间框架；2013年9月FDA发布《医疗器械唯一标识系统规章》，明确要求通过7年时间按照产品风险等级分阶段逐步实施UDI，直到所有产品全覆盖。其间，FDA还发布了多个指南，指导企业符合规章要求，并调整了部分类型产品的实施日期。目前，美国第三类和第二类医疗器械产品已经全部实施UDI，第一类和未分类医疗器械将于2020年9月起实施。

在实施UDI过程中，FDA成立了专门的UDI小组，并建立了UDI咨询系统（UDI Helpdesk），以解答企业在实施中遇到的相关问题。FDA在2013年9月法规发布时开放了数据库上传功能，并于2015年5月对公众开放。截至今年2月，该数据库已经有超过200万条主数据。

欧盟：建立数据库大平台

2013年4月，欧盟发布了医疗器械唯一标识系统通用框架的建议，欲在欧盟范围内实施UDI系统。2017年5月，欧盟发布医疗器械和体外诊断试剂法规，规定只有带UDI的医疗器械产品才可以合法进入欧盟市场并自由流通。根据法规要求，欧盟将从2021年起，按照医疗器械产品的类型和风险等级，通过6年时间逐步实施UDI，直至全品种覆盖。

值得注意的是，美国的UDI系统数据库是单一的模块，而欧盟将建立的“欧盟医疗器械数据库（EudaMed）”则是一个大平台，覆盖医疗器械整个生命周期的多个领域，需多方参与数据维护、多用户权限管理（监管、企业、公众、第三方认证机构），而UDI数据库仅仅是其中的一个部分。与美国仅要求企业输入和更新数据相比，欧盟数据库系统的参与方更多，功能和预期效果更好。但相应地，欧盟也将为此付出更高的系统建设和维护成本，数据库建设难度更大。当前，数据库还在建设中，预计于2020年3月26日交付使用。

日本：以通知形式提出要求

日本厚生劳动省自2002年起，每年会对医疗器械的信息化进展情况进行调查。2007年6月，日本厚生劳动省推行法规改革，推进3年计划，并于2008年3月发布《关于对医疗器械等条形码显示实施的通知》，主要目的是提高物流和医保结算效率。通知发布后3年时间内，日本按照医疗器械风险等级逐步推进，并由医疗信息系统开发中心建立了数据库，登记与医疗器械条形码相关联的信息。根据2018年日本国内调研显示，医疗器械产品外箱的赋码率已达到96%，单个医疗器械包装的赋码率为88%，数据库字段上传率为77%，数据库字段约为100万条。值得注意的是，日本是以通知的形式提出的UDI相关要求，主要是靠配送、销售和医保报销结算等后方推动。

其他国家和地区进展情况

2012年，IMDRF创建成立，并于同年成立UDI工作组。2013年，IMDRF发布了《UDI系统指南》，这是关于UDI系统的框架性文件。2017年9月，IMDRF管理委员会立项批准了《IMDRF UDI应用指南》，这是对2013年系统指南在实施层面的细化，其最终文件在今年3月IMDRF莫斯科会议上获得通过。

在IMDRF的10个国家和地区中，美国和欧盟已经发布了UDI相关法规，巴西、中国和韩国发布了法规的征求意见稿，日本、加拿大和澳大利亚发布了UDI相关通知和指导性文件。在已与中国签订共建“一带一路”合作文件的国家中，印度和沙特发布了法规的征求意见稿，土耳其建立了注册和追溯系统数据库。在南美洲，哥伦比亚、阿根廷等国家也在积极推进UDI项目的实施，其中哥伦比亚发布了UDI相关法规草案，阿根廷发布了医疗器械追溯法规。

来源：中国医药报

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楼主| 静悄悄 发表于 2019-7-16 15:18:09 | 只看该作者

审评认证参考信息[2019]第17期（总第131期）

本期要目

[新闻聚焦]医疗器械监督管理条例修订、化妆品卫生监督条例修订列入2019年国务院立法计划医疗器械注册人制度试点步入新阶段[监管动态]国家局发布发布有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则的通告国家局发布离心式血液成分分离设备临床评价注册技术审查指导原则的通告5个国家药用辅料标准修订草案公示国家局发布23批次药品不符合规定的通告[综合分析]染发膏成化妆品不合格“重灾区”4月份36个新药获批临床2019年4月中国1类新药临床动态[行业动态]欧盟条件成熟我国实施UDI已箭在弦上[FDA新闻]FDA 药品质量状态报告全文翻译FDA对辉瑞子公司发警告信，因微生物实验室数据完整性问题

新闻聚焦

医疗器械监督管理条例修订、化妆品卫生监督条例修订列入2019年国务院立法计划

5月11日，国务院办公厅印发《国务院2019年立法工作计划》（以下简称《计划》），明确2019年立法项目包括拟提请全国人大常委会审议的法律案13件，拟制定、修订的行政法规42件，以及拟完成的其他立法项目。其中，拟制定、修订的行政法规中，包括食品安全法实施条例（修订）、医疗器械监督管理条例（修订）、化妆品卫生监督条例（修订）等。

《计划》明确，围绕提高保障和改善民生水平，提请全国人大常委会修订食品安全法实施条例、医疗器械监督管理条例、化妆品卫生监督条例等。

《计划》指出，国务院各部门要高度重视立法工作计划的贯彻执行，加强组织领导、完善工作机制、精细流程管理、强化责任落实、加快工作进度，按规定做好向社会公布征求意见工作，并及时上报送审稿及立法法、行政法规制定程序条例等规定的有关材料，为法规审查、审批等工作留出合理时间。向国务院报送送审稿前，起草部门应当与司法部做好沟通。

来源：中国政府网

医疗器械注册人制度试点步入新阶段

4月19日，国家药监局在上海召开了医疗器械注册人制度（以下简称“注册人制度”）试点座谈会。会上，上海、广东、天津三地药品监管部门分别就前期试点工作进行了交流。来自19个省（区、市）药监部门的参会代表表达了对进一步扩大注册人制度试点、更大限度释放政策红利的期许。此次座谈会也释放出注册人制度将进一步扩大试点的信号，我国注册人制度试点工作有望步入新阶段。

三地先行先试

注册人制度先行先试于上海、广东、天津三地自贸区。

2017年3月，国务院印发的《全面深化中国（上海）自由贸易试验区改革开放方案》提出，要优化创新要素的市场配置机制，允许自贸试验区内医疗器械注册申请人委托上海市医疗器械生产企业生产产品。

2017年10月，中办、国办印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确，推动上市许可持有人制度全面实施。允许医疗器械研发机构和科研人员申请医疗器械上市许可。

“一直以来，我国二、三类医疗器械生产实行产品注册和生产许可二证制度，即产品要获得产品注册证、生产要获得生产许可证，并由组织生产的同一主体（创新产品除外）申请。注册人制度实现了产品注册和生产许可的‘解绑’，更利于鼓励创新、整合社会资源、加快医疗器械产品上市。”上海市药监局医疗器械监管处处长林森勇认为。

2017年12月，原上海市食品药品监管局发布了关于实施《中国（上海）自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》的通知。2018年7月，上海市药监部门将试点扩大到上海全市。

2018年5月，国务院印发的《进一步深化中国（广东）、（天津）、（福建）自由贸易试验区改革开放方案》明确，允许广东自贸试验区内医疗器械注册申请人委托广东省医疗器械生产企业生产产品；允许天津自贸试验区内医疗器械注册申请人委托天津市医疗器械生产企业生产产品。

2018年8月14日，国家药监局发布《关于同意开展医疗器械注册人制度试点工作的批复》，同意在中国（广东）自由贸易试验区以及广州、深圳、珠海，中国（天津）自由贸易试验区内开展注册人制度试点工作。

初尝改革甜头

“从我们企业试点实践来看，医疗器械注册人制度能有效整合集团内部资源优势，实现专业化分工合作，进一步缩短了产品上市周期，节约了研发成本投入。以我们首个获得试点注册证的产品为例，节约了1000多万元研发投入。”上海微创医疗器械有限公司副总裁李勇说。

2018年2月8日，上海远心医疗科技有限公司的单道心电记录仪获得由上海市药监部门颁发的第二类医疗器械产品注册证，成为国内首个享受到医疗器械注册人制度新政的产品。持有注册证的远心医疗和受托生产的微创电生理都隶属于上海微创，上海微创由此成为我国医疗器械注册人制度试点的首个赢家。尝到甜头的上海微创，尝试力度越来越大。截至目前，该企业已经有7家公司12个产品申请注册人，其中有2个产品已获得注册证。

除上海微创的2个产品外，上海还有4家企业6个产品在试点过程中获批。试点形式除上海微创的集团内部委托，还出现了扩大生产场地、多点委托，注册人为科研型企业、医工互动，非关联主体跨区域委托、进口产品转国产化等。

以美敦力获批的手术动力系统为例，其受托企业为捷普科技（上海）有限公司。上海市药监局医疗器械注册处处长林峰表示，该产品获批上市仅用了45天。“该产品原应作为进口产品注册，但在试点过程中是本地注册、本地制造，使得本地化转移成为可能。该产品上市也意味着将来我国会有更多先进医疗器械不再通过进口，而是通过本地注册、生产，实现快速上市。”林峰说。

林峰介绍，上海还有8家企业的16个产品已纳入试点范围；109家企业的334个产品有参与试点意向，并在积极准备中。近期，普陀、闵行、杨浦、松江几个区的相关企业相继申报参与试点。

广东、天津试点工作也取得了一定成效。2018年9月29日，深圳迈瑞科技有限公司的注射泵，委托深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产，完成注册审批程序，获得广东省医疗器械注册人制度试点后的首张二类医疗器械产品注册证。数据显示，截至2019年4月，广东已有1家企业5个产品获批，8家企业15个产品进入审评通道，30多家企业提交了参与试点意向书，涵盖二类、三类产品。

“目前，在天津自贸区已有1家企业完成医疗器械注册人申报，注册产品在审。有4家企业已完成注册人与受托企业协商考察，处于注册样品生产、注册样品检验等申报前期的准备阶段。”天津市药品监管局相关人士说。

期待试点范围扩大

注册人制度试点工作取得一定成效，但还存在一定问题，比如一些企业将注册人制度简单理解为委托生产，没有意识到注册人要对医疗器械全生命周期的质量管理承担主体责任；有些企业为享受试点期间的鼓励政策（如优先审评等），刻意拆分出持证人或受托人；部分持有人和委托人之间产生知识产权纠纷等。此外，由于目前试点范围的局限性，医疗器械注册人制度所能释放出来的红利依旧有限。

浙江省药监局有关负责人坦言，资本的逐利性决定其会选择环境好、成本低的地区进行生产。上海的生产成本相对较高，注册人完全可到周边省份去寻找合作伙伴。尤其是在“将长三角区域一体化发展上升为国家战略”背景下，注册人试点应拓展到上海周边省份。

天津市药监局相关人士也表示，希望能够允许京津冀互相委托生产，更好地促进京津冀一体化发展。

“按照广东省的实施方案，下一步还要继续试点跨区域委托生产、第三类医疗器械注册人制度试点等各种类型改革，为今后医疗器械注册人制度在省内全面铺开积累经验。要按照粤港澳大湾区建设要求，推动将试点范围扩大至珠三角9座城市(广州、深圳、东莞、惠州、佛山、肇庆、珠海、中山、江门)。”广东省药监局行政许可处处长方维说。

李勇表示在下一步试点中，希望能够允许跨省设立生产场地、简化跨省搬迁企业产品注册及生产许可——积极探索跨区域监管，已成注册人制度试点不可回避的话题。

业内人士强调，在试点过程中，医疗器械注册人应当具备哪些能力或者条件，应当承担哪些义务；药监部门需要出台哪些制度保证注册人义务的有效落实；医疗器械注册人制度实施会给监管带来哪些挑战，这些挑战如何破解等问题，还需进一步讨论。而找到上述问题解决路径有待试点工作的进一步探索。

来源：中国医药报

监管动态

国家局发布发布有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则的通告

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》，现予发布。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/337726.html

来源：国家药监局

国家局发布离心式血液成分分离设备临床评价注册技术审查指导原则的通告

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《离心式血液成分分离设备临床评价注册技术审查指导原则》，现予发布。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/337751.html

来源：国家药监局

5个国家药用辅料标准修订草案公示

近日，国家药典委员会发布消息，拟修订醋酸纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物（曾用名：硅化微晶纤维素）和硬脂酸镁5个国家药用辅料标准，标准草案正在进行为期3个月的公示。

醋酸纤维素和羟丙甲纤维素可作为释放阻滞剂和包衣材料等，微晶纤维素可作为填充剂和崩解剂等，微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物可作为填充剂、润滑剂，硬脂酸镁可作为润滑剂。

对比《中国药典》2015年版，以上药用辅料的标准修订草案有多处值得关注。如，醋酸纤维素的检查增加微生物限度，“取本品，依法检查（通则 1105 与通则 1106），每1g供试品中需氧菌总数不得过1000cfu、霉菌和酵母菌总数不得过100cfu，不得检出大肠埃希菌”。羟丙甲纤维素的检查增加多项内容，如甲醇、环氧丙烷、异丙醇和甲苯（生产工艺中使用时测定），二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、二氧六环和苯（生产工艺中使用时测定），甲酸根离子、乙酸根离子和氯离子，并且在含量测定内容中对羟丙氧基增加第一法（气相色谱法）。微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物的标准修订草案则增加了二氧化硅含量测定。

来源：中国医药报

国家局发布23批次药品不符合规定的通告

经江西省药品检验检测研究院等4家药品检验机构检验，标示为南京白敬宇制药有限责任公司等8家企业生产的23批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：

一、经中国食品药品检定研究院检验，标示为山西振东泰盛制药有限公司、哈药集团生物工程有限公司生产的2批次紫杉醇注射液不符合规定，不符合规定项目为可见异物。

经江西省药品检验检测研究院检验，标示为南京白敬宇制药有限责任公司生产的16批次盐酸金霉素眼膏不符合规定，不符合规定项目为粒度。

经河南省食品药品检验所检验，标示为河北康益强药业有限公司、河北全泰药业有限公司、成都市都江堰春盛中药饮片股份有限公司、新疆本草堂药业有限公司生产的4批次地黄不符合规定，不符合规定项目包括含量测定、酸不溶性灰分、总灰分。

经山西省食品药品检验所检验，标示为宁夏西北药材科技有限公司生产的1批次薄荷不符合规定，不符合规定项目为性状。（详见附件）

二、对上述不符合规定药品，相关药品监督管理部门已要求相关企业暂停销售使用、召回，开展不符合规定原因调查，并切实深入进行整改。

三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2108/337691.html

来源：国家药监局

综合分析

染发膏成化妆品不合格“重灾区”

日前召开的全国化妆品抽检工作会议透露，2018年抽检产品主要以祛斑/美白类、染发类等产品为主。

数据显示，2018年化妆品监督抽检共抽取了7类产品。其中，抽检宣称祛斑/美白类产品3498批，面膜类产品3662批，防晒类产品2473批，宣称祛痘/抗粉刺类产品2191批，染发类产品1552批，烫发/脱毛类产品1485批，养发类产品604批。防晒类产品抽检合格率为93.8%，面膜类产品合格率为98.8%，祛痘/抗粉刺类产品合格率为99.7%，祛斑/美白类产品合格率为99.6%。

会议公布数据显示，染发类产品不合格率较高。主要不合格项目为“染发剂检验结果与特殊用途化妆品批件或标签标识的染发剂不符”。

来源：中国食品药品网

4月份36个新药获批临床

4 月获批临床的新药共有60个受理号，涉及36个品种（附名单）

本报告数据来源：Insight数据库、CDE药物临床试验登记与信息公示

本月获批临床新药品种

Insight 数据库申报进度库显示，2019年4月获批临床的新药共有60 个受理号，涉及36个品种。

详细信息请见：https://med.sina.com/article_detail_103_2_65878.html

来源：Insight数据库

2019年4月中国1类新药临床动态

2019年4月，共有17个中国1类化药获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可：

详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39873

来源：药渡

行业动态

条件成熟我国实施UDI已箭在弦上

医疗器械唯一标识（UDI）的实施已经成为世界潮流，我国UDI的实施工作也在有条不紊地推进中。近日，国家药品监管局召开医疗器械唯一标识系统试点工作研讨会，讨论《医疗器械唯一标识系统试点工作方案》，并决定选取部分高风险医疗器械品种作为实施UDI的第一批试点。

为了解我国医疗器械赋码的实际情况，以及医疗器械生产企业采用的编码标准和编码使用量分布情况，国家药品监管局组织专业人员赴部分医疗器械生产、经营企业和使用单位调研，对我国实施UDI的现实基础进行了全面摸底。

整体情况三类产品赋码率达86%

物联网专委会“医疗器械行业基础数据平台”的数据显示，该平台现有50家医疗机构和4999家医疗器械企业数据，其中生产企业2257家，经营企业2742家，填报注册证13287个，医疗器械产品数据41万余条。

对该平台的产品赋码情况分析可知，从产品国别看，国产医疗器械产品信息共25.5万条，其中使用GS1（全球统一编码标识系统）和HIBC（医疗保健行业条码）编码的有12.5万条，约占49%；使用自定义编码的有7.7万条，约占30%；无码产品5.3万条，约占21%（见图1）。进口医疗器械产品信息共15.7万条，其中使用GS1和HIBC编码的有11.6万条，约占74%；使用自定义编码的有0.6万条，约占4%；无码产品3.4万条，约占22%（见图2）。

从产品管理类别看，第三类医疗器械赋码率最高，约占86%，其中使用GS1和HIBC编码的产品约占83%；第一类、第二类医疗器械的赋码率较低（见表1）。

从产品种类看，高值医用耗材赋码率达到87%，其中使用GS1编码的产品约占86%，使用HIBC编码的产品约占11%，自定义编码的产品占3%，无码产品约占13%。赋码的高值医用耗材中，植入材料和医用介入材料约占95%。自定义编码产品主要为国产体外诊断试剂，无码产品主要为普通低值耗材。

先试先行上海试点植入性器械编码

2006年起，上海市将UDI引入植入性医疗器械的追溯与监管工作，通过UDI识别产品信息，并将UDI与患者信息绑定，加强植入性医疗器械的追溯管理。

2006年10月，上海市药品监管部门和上海市卫生行政部门开展植入性医疗器械追溯管理试点，并发布了《上海市关于进一步加强本市植入性医疗器械管理的意见》，规定自2007年1月1日起在植入性医疗器械生产和经营企业开始试行，2007年4月1日起在医疗机构试行。其中，纳入追溯试点范围的植入性医疗器械包括：骨科内固定植入器材、人工关节、人工晶体、人工乳房、植入式心脏起搏器、人工心脏瓣膜、血管或腔道内导管支架、介入性治疗导管器材以及其他金属或高分子植入器材等。

上海市植入性医疗器械编码的载体要求采用一维条形码，编码标准采用GS1和HIBC两种，编码组成包括器械标识（静态）和生产标识（动态）。数据库的建立与管理统一由第三方机构负责，数据的提交采用时间节点上报的方式。

经过几年的试点，上海市植入性医疗器械已实现本市范围内编码追溯管理，且追溯所能达到的最小单位为批号或序列号。编码的使用大大提高了追溯的工作效率和准确率，这一点在医疗器械使用环节中体现得更为充分——医疗机构通过扫描条形码，直接从后台数据库下载产品的相关信息，既避免产品相关资料人工录入的错误，又实现了医疗器械的实际使用与编码信息同步化。植入性医疗器械编码规定的实施也间接促使医院对HIS系统（医院信息管理系统）的升级更新。

总体上看，上海市植入性医疗器械编码工作实施的成效值得肯定，但在试点过程中也发现一些问题，在数据库设计、管理和数据使用率方面仍有待改善。

随着全球医疗器械监管机构对UDI的高度关注，我国医疗器械行业对UDI的认知也不断提升，医疗器械产品的赋码比例逐步提高。值得注意的是，国产、进口医疗器械的赋码率总体差异不大，赋码产品约占80%，无码产品约占20%。但国产医疗器械采用自定义编码的现象比较普遍，约占30%，而进口医疗器械约占4%。

从有关数据看，赋码产品中第三类医疗器械赋码率最高，特别是高值医用耗材中骨科产品和介入产品的赋码率最高，表明我国实施UDI具备一定的产业基础，且从高风险植入医疗器械开始实施UDI更具有合理性和可操作性。

建言献策立足国情还需规范引导

我国实施UDI虽然具备了相应的基础条件，但也有一些迫切需要解决的问题。

一是UDI的概念混淆，缺乏行业共识。目前，医疗器械行业中存在多种编码类型，主要包括分类编码、产品标识编码、收费编码等，行业内对UDI的理解和认识还需统一。

二是编码主体繁多，责权不够明晰。由于当前行业没有统一的UDI数据系统，导致医疗器械经营企业无法直接解析和使用生产企业的UDI，而是使用自定义条码。医疗机构也存在类似情况，甚至要求供应商按照医院的规则进行贴码。由于源头编码不能一码到底，导致编码的应用不成体系，信息无法共享，编码应用效果受到限制。

三是编码方式多样，缺乏相关标准。由于目前行业各主体使用编码多从自身需求出发，自创一套编码标准，存在编码组成不标准、编码方式不规范等问题。

四是缺乏统一的信息系统，数据基础薄弱。由于只有生产企业掌握产品信息与UDI的对应关系，导致其他各方无法直接通过扫码获取产品信息，经营企业、医疗机构和监管部门若要使用UDI，必须自己建立对应的数据库，这就限制了UDI的广泛使用，因此，亟须建立一套统一的信息系统，支持各方应用。

综上所述，实施UDI需要积极统筹，稳步推进。首先，要通过UDI规则引导和推动各方积极应用；其次，要建立UDI标准体系，包括编码标准、载体标准、通信协议标准、数据元标准等；第三，要建立UDI数据库，搭建医疗器械注册、上市后再评价和上市后监管共享的基础数据平台；第四，在推进速度上，可先选取部分基础相对较好的产品开展试点，对于基础相对薄弱的领域，根据监管需要和产业实际稳步推进；第五，依托社会力量，鼓励行业协会等机构积极开展UDI应用探索。

来源：国家药监局UDI专家组

FDA新闻

FDA 药品质量状态报告全文翻译

美国 FDA 于 5 月 13 日发布了一份《药品质量状态》的报告，是制药行业在向美国提供优质药品能力方面的年度一览。该报告基于 FDA 具体药品和具体生产现场数据的质量指标进行客观评价。FDA 根据地理区域、治疗类别、申请类型和生产领域对生产现场检查数据进行分类评估。产品数据则来自申报数据和产品质量缺陷报告。

FDA 使用药品质量状态等信息来指导监管决策和监督活动。FDA 现公开发布该报告，以便外部利益攸关者能够更好地了解美国药品供应的质量，制药商可以进一步参与到 FDA 的质量承诺之中，确保患者和消费者获得安全、有效、优质的药品。

介绍

美国食品药品管理局（FDA）药品审评与研究中心（CDER）药品质量办公室（OPQ）监测在美国合法销售的受 CDER 监管的药品始终安全有效、不受污染且无缺陷。患者和消费者期望每次用的药都是优质药品。“药品质量状态”报告是制药行业提供优质药品能力的年度一览。

我们使用基于可用的 FDA 具体药品和具体生产现场数据的质量指标来衡量这一客观评价（表 1）。该信息仅限于在美国销售的药品和在美国从事州际贸易的注册人用药生产商（医用气体和配药药品以及外包设施除外）。我们还包括了在互认协议下来自外国监管机构现场检查的数据。药品性能数据来自申请申报数据和产品质量缺陷报告，这些报告收集了行业、医疗卫生提供者以及消费者的反馈。

表1. 用于确定美国药品质量状态的关键药品和生产场地数据

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为丰富信息量，我们根据地理区域、治疗类别、申请类型和生产领域评估了生产现场数据。我们基于过去 10 年执行的 FDA 质量检查分类，使用 1 到 10 等级范围的现场检查评分，作为现场对生产质量管理规范（CGMP）法规的合规情况的指标。CGMP 合规提供了对于药品始终符合预期标准的保障。这一检查评分仅用于比较目的，查找趋势和目标资源。简而言之，更高的检查分数表示更好地遵守 CGMP。

OPQ 使用药品质量状态等信息来指导监管决策和监督活动。OPQ 还向 FDA 内部的业务伙伴提供此信息，为他们的业务运行提供信息。我们现在公开提供这些信息，以便我们的外部利益攸关者能够更好地了解美国药品供应的质量，我们可以更好地参与制药行业的质量承诺，并且我们能更好地让患者和消费者了解情况。确保患者和消费者获得安全、有效、优质的药品是我们的公共卫生使命。

生产场地统计数据

生产场地统计数据反映了整个行业的生产场地特征的分布和多样性。这里考虑申请类型、生产领域和地理区域。年度统计趋势包括场地数量和类型的重大变化，可以产生有关药品质量状态的重要信息。2018 财年末，我们的场地目录中有 4676 个药品生产场地。其中 42% 的生产场地不为美国市场生产申请药品（即，属于“无申请”类别，包括非处方（OTC）专论、未经批准和顺势疗法产品）。剩余 58% 的场地生产一个或多个申请产品。在生产申请产品的场地中，一大部分（46%）同时生产新药申请（NDA）和简化新药申请（ANDA）的产品。（图 1）。

图1. 2018 财年按申请类型生产销往美国市场的产品的药品生产场地

2018 财年，药品生产场地最多的五个国家是美国、印度、中国、韩国和德国（图 2）。场地目录中的波动（即，逐年删除或添加场地清单中的大部分）可能表明对 FDA 的注册和登记要求缺乏了解。这可能表明了在外联和培训方面的机会。FDA 于 2018 财年从位于印度、中国、尤其是韩国的目录中删除了大量场地，因为他们在美国市场上没有产品，也不需要在美国注册。例如，2018 财年从 FDA 清单中删除了韩国的 110 个场地（约占该国场地总数的 50%），表明其对注册和登记要求缺乏了解。

图2. 2018 财年按国家分布的美国市场所有药品生产场地

跟踪波动对于检测市场中的潜在变化也很有用。例如，2018 财年包装和贴签场地的注册净增长率为 32.8%（图3），这可能表明某些业务外包的增加，这可能会增加供应链的复杂性。复杂的供应链需要额外监督，以保持对质量的同等控制水平。同样，“无申请”场地的注册净增长 29.7%（图4）.这凸显了这些场地上市后监督的重要性，因为这些产品和场地没有接受上市前审评。

图3. 2017年10月至2018年10月场地目录中总体生产领域变化

图4. 2017年10月至2018年10月场地目录中总体申请类型变化

基于 USP 治疗类别的分组场地在向美国市场供应大部分药物的国家中显示出类似的趋势。在美国，拥有最多上市产品14的三个场地占美国场地所有上市产品（35367）的 9.5%（3346）（图5）。这些场地中的两个是生产顺势治疗产品的。这一观察对于中国和印度是相似的，这两个国家中的拥有最多上市产品的三个场地分别占 11.2%（总产品 5734 个）和 12%（总产品 15245 个）。平均而言，印度每个场地的产品数比中国场地多 2.5 倍，但这并不代表场地的生产量，也不代表活跃状态，仅代表注册为美国市场生产的产品种类繁多。最终，这些数据可以让你深入了解少数场地是如何生产了大量上市产品的。一个场地的上市产品数量是确定监督检查资源优先排序的风险因素之一。

图5. 美国、印度和中国每个场地的上市产品数量

生产场地合规

药品质量状态的关键指标之一是药品生产现场的药品质量检查分类历史。监督检查是 FDA 监测对 CGMP 要求符合性以及识别设施的质量问题和不利趋势的基本方法之一，从而 FDA 可以制定风险减轻策略。2018 财年，FDA 检查员开展了 1346 次药品质量检查，覆盖了整个场地目录的 29%。这些检查中，大多数是美国境外检查（图 6）。

图6. 2018 财年各国生产场地的药品质量检查

在考虑生产场地时，使用场地检查分数来寻找趋势。2018 财年所有场地的平均得分为 7.5。目前尚未看到整个行业检查得分的趋势18，因为从2017财年（7.7）到 2018 财年得分没有显著变化。使用这一得分，我们确实看到了地理区域、申请类型和生产领域之间的一些统计差异。例如，欧盟（7.9）和美国（7.7）的场地得分高于平均水平，而中国（7.0）、印度（7.0）和世界其它地区（7.2）的场地得分低于平均水平。一些领域和地区配对也超出其它领域和地区。例如，欧洲的 ANDA 场地得分（8.2）高于印度的 ANDA 场地（7.0）。这些分数表明对 CGMP的平均合规水平处于可接受水平。不过，一些趋势突出了对于某些市场可增加外联、监督和执法机会。

在审查申请类型时，生产申请产品的场地平均检查得分（7.8）统计上高于“无申请”场地（6.6）。将行业和生产领域结合起来看，生产无菌非申请产品的场地是表现最差的场地之一（6.7）。进一步的统计分析表明，无论地理区域如何，“无申请”场地始终并且显著落后。这再次凸显了对于这些场地上市后监督的重要性。

FDA 已经齐心协力减少从未检查过的药品生产场地数量。接受初步检查的场地检查得分（6.0）远低于已经接受过两次或更多次例行检查的场地得分（7.6）。这一观察结果可能是由于最近接受初步检查的许多场地是生产非申请产品的较小场地，这些场地可能不太熟悉 CGMP 和美国监管要求。这些场地的合规趋势凸显了对于新参与到生产美国市场产品的公司，确保他们了解监管要求的重要性。

药品质量

提供优质药品意味着生产的每剂药品都安全有效，没有污染和缺陷。为检查药品质量，我们使用 FDA 收到的来自产品质量缺陷报告的行业、医疗保健提供者和消费者的反馈。这些包括消费者投诉、现场警示报告（FAR）、质量相关 MedWatch 报告和生物技术产品偏差报告（BPDR）。我们还研究了中心归类的召回和药品短缺。这些分析包括 2016-2018 财年收到的约 34000 份报告，主要集中在申请产品上，因为超过 95% 的报告都是针对申请产品的。此外，FAR 仅适用于 NDA 和 ANDA，而 BPDR 仅适用于生物制品许可申请（BLA）。在这两种情况下，申请人/许可持有人都必须提交报告。只有 MedWatch 和消费者投诉适用于任何产品。这些报告是由消费者和医疗保健提供者自愿提交给 FDA 的。

在审查治疗类别时，我们看到虽然免疫产品仅占所有申请的 1.4%，但占所有产品质量缺陷报告的 17%（图 7）。这些报告中的大多数是由于对两种产品的质量问题的投诉。值得注意的是，生产免疫产品的场地平均检查得分为 7.7，与所有场地 2018 财年平均值没有显著差异。

图7. 过去三年按 USPTC 计数的产品质量缺陷

缺陷报告率在ANDA 和 NDA 产品之间存在统计差异。在审查 2018 财年至少一种报告中列出的所有申请时，与 ANDA 相比（分别为 3.4 和 1.8），NDA 在质量相关 MedWatch 报告（5.8）和 FARS（4.1）具有统计学上更高的比率。该分析未考虑一个原研药产品是否有仿制药可用，以及可用的仿制药数量。对于 MedWatch 报告，按 NDA 的过度报告可能是由于按品牌名产品报告的仿制药报告不正确。由于去年发布的指南，预期 FAR 报告的符合性会有所改善。

召回率在过去五年中基本保持稳定，并且似乎特定于具体事件。最近在血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB）中发现的亚硝胺杂质导致了 2018 财年心血管药品的高召回率。58% 的心血管产品召回与 ARB 亚硝胺杂质有关。所有生产 ARB 场地的总体检查得分为 7.4，与所有场地 2018 财年的平均得分没有显著差异。请注意，这一平均值不包括最近 2019 财年在某些场地进行的检查，这些检查是由亚硝胺杂质的阳性结果引发的。

涉及召回的场地平均检查得分（5.9）显著低于平均值，突出了 CGMP 在确保市场上产品质量方面的重要性。在过去五年中，超过 41% 的召回与历史上不受常规监督检查的的场地有关，例如，再包装。这一观察显示了常规检查的价值以及对生产场地风险和资源分配持续评估的需求。在过去五年中，1002（27%）次召回都属于不在目录中的两个场地：一个有交叉污染问题的原料药再包装商，以及一个有标签混淆问题的二级再包装商。

药品短缺是消费者和 FDA 的主要关注点。患者和消费者需要获得安全、有效、优质的药品。总的来说，由于 FDA、行业和其他利益攸关方的工作，自 2011 年以来，新药短缺的数量有所下降。尽管做了这些努力，我们仍然看到医疗必需品的短缺。2018 财年，目前短缺的所有药品中 64% 是无菌注射剂（图 8），63% 是 ANDA 产品。生产场地的质量问题是导致供应中断的一个因素。鉴于成品制剂非无菌（7.1）和无菌场地（7.2）的检查得分在统计学上低于平均值，可能有机会更好地识别有风险的场地和产品，以潜在地通过主动参与来缓解短缺（参见下述 FDA 参与计划）。　

图8. 2018 财年按剂型计算的短缺产品

药品申请质量

整体质量状态的另一个重要指标是发送到 FDA 的药品申请质量，这可能反映了企业在其运营中的质量文化。FDA 有拒绝劣质提交的程序。我们审查了 2018 财年收到的申请，以确定活跃状态。按接收状态审查了三年的原始和补充申请。在 ANDA、NDA 和 BLA 之间比较了拒绝立卷（RTF）26和拒绝接收（RTR）率。ANDA 的拒收率（17%）高于 NDA（7%）和 BLA（1%）。请注意，NDA 和 ANDA 立卷程序是不同的，在此分析中没有考虑这一点。2018 财年，NDA 拒收率显著增加（从 2017 财年 1% 开始增加）。同时，自 2016 年相关指南发布以及 FDA 持续推广以来，原始 ANDA 的 RTR/RTF 率普遍下降（图 9）。

图9. 2016-2018 财年 RTR/RTF 状态的申请百分比

另一重要观察是一小批申请人掌握有大量提交。例如，提交原始申请和补充申请的申办人有超过 1000 家，但按提交量排名前十的申请人占有所有提交的 20%。通过审查这相同的十个申请人在 2018 财年的提交结果，可进一步了解提交质量（图 10）。提交量最高的申请人拥有更高的未批准产品率（即，完全回应结果）。排名前二的申请人的完全回应数超过批准数。这凸显了申请人需要专注于提交质量，而不是数量。　

图10. 2018 财年提交量前十的申请人中申请和补充申请结果比较

质量承诺中的利益攸关者参与

FDA 使用本报告中的发现探索如何最好地部署 FDA 的资源用于监督、法规和监管期望的培训以及利益攸关者的参与。对我们的生产场地和产品目录的年度评估提供了行业的全景视图。除此处提供的信息之外，FDA 还考虑了许多对药品质量状态至关重要的其它因素。本报告的一个重要影响是确定 FDA 可以进一步参与行业的领域。FDA 拥有一系列积极计划，专门用于收集更多数据，并与制药行业就质量相关主题进行互动。这一系列计划包括：

—质量量度反馈计划收集利益攸关方对生产商使用质量量度的反馈。整个制药行业都使用质量量度来监控和持续改进产品和工艺质量。FDA 正在制定自己的 FDA 质量量度计划，通过收集在药品生产过程中开发和维护的某些质量信息来评估药品监管监督的新方法。

—质量量度场地考察计划30，为参与 FDA 质量量度计划开发的 FDA 员工提供体验式学习的机会。质量量度是公司对质量文化承诺的一个要素。该计划为利益攸关者提供了解释与实施和管理强有力的质量量度计划相关的优势和挑战的机会。

—新兴技术计划，促进采用药品设计和生产的创新方法。通过该计划，行业代表可以在提交监管申请之前与 FDA 会面讨论潜在的技术和监管问题。企业对于在他们的提交中包含药品设计和生产创新要素的请求越来越多。

—新检查方案项目，使用标准化电子检查方案以结构化方式收集数据，以便更加一致地监督设施，更快更高效地分析我们的发现。方案包括与设施中观察到的质量文化相关的问题。

—场地交流计划，是一个自愿项目，鼓励选定的药品生产场地的质量实践，目的是确保优质药品的供应。与这些选定场地的互动旨在预防或缓解可能给患者带来高风险的短缺。该计划为确定的场地提供了额外机会来澄清 FDA 对药品质量的要求和期望。

这一系列计划的总体目标是提高我们了解行业整体状态的能力，并在影响患者和消费者之前主动解决潜在的药品质量问题。

随着我们继续开发促进质量的计划，我们希望在整个行业中提高对质量的承诺。患者和消费者期望用的每一剂药是安全有效的。生产商必须确保每一剂药都安全有效，没有污染和缺陷。我们必须共同努力，确保患者和消费者能够获得安全、有效、优质的药品。

来源：识林

FDA对辉瑞子公司发警告信，因微生物实验室数据完整性问题

Warning Letter on Data IntegrityIssues in the Microbiological Laboratory

微生物实验室数据完整性问题的警告信

An FDA inspection of the Pfizer subsidiary Hospira in India resulted in a FDA Warning Letter which was published in March 2019. The FDA inspectors identified serious GMP violations which resulted in a Warning Letter. Warning Letters of the US-American FDA always refer to corresponding Chapters of 21 CFR Part 211.

FDA对辉瑞印度子公司 Hospira 的检查并发了警告信。FDA检查员发现了严重违反 GMP 的行为。

With regard to GMP violations in the microbiological laboratory, reference was made to Chapter21 CFR 211.194(a): "Your firm failed to ensure that laboratory recordsincluded complete data derived from all tests necessary to assure compliancewith established specifications and standards"

关于微生物实验室违反 GMP 的情况, 提到了21 CFR 211.194(a): "贵公司未能确保实验室记录包含从所有用以确保符合既定标准的测试中获得的完整数据”

Observationsduring the inspection

检查缺陷

The followingGMP violation was criticized. During a walk-through of the laboratory, the inspector observed microbial growth on personnel/environmental monitoring mediaplates associated with aseptic processing line. During the evaluation of thelaboratory records, it was found that the employees had each recorded a"Nil" growth of these plates. On the same day, it was also observedon 3 samples that the microbiologist had recorded significantly lower values.During the inspection, the employees also confirmed that the current laboratoryrecords did not reflect the microbiological results.

FDA批评了以下 GMP 违规。在实验室的一次检查中, 检查员观察了与无菌处理生产线相关的人/环境监测培养皿上的微生物生长情况。但在审查实验室记录时, 发现这些人员都记录了"零" 生长的结果。同一天, 还在3个样品上观察到, 微生物人员记录的数值明显偏低。在检查过程中, 这些员工还证实, 目前的实验室记录没有反映微生物结果。

Reaction of the company

公司的回复

The companyconfirmed these deficiencies in its reply and also confirmed that after "extrareadings" in environmental monitoring and especially inpersonnel monitoring, significantly higher values were found. From the FDA'spoint of view, these findings cast doubt on the validity of all QC results.

该公司在回复中确认了这些缺陷, 并证实, 在环境监测, 特别是人员监测方面，实施“额外的计数监督”之后, 发现数值要高得多。从 FDA 的角度来看, 这些缺陷让人对所有QC结果的有效性产生怀疑。

Already duringthe inspection, the company suspended the release of the products until thedata integrity problems had been resolved. In a subsequent meeting with theFDA, the company management confirmed the issue and discussed a plan to findthe cause. In a more detailed response, several corrective actions werepresented, including additional company and third party controls of themicrobiological tests and data evaluations. These measures were not sufficientfor the FDA because neither the extent of the inadequate reports nor the shareof management and employees in the data manipulation was addressed.

在检查期间, 该公司已经暂停了产品的放行直到数据完整性问题得到解决。在随后与 FDA 的一次会议上, 公司管理层确认了这一问题, 并讨论了寻找原因的计划。在一份更为详细的回复中, 提出了若干纠正措施, 包括公司和第三方对微生物测试和数据评价采取额外的控制。这些措施对FDA来说是不够的, 因为既没有说明数据报告不准确的范围, 也没有说明管理层和员工参与数据造假的程度。

Expectations ofthe FDA

FDA的期望

The FDA expectsthe following actions in response to the Warning Letter relating to theseviolations:

FDA希望针对与这些违法行为有关的警告信采取以下行动:

—A final report on corrective actions andpreventive actions (CAPA) that were implemented to assure that asepticprocessing operations are maintained in a state of control, including fullyrequalifying personnel involved in these operations.

一份为确保无菌操作保持在控制状态而实施的纠正措施和预防措施的最终报告，包括对参与这些操作的人员进行全面再确认。

—The final report on changes implemented in the site’s quality control (QC) laboratories to enhanceprocedures, training, and CGMP documentation practices observed during theinspection and as a result of post-inspection assessments.

工厂QC实验室所实施的用以强化程序、培训，以及针对检查期间发现的和检查后评估发现的CGMP文件记录缺陷所做的变更的最终报告。

—A comprehensive, retrospective review of reliability ofall microbiology laboratory data, including but not limited to data relating towater system control and environmental monitoring (personnel, surfaces, air).Assess all batches within expiry and distributed in the United States.

一份对所有微生物实验室数据可靠性进行全面回顾审核，包括但不仅限于与水系统控制和环境监测（人员、表面、空气）相关的数据。评估所有销售至美国仍在效期内的批次。

来源：GMP办公室

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楼主| 静悄悄 发表于 2019-7-16 15:21:21 | 只看该作者

审评认证参考信息[2019]第18期（总第132期）

本期要目

[监管动态]国家药监局批准两款临床急需境外药品国家局发布合成树脂牙等3项注册技术审查指导原则的通告逍遥丸（浓缩丸）等8个国家药品标准修订草案公示[综合分析]一致性评价最新进展：受理号达1117个，通过200个，视同通过67个[国外信息]2019年4月全球批准新药概况WHO发布《非无菌HVAC指南》、《分析方法验证指南》、《计算机化系统验证指南》、《确认指南》等13份指南！WHO《非无菌空调系统指南-2019》解读，增加新的洁净级别，降低高效过滤器要求FDA 发布生物类似药比对分析及其它质量考量指南草案FDA 实时肿瘤学审评试点一览韩国、欧盟GMP互认

监管动态

国家药监局批准两款临床急需境外药品

5月22日，国家药品监督管理局连发2公告，罕见且进展迅速的原发性骨肿瘤药“地舒单抗注射液”，用于50岁及以上成人带状疱疹的预防的“重组带状疱疹疫苗”2药品有条件批准上市。值得注意的是2品种为第一批临床急需境外上市药品目录药品。截止目前，首批48个临床急需新药已经获批15个品种。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/337895.html、http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/337894.html

来源：国家药监局

国家局发布合成树脂牙等3项注册技术审查指导原则的通告

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《合成树脂牙注册技术审查指导原则》《宫内节育器注册技术审查指导原则》《植入式给药装置注册技术审查指导原则》，现予发布。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/337896.html

来源：国家药监局

逍遥丸（浓缩丸）等8个国家药品标准修订草案公示

国家药典委公示了射麻口服液、小儿清热镇静散、逍遥丸（浓缩丸）、藤丹胶囊、辛芩颗粒、参蛾助阳合剂、小儿百寿丸、壮腰健肾丸8个国家药品标准修订草案，公示期均为3个月。

本次国家药品标准修订草案相较于《中国药典》（2015年版）有一定幅度的变化。如辛芩颗粒的标准修订草案在【制法】中新增“2000g〔规格（2）〕”。在【鉴别】中，新增“再取白芷对照药材1g，加水30ml，煎煮30分钟，放冷，滤过，滤液照供试品溶液的制备方法，自‘用乙醚振摇提取3次’起，同法制成对照药材溶液。”在【检查】中新增“马兜铃酸Ⅰ照高效液相色谱法（通则0512）测定。”小儿百寿丸的标准修订草案在【检查】中，新增“游离胆红素照高效液相色谱法（通则0512）测定（避光操作）。色谱条件与系统适用性试验同【含量测定】胆红素项下。”在【含量测定】中，新增“胆红素照高效液相色谱法（通则0512）测定（避光操作）。”逍遥丸（浓缩丸）的标准修订草案在【处方】项增加了“生姜100g”。

本轮修订幅度较大的国家药品标准可能会给医药市场带来一些影响。在国家药监局网站搜索辛芩颗粒文号信息，查询到11条记录，涉及国药集团宜宾制药有限责任公司、上海中医大药业股份有限公司、长春天诚药业有限公司等；搜索小儿百寿丸文号信息，查询到8条记录，涉及太原大宁堂药业有限公司、颈复康药业集团有限公司等。

来源：中国医药报

综合分析

一致性评价最新进展：受理号达1117个，通过200个，视同通过67个

截止2019年5月21日，CDE承办的一致性评价受理号已达1117个，共计337个品种，涉及348家药企；其中，289目录品种受理号554个，共计126个品种。注射剂受理号274个，共计94个品种，涉及66家药企。

详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/26307.html

来源：药智网

国外信息

2019年4月全球批准新药概况

2019年4月，美国食品药品监督管理局FDA批准1个生物制品、1个NME和2个复方，分别是治疗原发性体液免疫缺陷的Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)，治疗尿路上皮癌的Erdafitinib，治疗艾滋病的Dolutegravir Sodium/Lamivudine，治疗斑块状银屑病的Halobetasol Propionate/Tazarotene。马拉维批准1个生物制品，即预防恶性疟疾的GSK-257049。欧洲药物管理局（EMA）批准1个新分子实体，即治疗1型糖尿病的Sotagliflozin。另外，治疗银屑病关节炎、寻常型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病的Risankizumab，于2019年3月26日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，又于2019年4月23日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。

1. Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)

Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)于2019年4月1日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗原发性体液免疫缺陷，商品名为Asceniv®。该药最初由ADMA Biologics和贝勒医学院合作开发。

原发性体液免疫缺陷（PIDD或PI）是指由于身体部分免疫系统缺失或无法正常发挥作用的疾病。原发性免疫缺陷大多数是遗传性疾病，大多数是在1岁以下的儿童中被诊断出来。免疫系统部分功能丧失，可导致患者持续或反复感染自身炎症性疾病、肿瘤和各种器官紊乱。据估计全世界有600万儿童和成人受到该类疾病的困扰，包含了由350多种不同遗传因素造成的免疫缺陷。其中53％患者体内生成抗体机制出现缺陷，从而可能导致血清中免疫球蛋白水平下降。为了预防感染，患者需要每月输液多克隆抗体免疫球蛋白。

Asceniv®是一种免疫调节剂，Asceniv®来自健康个体捐赠血浆的OVIG，它含有天然存在的来自供体血浆的多克隆抗体，也具有高水平针对呼吸道合胞病毒（RSV）的中和抗体。

Asceniv®的获批基于关键性3期临床试验的数据。这项研究是在美国的9个临床治疗中心招募的59例原发性体液免疫缺陷（PIDD或PI）患者中进行，在一年内患者定期接受Asceniv®输液。试验达到了其主要终点，即严重细菌感染（Serious Bacterial Infections, SBI）的发生几率。试验结果显示，PID患者在12个月内无一例SBI发生。

2. Dolutegravir Sodium/Lamivudine (多替拉韦钠/拉米夫定)

多替拉韦钠/拉米夫定由葛兰素史克和ViiV Healthcare共同研发。于2019年4月8日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，后于2019年4月26日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，由ViiV Healthcare在美国上市销售，商品名为Dovato ®，用于治疗艾滋病。

艾滋病（HIV）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的疾病。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它把人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。不过，感染HIV并非就属于艾滋病患者。一般来说，HIV感染者要经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发展成艾滋病病人，因机体抵抗力极度下降会出现多种感染，如带状疱疹、口腔霉菌感染、肺结核，特殊病原微生物引起的肠炎、肺炎、脑炎，念珠菌、肺孢子虫等多种病原体引起的严重感染等，后期常常发生恶性肿瘤，并发生长期消耗以至全身衰竭而死亡。一旦做出诊断，建议立即进行治疗。如果不进行治疗，感染后的平均存活时间为11年。从2011到2017年，中国艾滋病发病数增长了36744例，增长率高达179.68%，其中2012年增长最多。2018年上半年，中国艾滋病发病数为27243例。艾滋病死亡人数增长也较快，数据显示，中国艾滋病死亡人数已从2011年的9224人增长至2017年的15251人。2018年上半年，中国艾滋病死亡人数为7524人。总的来说，我国艾滋病流行形势依然十分严峻。HIV药物市场潜力巨大。

多替拉韦钠/拉米夫定是由HIV整合酶链转移抑制剂（多替拉韦钠）和核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）（拉米夫定）组成的复方。Dovato®为口服片剂，每片含50 mg的多替拉韦和300 mg的拉米夫定。推荐剂量为每日一次，每次一片。当需要Dovato®与卡马西平或利福平共同给药时，每日服用一片Dovato®，12小时后再服用50 mg的多替拉韦。

研究人员对总计1433名艾滋病病毒感染者展开随机、双盲临床试验，结果显示新的复方疗法在降低血液中艾滋病病毒数目方面，与由度鲁特韦、恩曲他滨和替诺福韦组成的三联复方疗法具有相似效果，而患者服药数量更少。该药物标签上警示，同时感染了乙型肝炎病毒的艾滋病病毒感染者需要额外服用乙肝治疗药物，或考虑其他治疗方案。美国药管局抗病毒产品部主任德布拉·伯恩克兰特表示，目前艾滋病标准疗法需要联合使用3种药物，该复方的获批使从未接受过治疗的感染者多了一种选择。该二合一复方片剂无需使用第三种药物，减轻了毒副作用和潜在药物相互作用。

3. Erdafitinib

Erdafitinib由Astex Pharmaceuticals（2011年被大冢制药收购）研发，后杨森在2008年与Astex签订了全球授权许可和合作协议，负责Erdafitinib的开发和商业化。2018年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Erdafitinib用于尿路上皮癌的突破性疗法认定，该药物的新药申请获得了优先审评资格。2019年4月12日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，由杨森在美国上市销售，商品名为Balversa®，用于治疗尿路上皮癌，成为全世界首款针对转移性尿路上皮癌的靶向药物。

尿路上皮癌（UC）最常见于膀胱，起源于膀胱内的尿路上皮细胞。该病是美国第六大最常见的癌症类型之一。在美国，2018年预计将确诊8万多例UC新病例，预计有1.7万例膀胱癌患者死亡。对于转移性疾病患者，由于肿瘤进展迅速，缺乏有效的治疗方法，尤其是复发性或难治性疾病，预后很差。目前，IV期转移性膀胱癌患者的相对5年生存率仅为5%。携带FGFR基因改变的转移性UC患者预后很差，对治疗的应答率低，并且可能对免疫检查点抑制剂治疗具有抵抗性，该类患者中存在着远未满足的显著医疗需求。尿路上皮癌的病因与膀胱癌相类似，吸烟及职业性致癌剂是重要因素，可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50-70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3-4倍。对于转移性疾病患者，由于肿瘤进展迅速，缺乏有效的治疗方法，尤其是复发或难治性疾病，预后很差，他们的相对五年生存率仅为5%。这些患者急需新的治疗方法来缓解疾病，延长生命。

Balversa®是一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的小分子抑制剂，对FGFR家族四种受体（FGFR 1~4）均有抑制作用，被称为口服泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂。FGFRs是一个受体酪氨酸激酶家族，在不同肿瘤中出现的基因突变可以导致它们被激活，从而促进肿瘤细胞的生存和增殖。因此，FGFR成为近年来癌症靶向治疗的热门靶点。Balversa®为口服片剂，每片含3 mg、4 mg或5 mg的Erdafitinib。推荐初始剂量为每日1次，每次8 mg，如果符合标准，每日剂量可增至9 mg，整片吞服。

这一批准是基于Erdafitinib在包含87名局部晚期或转移性膀胱癌患者的2期临床试验BLC2001（NCT02365597）中的表现。该研究评估了Erdafitinib治疗局部晚期或转移性UC成人患者的有效性和安全性。这些患者携带特定FGFR3或FGFR2基因突变。在这些接受过化疗并且疾病继续进展的患者中，总缓解率达到了32.2%，其中2.3%的患者达到完全缓解，部分缓解率（PR）29.9%。患者平均缓解持续时间达到5.4个月。这些患者中25%接受过抗PD-L1/PD-1疗法，Erdafitinib对那些抗PD-L1/PD-1疗法没有效果的患者也产生了疗效。因此，我们可以看出，真正最敏感的病人是那些FGFR3激活性的点突变患者。该研究的主要终点是具有客观反应的患者百分比。该研究结果近期已在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）芝加哥年会上发表，Erdafitinib被认为是晚期或转移性UC治疗的有效手段。

杨森公司研发部全球肿瘤学治疗领域负责人Peter Lebowitz博士表示，Erdafitinib在治疗转移性UC方面已显示出非常有希望的结果，这类患者目前的治疗选择有限。此次FDA的受理，标志着该药物临床开发的一个重要里程碑。我们期待Erdafitinib为该类患者群体提供一种重要的治疗选择。

4.Halobetasol Propionate/Tazarotene (丙酸乌倍他索/他扎罗汀)

丙酸乌倍他索/他扎罗汀由Bausch Health（原Valeant Pharmaceuticals International）研发。于2019年4月25日获FDA批准上市，由Bausch Health在美国上市销售，商品名为Duobrii®，用于治疗斑块状银屑病。该药品是4月份继Risankizumab之后被FDA批准上市的另一款银屑病疗法，是第一个批准上市包含丙酸乌倍他索和他扎罗汀成分治疗成人斑块状银屑病的局部用复方洗剂，患者可以长期用药。

银屑病是一种炎症性疾病，也就是我们通常所说的牛皮癣。在美国，大约有750万银屑病患者，其中有80%患有斑块状银屑病。这些患者皮肤上会出现发炎和鳞状皮肤增生，产生瘙痒和刺痛症状。银屑病全身都可能发布，主要常见于头皮和四肢，在冬季的时候病情会加重。该病的发病群体以青壮年为主。此外，他们患上心血管疾病等其他疾病的风险也会上升。综合来看，对患者的身体健康和生活质量带来极大的影响。

Duobrii®是一种由维甲酸受体α/β/γ（RARα/β/γ）激动剂（他扎罗汀）和糖皮质激素受体（GR）及胞内磷脂酶A2（PLA2G4A）（丙酸乌倍他索）组成的复方制剂，是一款皮肤用乳液。每克Duobrii®含有0.1 mg（0.01％）丙酸乌倍他索和0.45 mg（0.045％）他扎罗汀。其具有双重作用机制，可以在非常低的浓度下获得更大的功效，同时可减少使用皮质类固醇和类维甲酸组合治疗银屑病患者的刺激，推荐用法为每日涂抹一次。

在多项临床试验中，Duobrii®的效果与安全性得到了评估与验证。其中，一项2期临床试验显示，这种乳液比其有效成分单独使用有更好的治疗效果，说明这两种成分在一种配方里有协同疗效。在3项3期临床试验里，这款疗法的有效性再次得到了验证，短期与长期的安全性也得到了评估。

OrthoDermatologics的总裁Bill Humphries表示，银屑病是一种慢性皮肤疾病，患者为了控制症状，需要长期持续治疗。Duobrii®的批准，斑块状银屑病患者有了一款全新的体外治疗方案，它独特地将两种有效成分结合起来，在一种乳液里有着双重治疗机制，且有着确认的安全性。如今在Duobrii®的帮助下，医生和患者有了一种全新的体外治疗方案，能让他们实现长期治疗目标。我们相信Duobrii®有望延缓患者使用其他昂贵疗法的时间，可潜在减少医疗的开支。

5. GSK-257049

GSK-257049最初由葛兰素史克公司研发，于2019年4月23日在马拉维批准上市，商品名为Mosquirix®和Profilam®，用于预防恶性疟疾。目前，该药品是世界上第一种疟疾疫苗。

疟疾是一种经蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。疟疾引起的症状通常包括发烧，疲倦，呕吐和头痛。在严重的情况下，它可能导致皮肤发黄，癫痫发作，昏迷或死亡。症状通常在被感染的蚊子叮咬后十到十五天开始出现。如果治疗不当，患者可能会在几个月后再次发病。这种疾病广泛存在于赤道附近的热带和亚热带地区，包括撒哈拉以南非洲，亚洲和拉丁美洲的大部分地区。2016年，全球有2.16亿疟疾病例，估计有445,000至731,000例死亡，大约90％的病例和死亡发生在非洲。疾病发病率从2000年到2015年下降了37％，但2014年有所增加，其间有1.98亿病例。疟疾通常与贫困有关，对经济发展产生重大负面影响。在非洲，由于医疗费用增加，工作能力丧失以及对旅游业的负面影响，估计每年造成120亿美元的损失。

GSK-257049是一种基于疟疾环子孢子（CS）蛋白的疟疾疫苗，该疫苗由来自恶性疟原虫CS蛋白的抗原氨基酸序列和乙型肝炎表面抗原组成。GSK-257049在血液阶段之前攻击寄生虫，防止其在红细胞内繁殖。

GSK-257049的临床调查正在几个非洲国家的婴儿和儿童中进行。初步试验结果显示，年龄在5-17个月参与者接受三次GSK-257049疫苗注射，在后续18个月的随访中，疟疾发病率降低46%；年龄在6-12周婴儿疟疾发病率降低27%。研究人员在第三次疫苗注射后的18个月又为患者注射一次疫苗加强针，并继续随访20-30个月发现，三次GSK-257049疫苗注射加一剂疫苗加强针使得5-17个月儿童4年中疟疾患病例数减少39%；在6-12周婴儿疟疾患病人数3年中减少27%。试验结果表明，若不使用加强针，则随着时间的推移，疫苗抵御疟疾的效力逐渐降低。因此，使用GSK-257049疫苗预防疟疾时，加强针的使用必不可少。但是GSK-257049并不能在预防疟疾的传播和侵袭中发挥绝对效用，因此采取重要的环境保护措施也是很必要的，例如杀虫剂灭虫、蚊帐隔离蚊子等。

6. Sotagliflozin

索格列净由Lexicon Pharmaceutical研发，2015年11月，Lexicon和赛诺菲签订协议合作开发。于2019年4月26日获得获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，商品名为Zynquista®，在欧盟获批用作胰岛素的辅助疗法，用于最优剂量胰岛素控制血糖不佳的1型糖尿病患者（BMI≥27）。另外其还在进行治疗2型糖尿病的临床三期试验。

1型糖尿病自身胰腺产生很少或没有胰岛素，需要终身使用外源胰岛素治疗，否则容易发生低血糖或酮症酸中毒而危及生命。典型症状是尿频，口渴增加，饥饿感增加和体重减轻。其他症状可能包括视力模糊，感觉疲倦和伤口愈合不良。1型糖尿病占所有糖尿病病例的5-10％。估计每年约有80,000名儿童患上这种疾病。在美国，受影响的人数估计为一至三百万。不同地区该类疾病发病率差别很大，东亚和拉丁美洲每年每10万人新发病例约1例，斯堪的纳维亚和科威特每年每10万人新发病例约30例。它通常始于儿童和年轻人。

Zynquista®是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-1和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-1和SGLT-2）双效抑制剂。Zynquista®通过抑制钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT），来降低胃肠道和肾脏对葡萄糖的吸收，从而有效调控糖尿病患者体内的血糖浓度。SGLT1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收，SGLT2负责肾脏葡萄糖的重吸收。

这一批准是基于inTandem临床试验项目数据，该项目包括3项3期临床试验，大约入组3000名血糖水平控制不佳的1型糖尿病患者。结果显示，Sotagliflozin作为胰岛素的口服辅助疗法，在治疗24周后患者HbA1c水平、体重、收缩压较基线水平的改善程度与单用胰岛素治疗相比有明显改善，严重低血糖事件没有明显增高，Sotagliflozin耐受性良好。

7. Risankizumab

Risankizumab于2019年3月26日获PMDA批准上市，又于2019年4月23日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。由艾伯维在日本上市销售，商品名为Skyrizi®，用于治疗银屑病关节炎、寻常型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病。Risankizumab最初由勃林格殷格翰开发，2016年艾伯维获得了该药物的共同研发和商业化授权。艾伯维于2018年先后向美国FDA和欧盟EMA提交了用于治疗中度至重度斑块型银屑病的BLA申请。目前该药还在进行治疗克罗恩和溃疡性结肠炎的临床三期试验和治疗特应性皮炎的临床二期试验。

根据世卫组织WHO统计，银屑病在不同国家的发病率为0.09%-11.43%，全球约有1亿左右患者。白介素23（IL23）在银屑病炎症的病理过程中发挥着重要作用，是一种有效的药物开发靶点。

Risankizumab是一种靶向IL-23的单克隆抗体，其通过中和IL23治疗银屑病。

对于中度和重度日本寻常银屑病的临床试验显示（M16-004［1311.38］），75 mg和150 mg用药组的PASI90（银屑病面积与严重性指数PASI）在第16周即显著优于安慰剂组。对于寻常银屑病及银屑病关节炎的国际临床试验显示（M16-008［1311.3］），PASI90和医生静态总体评估（sPGA）在第16周时，150 mg用药组显著优于安慰剂组。对于红皮病型银屑病和脓疱型银屑病的临床试验显示（M15-988［1311.39］），在用药第16周时，所有脓包型银屑病患者均达到轻度改善或更好的效果，红皮病型银屑病患者实现略微改善或更好的效果（CGI-GI，临床总体印象疗效评分）。

来源：药渡

WHO发布《非无菌HVAC指南》、《分析方法验证指南》、《计算机化系统验证指南》、《确认指南》等13份指南！

近日，WHO发布了技术报告1019（TRs 53），该技术报告共339页，包括通过的各项制药指南，如下：

—关于《无菌药品生产GMP指南》（EU GMP无菌附录1），10月提交ECSPP

—关于《生物治疗产品GMP指南》，未计划WHO ATMP GMP，但会继续监测欧盟ATMP GMP的使用情况和PIC/S ATMP GMP的制订情况。

—提出修订2.2.3《重金属限度检查》的建议，考虑ICH Q3D，并通过了修订后的章节

—通过了《口服固体溶出度检查》

—通过《非无菌HVAC指南-Part2》

—关于《非无菌工艺验证指南》已审核通过，但尚未发布

—对新的《验证指南》进行审议，修正以下问题：

1、确认/验证的执行应符合预期

2、质量应被设计成产品的一部分

3、产品质量不是检查或检验出来的

4、应使用质量风险管理原则确定验证/确认的要求、范围和程度

5、应进行持续审核，以确保保持已确认/验证状态，并确认持续改进的机会

—通过了《分析方法验证指南》

—通过了《计算机化系统验证指南》，但需按套路的意见进行改动，包括网络安全、数据完全、备份和遗留系统

—通过了《确认》指南，并将标题改为《确认指南》

—关于GMP检查是否应包括环境污染问题进行讨论，后续拟起草指南进行规范，说明与生产有关的环境方面应考虑的点，并可能作为GMP检查之一。

—通过了《注射用水》专论，以允许非蒸馏法制备注射用水

—修订《清洁验证》指南

通过的各项指南均以附件的形式包含在TRs53中，文件下载：WHO 技术报告No.1019（TRs53）-2019.pdf

来源：GMP办公室

WHO《非无菌空调系统指南-2019》解读，增加新的洁净级别，降低高效过滤器要求

近日，WHO在其技术报告1019中通过了《非无菌产品空调系统指南-第二部分》，解读如下：

—风险评估：应对暖通空调系统进行风险评估，风险评估可选择失效模式、影响分析（FMEA）和故障树分析（FTA）。例如，暖通空调系统中的一个或多个空调机组失效的影响；除尘系统失效；对过滤器、加热管、冷却管、风扇等空调系统组件进行评估，并确定和实施适当的控制措施。考虑的因素包括但不限于空调机组可能产生的失效，季节变化，原料和产品的性质和种类，人员数量和交叉污染的风险。

—增加新洁净级别，指南指出，除使用 A、B、C、D 或 ISO 7、ISO 8 外，还可以使用以下分级：

—对洁净室定级时，应声明在“空态”、“静态”还是“动态”条件下进行。

—关于压差梯度，建议最小为5pa

—对于称量区域，建议设置称量前室、人员气闸室、物料气闸室、带称量罩的称量室、称量后室、清洗区和废料传出设施

—对于物料称量的要求，称量位置产生的粉尘应该通过一个穿孔的工作台排出。称量罩风速应不影响天平的灵敏度。操作人员既不得阻挡气流，也不应成为原料或产品的污染源。

—应特别注意门的设计，因为门和地板之间的缝隙，门朝低压区打开和推拉门都可能导致不同区域间压差的变化。

—关于洁净走廊的使用，指南指出，对于非无菌口服固体制剂建议使用。

—关于停空调操作，如果制造商决定在特定的时间段如夜间、周末或长时间使用节能模式或关闭某些空调机组，则应注意确保原辅料和产品不受影响。在这种情况下，决定、程序和记录应有充分的文件记录，并应包括风险评估、标准操作规程（SOP）、记录和验证。这包括空气处理设备启动和关闭顺序的规程和记录。

—对于再循环系统，应在验证期间确认其新风比。

—关于所使用的过滤器级别，由生产商自行决定

—对于再循环系统，应关注能有效对循环空气进行过滤，确保没有交叉污染风险

—在同一厂房的不同房间内同时生产不同产品时，应采取适当的控制措施，以确保控制和预防交叉污染

—指南给出了不同保护等级推荐的过滤器

—关于换气次数，推荐值为6-20次/小时，自净时间为15-20分钟

—关于压差，建议为5-20pa之间

—不得在空调系统中使用蒸发加湿、雾化加湿和喷雾加湿，因存在微生物污染风险

—空气过滤器不应安装在靠近加湿器下游，因为过滤器上的水可能导致细菌生长。

—使用硅胶或氯化铝作为干燥器是可以接受的，前提是他们不会成为污染源

—除尘系统应具备足够的空气流速，以确保能清除粉尘并不落在管道中，推荐值未15-20m/s。

—除尘系统通常不应在不同房间同时处理不同的产品，因为存在回流或从一个房间流向另一个房间的风险，可能造成交叉污染

—生产商应采取控制措施确保来自生产区域的空气，包括来自流化床干燥机等设备的污染空气，经过适当的过滤，以确保环境不受污染。

—指南列出了空调系统验证的各项测试，如下：

△温度

△相对湿度

△送风量

△回风量或排风量

△房间换气次数

△房间压力和压差

△气流流型测试

△单向流风速

△限制系统（除尘罩）风速

△高效过滤器泄漏测试

△房间悬浮粒子测试

△管道泄漏测试

△建筑材料

△微生物测试

△净化和除尘系统

来源：GMP办公室

FDA 发布生物类似药比对分析及其它质量考量指南草案

美国 FDA 于 5 月 21 日发布《治疗性蛋白质生物类似药的开发：比对分析评价和其它质量考量》指南草案。指南介绍了 FDA 对于支持生物类似性证明的比对分析研究的设计和评价的建议，包括开发使用逐步方法的比对分析评价计划的考量。指南还向申办人提供了有关拟议生物类似药产品上市申请的化学、生产和控制（CMC）部分的一些建议。指南旨在帮助申请人证明拟议产品与参照生物制品生物相似。

这份 28 页的指南草案修订了 2015 年 4 月 28 日发布的《证明治疗性蛋白质产品和参照产品生物相似性的质量考量》定稿指南。指南有关用于支持生物类似药与参照产品“高度相似”证明的比对分析研究的设计和评价的考量部分，则替代了于去年被撤回的《评价分析相似性的统计方法》指南草案。

指南包含以下内容：

—比对分析研究的设计和评价，包括对于开发比对分析评价计划以支持拟议产品与参照产品生物相似证明的建议；

—更新了关于比对分析相似性数据收集和分析的建议，包括分析的批次数信息，以及可用于代替先前建议的统计等效性检测的数据分析方法的信息；

—支持生物相似性证明所需的上市申请中 CMC 部分的内容（例如，表征、外源因子、安全性检测、工艺控制、质量标准和稳定性）；

—FDA 对于申办人提出的分析相似性数据分析的替代方法的接受能力。

有关 CMC 部分科学和技术信息的考量，FDA 表示，“科学合理的表征能够全面了解拟议产品的化学、物理和生物特性，这对于生产工艺的设计以及所有生物制品的开发研究都至关重要。”指南包含了在开展比对分析评价时应予以考虑的九个因素：表达系统；生产工艺；理化性质；功能相关活性；靶标结合；杂质；参照产品和参照标准品；成品制剂；稳定性。

另外，FDA 建议生物类似药研发者充分表征参照产品与拟议生物类似药的批间变异性。指南指出，“考虑到蛋白质产品中固有的异质性以及源于生产工艺的预期批间差异，FDA 建议申办人在分析评价中包括至少 10 批参照产品批次（参照产品批次应在保质期范围内的不同时间段选取），以确保充分捕捉参照产品的变异性。”这与已经撤销的评价分析相似性的统计方法指南草案中的规定一致，虽然业界曾对这一建议表示反对，认为可能会产生不必要的成本。

FDA 还建议，申办人在比对分析评价中包括“至少 6 到 10 批拟议产品。其中应包括使用研究用和商业规模工艺生产的批次，并且可能包括验证批 , 以及在不同规模生产的产品批次，包括工程批。”

有关非美国许可比对产品的使用，FDA 指出 , 申办人“应为所有成对比较（即，美国许可产品与拟议生物类似产品的比较 , 非美国许可产品与拟议生物类似产品的比较，以及美国许可产品与非美国许可产品的比较）提供比对分析数据和分析。”

来源：识林

FDA 实时肿瘤学审评试点一览

5 月 15 日，美国 FDA 批准 Venclexta（venetoclax 片剂）用于患有慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成年患者。FDA 对该申请使用了实时肿瘤学审评（Real-Time Oncology Review，RTOR）和评估协助（Assessment Aid）试点项目，并授予了优先审评以及孤儿药和突破性治疗认定。批准比 PDUFA 目标日期提前 3.7 个月。

这距离美国 FDA 前任局长 Scott Gottlieb 去年六月首次公布实时肿瘤学审评试点项目已经差不多一年的时间了，AbbVie 和 Genentech 公司的 Venclexta 成为在该试点项目下获得批准的第七个药。

RTOR 试点旨在加快对某些补充性肿瘤适应症的审评，这些药品的补充性适应症应可能显示出对现有治疗药物的实质性改善，重点是与评估产品安全性和有效性最相关的数据的早期提交。随着试点逐渐成型，该项目下的中位审评时间约为两个月。

资格标准

用于筛选符合 RTOR 的补充新药申请的标准如下：

—药品可能比现有治疗药物有显著改善，可能包括之前对于相同或其它适应症而获得突破性治疗认定的药品。符合其它加快审评计划（例如，快速通道、优先审评）标准的药也可以加以考虑。

—由审评部门和肿瘤卓越中心（OCE）确定的直接研究设计。仅在美国以外开展的研究以及辅助、新辅助和预防研究将被排除在外。

—终点易于解释（例如，随机试验中的总体存活率）。

—含有化学、生产和控制配方变更的补充申请以及含有药理学/毒理学数据的补充申请将被排除在外。

—出于试点项目的目的，也可能排除更复杂的提交，包括具有伴随诊断的提交。

流程

在得到关键试验的顶线结果时，如果符合上述资格标准，申请人可以通知相应 FDA 审评部门监管项目经理申请 RTOR 试点。审评部门和 OCE 管理层将共同决定是否可以将该申请选择加入 RTOR 试点项目。

RTOR 的时间表如下：

获批信息

通过 RTOR 试点获批的适应症详细信息如下：

审评时长

总的来说 , RTOR 审评时间表从 Seattle Genetics 公司 Adcetris（brentuximab vedotin）的不到两周，到美国默克 Keytruda（pembrolizumab）的近五个月。下面是不同审评时长的比较：

来源：识林

韩国、欧盟GMP互认

2019年5月14日，欧盟委员会确认，韩国生产的原料药质量等效符合欧盟标准。

根据欧盟《假冒药品指令》，只有在欧盟国家当局书面确认证明生产商的GMP和控制标准与欧盟相同的情况下，第三国API才可以进口。而通过等效性确认的国家，可以免此要求！

韩国食品药品安全部（MFDS）于2015年向欧盟提交申请，欧盟委员会于2016年和2018年进行了两次审查，欧盟最终结论：韩国适用于活性物质的立法框架能够确保与欧盟等效。

目前加入此行列的国家包括：澳大利亚，巴西，以色列，日本，瑞士，美国和韩国。而澳大利亚，巴西，以色列，日本，瑞士，美国已与欧盟签订GMP互认协议！

来源：GMP办公室

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楼主| 静悄悄 发表于 2019-7-16 15:22:53 | 只看该作者

审评认证参考信息[2019]第19期（总第133期）

本期要目

[监管动态]药品智慧监管新政来了真实世界证据助力药物研发！CDE明确六种情形可用国家局发布批准注册97个医疗器械产品公告国家局发布实施特殊用途化妆品行政许可延续承诺制审批有关事宜的公告[综合分析]CDE公布第二批临床急需境外新药名单，共26个药品，其中17个罕见病药第14批通过一致性评价品种盘点中医医疗器械进入发展新阶段[行业动态]中医医疗器械创新发展举措[国外信息]FDA 将于今年发布或修订的法规一览FDA将吻合器调整为高风险器械类别的启示WHO 强化 GMP 在预防抗微生物药耐药性方面的作用WHO发布《GMP中的环境方面：生产商和检查员关于防止抗生素耐药性方面的考虑点》草案WHO拟将EHS纳入GMP！废弃物和污水处理成GMP检查点！WHO发布《良好储存和运输规范》指南WHO 检查机构质量体系要求指南重要更新

监管动态

药品智慧监管新政来了

5月24日，国家药监局官网发布公告称，《国家药品监督管理局关于加快推进药品智慧监管的行动计划》已经由药监局网络安全和信息化领导小组会议审议通过，现予印发。

通知显示，到2020年，建立起符合信息技术发展趋势的药品监管信息化建设技术与应用框架。在此基础上，再经过3—5年的时间，推进信息技术与监管工作深度融合，形成“严管”加“巧管”的监管新局面。

基础设施进一步夯实。建设药品监管云，打破各系统间物理壁垒，实现资源共享。综合利用互联网、国家电子政务网等网络资源，构建全国药监一张网，实现网络高速、畅通。

数据基础进一步巩固。制定药品监管信息化标准规范，加快政策法规、行政许可、批签发、检验、检查、不良反应监测等监管数据整合；根据监管需求，采集、汇聚行业相关数据。到2019年底，理顺数据资源汇聚渠道，打通国家局数据中心和各直属单位的“信息孤岛”，实现国家、省两级数据中心的数据及时交换；到2020年，基本实现数据资源高效采集和有效整合，大数据融合应用取得初步成效。

业务应用水平进一步提升。建立协同高效的药品、医疗器械、化妆品三大业务应用平台，实现重要监管业务在线办理、信息及时上传、问题及时处置、记录全程留痕，探索基于大数据的药品安全风险管理，逐步提升监管的预见性、靶向性、时效性。

政务服务能力进一步提高。建立“互联网+政务服务”平台，持续深化“放管服”改革，优化准入服务。充分运用“互联网+”信息化技术手段，建成网络政务服务大厅，实现药品监管政务事项的在线办理，切实提升药品监管政务事项的服务能力和水平。

网络信息安全进一步加强。完善网络安全管理制度，建立安全运维一体化平台，强化安全防护技术手段，实现基于大数据、云计算技术的统一网络安全防护，对各类网络攻击威胁和安全事件及时发现、有效处置。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2199/337981.html

来源：国家药监局

真实世界证据助力药物研发！CDE明确六种情形可用

5月29日，CDE官网公开就《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》（下称《征求意见稿》）征求意见，时限为自发布之日起3个月。

对于放开真实世界证据支持药物研发的原因，CDE在《起草说明》中指出，药物研发过程中，对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病等情形，常规的临床试验可能难以实施，或需高昂的时间成本，或存在伦理问题。因此，利用真实世界证据用以评价药物的有效性和安全性成为可能的一种策略和路径。

不过，CDE在《起草说明》中也强调，真实世界研究设计并不意味着与随机等质量控制措施互斥，选择何种研究设计应结合特定研发目的。

由于真实世界证据的主要作用是与传统临床试验提供的证据互为补充，综合形成完整而严谨的证据链，提高药物研发的科学性和效率，而非替代之。因此，需要根据药物研发的现实情况明确真实世界证据的适用范围，并能够随现实情况变化进行调整。CDE就在《征求意见稿》中列举了真实世界证据支持药物研发和监管决策的6种情形。

情形一：罕见病治疗药物

罕见病治疗药物临床试验除病例稀少、招募困难外，最大的挑战是对照的选择，因为罕见病通常没有或很少有可选治疗。因此，以自然疾病队列形成的真实世界数据就可以作为外部对照。

情形二：修订适应症或联合用药范围

对于已经上市的药物的扩大适应症，通常情况下采用随机对照临床试验(RCT)支持扩大适应症，但当RCT不可行或生成的证据非最优时，实用临床试验（PCT）则是一个很好的选择。在儿童用药领域，国内临床实践中常有超说明书用药的情况，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物研发的一种策略。

情形三：上市后药物的再评价

这是此前业内探讨真实世界证据最常提及的应用。基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在自然人群中的有效性、安全性、用药方案，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。

情形四：我国特有现象——中药医院制剂的临床研发

针对在临床上被广泛长期使用却未获批准上市的中药医院制剂，也可以探索应用真实世界证据支持研发。

《征求意见稿》中详细的探讨了观察性研究与RCT研究、PCT研究相结合的两种不同路径（见图1、图2），均采用了回顾性观察性研究所产生的真实世界证据，包括疾病的自然史、疾病在目标人群的流行率、标准化治疗的疗效和有效性（Effectiveness）、以及与疗效和有效性有关的关键协变量在目标人群中的分布和变化等等，作为第二阶段研究的基础。

对于此类药物的临床研发，若能将真实世界研究与随机对照临床试验相结合，将为中药医院制剂探索出科学可行的临床研发路径和监管决策依据。

情形五：指导临床研究设计

不仅包括情形四中的采用了回顾性观察性研究所产生的真实世界证据，为下一阶段的研究设计提供了依据。更为普遍的还有，真实世界证据可为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效的参考依据。

情形六：精准定位目标人群

通过对真实世界数据的详尽分析，可以充分考察不同亚组的治疗获益和风险，进而得到真实世界证据以支持更精准的目标人群定位。这对于靶向治疗药物的临床前和早期临床研究，生物标记物的识别甚为关键。利用人群队列中的组学数据、公共基因库信息，以及相关的临床资料等真实世界数据，通过多种机器学习类的目标靶向分析技术得到真实世界证据，可以支持靶向治疗药物的精确人群定位。

原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314865

来源：CDE网站

国家局发布批准注册97个医疗器械产品公告

2019年4月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品97个。其中，境内第三类医疗器械产品52个，进口第三类医疗器械产品26个，进口第二类医疗器械产品18个，港澳台1个（具体产品见附件）。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2121/338026.html

来源：国家药监局

国家局发布实施特殊用途化妆品行政许可延续承诺制审批有关事宜的公告

为进一步提升化妆品审评审批效率，落实企业主体责任，依据《化妆品卫生监督条例》相关规定，现就实施特殊用途化妆品行政许可延续承诺制审批有关事宜公告如下：

一、批准证件（以下简称批件）有效期届满申请延续的特殊用途化妆品，经申请人自查并承诺符合法规和标准要求的，国家药品监督管理局准予其批件延续申请，事后组织技术审查，并结合日常监管工作加强监督检查。

二、需要申请批件延续的，自产品批件届满前6个月起，申请人按照本公告附件1的要求，对产品开展全面自查。经自查评估符合要求的，申请人应在批件有效期届满30个工作日前通过国家药品监督管理局特殊用途化妆品审批平台提交自查承诺报告（样例见附件2）及批件延续申请；经国家药品监督管理局形式审核符合要求的，准予延续。

三、国家药品监督管理局组织对准予延续产品的申请资料开展事后技术审查，发现资料内容存在问题需要补充或说明的，要求申请人限期补充资料；发现存在虚假承诺或提交虚假资料情形的，依法撤销产品批件。

四、省级药品监督管理部门要加强对延续产品的监督检查，发现违法违规情形的，依法立案查处；需要撤销行政许可的，上报国家药品监督管理局。

五、未按照本公告要求取得化妆品批件延续许可的，自化妆品批件有效期届满之日起，产品不得生产或进口。

六、本公告自2019年6月30日起实施。此前已提出批件延续申请，由于存在补正资料等情形尚未受理的，申请人应当于2019年9月1日前，按照本公告要求重新提交批件延续申请；此前已受理但尚未开展技术审评的批件延续申请，申请人可选择继续按照原有程序和要求完成审评审批，或者撤回申请并在2019年9月1日前按照本公告要求重新提交批件延续申请；此前受理并已开展技术审评的批件延续申请，继续按照原有程序和要求完成审评审批。

七、此前原国家食品药品监督管理局及原国家食品药品监督管理总局发布的相关规范性文件与本公告内容不一致的，以本公告为准。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338060.html

来源：国家药监局

综合分析

CDE公布第二批临床急需境外新药名单，共26个药品，其中17个罕见病药

5月29日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网正式公布了第二批临床急需境外新药的名单，此次名单共纳入了30个急需境外新药。本次公示的药品名单，以罕见病用药居多，其中，17种药品为罕见病用药，对比3月份公示的名单，新增了1个品种，5个品种未进入最终名单。包括法布雷病、乙型血友病、肺动脉高压、肌萎缩侧索硬化(俗称“渐冻人”)、克罗恩病等，此外，还有部分药品为传染病用药，包括甲型和乙型流感、丙肝、艾滋病等，另有部分药品因具有明显临床效果优势也被纳入名单，涉及企业包括赛诺菲、艾伯维、吉利德等。

而未进入此次名单的品种中，第一三共株式社会的Inavir、日本盐野义制药和罗氏联合申报的Xofluza是流感（预防）治疗药物；赛诺菲的Praluent Alirocumab适应症为高胆固醇血症；Santen OY公司Verkazia适应症是4岁以上儿童及青少年严重性春季角膜结膜炎（VKC)。

被剔除的地特胰岛素注射液，与新增的NORDITROPIN(somatropin)injection，均为诺和诺德产品，适应症均指向治疗罕见病：1.Noonan 综合症 2.Prader-Willi 综合症，可以理解为替代。

CDE在通知中重申，列入上述临床急需境外新药名单的品种，可按照《临床急需境外新药审评审批工作程序》提交相关资料，直接提出上市申请，CDE建立专门通道加快审评。尚未申报的品种，可随时提出与CDE进行沟通交流，尽快提出上市申请。

原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314862

来源：CDE网站

第14批通过一致性评价品种盘点

本批一致性评价报告重点信息

·本月通过一致性评价品种名单

·需评价品种启动率 10.1%

·19 个通过企业已达 3 家的品种

数据统计截止5 月28 日。

通过一致性评价品种名单

下图为 Insight 数据库独家整理的第 14 批通过一致性评价的品种名单，共 14 个受理号，名单整理自企业发布的获批公告。

全部待评价品种启动率为 10.1%

Insight 一致性评价数据库统计，全部待评价品种目前启动率为 10.1%，131 个品种有相关企业首家通过一致性评价。

每月承办一致性评价受理号

2019 年 5 月截止到28号， CDE 承办了 53 个新申报的一致性评价受理号。

通过企业达 3 家品种

Insight 数据库统计，一致性评价品种通过企业达 3 家的品种已经有 19 个。

一致性评价品种数据概览

Insight 数据库一致性评价每日动态显示：

截至28日，CDE 承办的一致性评价受理号 1147个，共涉及 276 个品种（即活性成分），368 家企业参与。

所有 CDE 承办的受理号中，共有281个通过，7个不批准，10个批准临床。602 个处在新报任务在审，154个发补，111个处于补充任务在审。

来源：Insight数据库

中医医疗器械进入发展新阶段

近日，《2018年中国中医医疗器械产业发展报告》（以下简称《报告》）在中国（上海）国际医疗器械博览会上发布。《报告》显示，我国中医医疗器械生产企业的数量及规模不断扩大，科技实力显著增强。截至2018年底，全国中医医疗器械生产企业共有244家，同比增加24家；共获得431张产品注册证，同比增加51张。

政策利好推动产业发展

近年来，我国大力扶持中医药事业发展，国内中医机构数量与中医医疗服务占比稳步提升。《报告》显示，我国中医机构数量从2010年的36763家增加到2017年的54243家，增长47.5%，年均增长6%。中医机构占全国卫生机构的占比由2015年4.73%逐步提升到5.5%，公众对中医的医疗、康养、治未病等需求明显提升。

随着中医药产业的蓬勃发展，我国中医医疗器械产业发展迅猛。国务院发布的《中医药发展战略规划纲要（2016-2030年）》明确提出：“综合运用现代科技手段，开发一批基于中医理论的诊疗仪器与设备。”今年1月，科技部、工业和信息化部、国家卫生健康委员会、国家中医药管理局联合印发《关于加强中医医疗器械科技创新的指导意见》，提出：“针对当前中医医疗器械的临床服务需要与产业发展需求，以突破核心技术与研发重大产品为重点，加强医教研企多学科、跨行业协同创新，在中医理论的指导下，充分应用现代科学技术，推动高端中医医疗器械的研究、开发、生产和应用，提升中医医疗器械产业自主创新能力，填补中医医疗器械产品空白。”这些政策的发布实施将进一步推动我国中医医疗器械科技创新，提升中医医疗器械产业创新能力。

所谓中医医疗器械，是指在中医药理论指导下研发和应用的医疗器械，包括开展针灸、刮痧、拔罐等诊疗活动应用的传统中医医疗器械和四诊仪、经络检测仪、电针治疗仪等中医药理论与现代科学技术相结合的现代中医医疗器械。

《报告》显示，我国中医医疗器械企业数量稳步增加，销售收入持续增长。截至2018年，全国中医医疗器械生产企业共有244家，同比增加24家。新三板上市企业数为2家。截至2017年，规模以上企业28家，同比增加6家；高新技术企业31家，同比增加9家。按照企业注册资本情况划分来看，同时生产第一、第二类医疗器械产品的企业中，大型企业有2家、中型企业15家、小型企业13家；生产第二类医疗器械产品的企业中，大型企业有12家、中型企业83家、小型企业82家；生产第一类医疗器械产品的企业中，大型企业有5家、中型企业29家、小型企业33家。

截至2017年底，全国中医医疗器械企业销售收入为95亿元，同比增长17.1%；其中，2家新三板上市公司销售收入合计为1.29亿元，同比增长14.1%；规模以上企业销售收入为40.59亿元，同比增长18.37%，其中，第二类医疗器械规模以上中医医疗器械生产企业销售收入 30.83亿元，同比增长17.46%。

科技实力日益增强

近年来，随着中医医疗服务需求的提升，以电针治疗设备、中药熏洗设备、中医电疗设备、中医磁疗设备、中医康复训练设备、煎药机为主的第二类中医医疗器械增长较快。《报告》显示，截至2018年底，我国中医医疗器械第一类产品有效注册证有132张（非全国性数据），占30.6%；第二类产品有效注册证有299张，占69.4%；还未有第三类中医医疗器械产品获批上市。

目前，全国第二类中医医疗器械产品主要集中在无源针灸针、皮内针类、有源针灸针产品；第一类中医医疗器械产品主要集中在拔罐类、刮痧类、穴位贴及贴类产品。从产品的区域分布来看，江苏省产品最多，共计115种，占比38.4%；广东省产品有40种，占比13.4%；河南省28种，占比9.36%；上海市18种，占比6%。

我国中医医疗器械生产企业的科创实力正在明显增强。《报告》显示，截至2017年，政府所属中医科研机构课题数合计3343个，比2016年增加103个。国内第一、第二类中医医疗器械生产企业的专利总数为2768件，其中第二类中医医疗器械生产企业专利数量为2451件。近3年，第二类中医医疗器械生产企业专利累计申请1465件，其中发明专利590件，江苏省（168件）、安徽省（116件）、河南省（105件），位列前三；实用专利517件，江苏省（134件）、广东省（104件）、河南省（103件）位列前三；外观专利358件。从企业占有专利数量来看，河南翔宇医疗设备股份有限公司拥有的专利最多，共计542件；江苏奇力康皮肤药业有限公司的专利总数为217件；芜湖圣美孚科技有限公司的专利总数为138件；苏州医疗用品厂有限公司的专利总数为134件。

竞争力亟待提升

专家表示，我国中医医疗器械行业发展空间很大，但目前还存在一些问题。

一是中医医疗器械产业规模较小，销售收入仅占全国医疗器械销售收入的2%左右，中医医疗器械生产企业数量仅占全国医疗器械生产企业数量的约1.4%。

二是中医医疗器械市场占有率低。据国家药监局数据统计，2018年全国发放第二类医疗器械注册证7801张，其中中医医疗器械只有14张，占比较小。

三是中医医疗器械企业创新能力还比较薄弱，高新技术企业和发明专利数量较少。

四是中医医疗器械注册产品种类还比较单一，科技含量和技术附加值不高。

《报告》认为，我国中医医疗器械行业高质量发展应从以下几方面发力：其一，要坚持政府引导，强化企业与社会多方参与，强化多元投入机制，中医医疗器械企业要加大科技投入，积极申报国家和各地中医医疗器械创新项目，争取各级财政资金扶持；其二，中医医疗器械企业要主动参与国家的中医临床优势培育工程、中医治未病健康工程，配合临床大力开展中医非药物疗法，发挥中医医疗器械独特作用，大力支持中医特色康复服务，做大做强中医医疗器械市场；其三，要坚持发挥企业的主体作用，强化医疗机构、大学、科研院所与企业协同创新，积极申报发明专利和高新技术企业，提高企业竞争力；其四，要坚持中医理论指导，坚持集成创新，引导多学科现代科学技术与中医医疗器械创新需求相融合，研发一批具有自主知识产权、适应产业化生产和临床需求的中医特色诊疗器械，并制定相应技术标准；其五，要推进中医医疗器械国际化发展，加强与国际标准相关组织合作与交流，积极研制中医医疗器械国际标准，提升中医医疗器械的国际影响力与市场竞争力。

创新科技驱动产业升级

《报告》认为，中医医疗器械已呈现出与人工智能、物联网等新兴技术结合的新趋势。未来，中医医疗器械的科技创新方向主要集中于以下几方面：

一是集成应用微电子、高可靠性元器件技术、传感技术、云计算、大数据、物联网、移动医疗和人工智能技术等新兴技术，研发中医预防、检测、诊断、治疗、康复与监护系列设备。

二是应用人工智能技术，挖掘、利用中医药大数据，促进中医医疗器械与互联网、移动终端融合发展，研发可移动、可穿戴、智能化的“互联网+”中医医疗器械与辅助系统。

三是围绕柔性控制、人机耦合、多信息融合和处理等难点问题，重点突破无创检测、中医诊断信息获取与分析、人体穴位辅助定位、中医智能健康辨识和中医医疗器械临床评价等核心技术。

四是重点研发新型智能化脉诊设备、舌诊设备、红外热像检测设备、灸疗设备、激光治疗设备、经络检测治疗设备、中医治疗特色疾病的治疗前精准评估设备、中医疗效可视化设备、中医康复器具和睡眠促进设备等中医医疗器械，以及便于操作、适于家庭或个人使用的中医检测与监测设备。

五是结合老年人康复与护理需要，研发老年病康复的中医智能康复器具、中医医疗服务机器人及相关辅助器械等。

六是对中医医疗器械应用中产生的诊疗大数据，加强研究分析与开发利用，研制数字化中医诊疗信息的标准与规范，研究建立诊疗大数据汇集、存储、管理和利用的技术、方法、平台、相关工具，提升中医医疗器械水平。

专家认为，将中医医疗器械发展纳入中医发展规划，支持中医医疗器械科技创新、企业培训，支持中医医疗器械和中医服务走出国门等政策措施，将进一步提升中医医疗器械的技术含量与服务功能，推动中医医疗器械产业高质量发展。

来源：中国食品药品网

行业动态

中医医疗器械创新发展举措

●总体发展目标

到2030年，中医医疗器械共性关键技术和核心部件的研发取得突破，研发并转化应用一批适应临床需要与市场需求的精细化、集成化、数字化、智能化产品；加强与微电子技术、信息科技、材料技术、新一代制造技术、传感技术和生物技术等现代科技相融合，中医医疗器械性能、质量与科技含量显著提升；进一步加强中医医疗器械科技创新平台体系建设，中医医疗器械标准体系基本完善，培养一批既懂中医又掌握现代科学技术的多学科交叉的研发人才与创新团队；中医医疗器械生产企业的创新作用和能力显著增强，提高产业竞争力与产业化水平。

● 加快中医医疗器械升级改造

以提高中医医疗器械的产品性能、质量与科技含量为目标，利用现代多学科技术成果，加强对临床应用广泛、市场需求较大的中医医疗器械进行产品优化与升级迭代，推动“增品种、提品质、创品牌”，引导中医医疗器械向精细化、数字化和智能化方向发展。对四诊仪等中医诊断设备，重点提高其中医数据采集的真实性、可靠性、准确性与精确度；对针灸、推拿、骨伤、外敷与熏蒸等中医传统治疗设备以及综合护理设备，重点提升其临床疗效；对现有中医康复器械与老年人护理设备，重点引入柔性牵引、智能化虚拟训练、情感感知和人体运动意图识别等技术，提高产品性能与康复功效。

● 加快学科交叉的产学研用平台建设

结合中医医疗器械市场需求，鼓励产学研用单位共建联合实验室，开展符合中医理论的诊断、治疗和康复等功能的中医医疗器械研发，以企业为主体打造一批产学研用平台，加强学科交叉融合和医研企结合的创新团队建设，为中医医疗器械开发提供支持，夯实中医医疗器械研究基础，着力提升我国中医医疗器械产业创新能力。鼓励具有产业基础和技术优势的地区，建设中医医疗器械研发和产业化基地。

● 加强中医医疗器械的应用示范和推广

支持企业和医疗机构加强协同创新，通过在全国不同区域范围内建立中医医疗器械的临床应用示范中心，系统开展中医医疗器械创新产品的临床评价和示范应用研究，重点推进中医医疗器械在基层的普及与应用，形成“示范应用—临床评价—技术创新—辐射推广”的良性循环。

● 推进产业链融合发展

坚持继承与创新相结合，积极借鉴和利用现代科学技术，实现原始创新、集成创新以及引进消化吸收再创新。加快中医医疗器械产业链发展，促进医疗器械产业转型升级，逐步推进“产业、科技、金融”跨界融合，“创新链、产业链、服务链”优化组合，使中医医疗器械领域呈现“融合式、多主体、一体化”发展态势，创新创业高度活跃，新产品、新业态不断涌现。

来源：中国医药报

国外信息

FDA将于今年发布或修订的法规一览

美国联邦政府每年两次发布《联邦监管和去监管化行动统一议程》，为美国公众提供对整个联邦政府正在制定或审查的法规的深入了解。2019 年春季的统一议程中关于美国 FDA 的部分，概述了 FDA 在 2019 年“希望”或“考虑”发布的一系列拟议和最终规定。这是我们提前了解可能给行业带来变化的议题的机会，我们先来看看在这份宏大清单中一些广受关注的内容，文末附有 FDA 与药品和医疗器械相关的计划法规的完整清单。

传统食品、膳食补充剂和化妆品的研究用新药申请（IND）要求。作为传统食品、膳食补充剂或化妆品合法销售的产品，评估这些产品中使用的药物的研究可能需要 IND 并且可能需要提交 IND 资料并接受审查，该法规旨在澄清或扩大对于这类 IND 的豁免标准。

对已获批申请的批准后变更。拟议规定将更新对 ANDA、NDA 和生物制品申请的批准后变更要求以及某些批准后报告要求。

用药指导；患者用药信息。该拟议规定将概述和标准化必须对门诊患者分发的用药信息。FDA 提议将这种新的信息形式称为“患者用药信息”。该规定将修订 FDA 的用药指导法规，以添加这种新格式，并介绍 FDA 将如何批准这些信息，如何在平台之间保持一致，以及如何传播信息。

研究用新药申请年度报告。该拟议规定将修订 IND 的年度报告要求。新报告将被称为研发安全性更新报告（Development Safety Update Report，DSUR）。新的报告要求虽然与当前年度报告要求保持一致，但将包含国际建议，并且对于申办人而言可能负担更小。

FDA 2019 药品医疗器械方面计划发布的法规清单

—根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 503A 和 503B 节显示可证明难以配药的药品

—非处方药（OTC）药品审评 — 咳嗽/感冒（抗组胺药）产品

—非处方人用防晒药品；暂定最终专论

—乳房X射线照相术质量标准法案；对法规第900部分的修订

—传统食品、膳食补充剂和化妆品的研究用新药申请（IND）要求

—药品批发分销商和第三方物流供应商许可证的国家标准

—生物制品许可申请和主文件

—已获批申请的批准后变更

—关于处方药销售的某些要求（203修正案）

—正电子发射断层扫描药品的 CGMP

—对于非处方使用有附加条件的非处方药

—辐射健康规定；对辐射电子产品记录和报告的修订；对诊断 X 射线、激光和超声波产品性能标准的修订

—对医疗器械软件规定的修订和废除

—用药指导；患者用药信息

—对根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 503 条可用于配药的原料药清单的修订

—旨在证明实质等同的报告格式和内容

—撤销支原体检测

—更新医疗气体规定

—医疗器械质量体系规定的协调与现代化

—机构审查委员会；合作研究

—启动和执行临床研究的职责

—公布批准和拒绝上市前批准申请和人道主义器械豁免的修订程序

—确定用于输血或进一步生产上使用的血液和血液成分的供体资格和捐赠适用性的要求

—医疗器械；血液学和病理学设备；人白细胞、中性粒细胞和血小板抗原或抗体检测的分类

—生物制品法规现代化

—医疗器械研究的临床暂停

—医疗器械；耳、鼻、喉器械；建立和精简非处方助听器法规

—含有抗微生物药物和/或其它化学物质的伤口敷料分类

—专利期恢复修正案

—关于在售无已获批新药申请的人用处方药的不良药物经验记录和报告的修正案

—用于椎间融合术的脊柱球分类

—医疗器械；心血管器械；超过最小操作的同种异体移植心脏瓣膜的分类

—根据尝试权法案的年度总结报告要求

—研究用新药申请年度报告

—人用药和生物制品的上市后安全性报告要求

—复方制剂和共包装药品：包含在非处方药专论中的活性成分的批准和组合申请

—直接面向消费者的处方药广告：以清晰、明显、中立的方式在电视和广播广告中呈现主要宣称

—对决定的内审查；要求对由器械与放射健康中心做出的某些决定进行监督审查

—对于使用辐射灭菌药品要求已获批新药申请的规定

—修订要求多份复印件并指定在电子格式中允许纸质复印件的上市前规定

—机构审查委员会免除或改变对最小风险临床研究的知情同意

— “生物制品”一词的定义

—更新公共信息法规

—修订产品管辖法规

—外用非处方人用抗微生物药品：消费者抗菌擦拭产品的最终专论

—禁用设备；用于自我伤害和攻击行为的电刺激设备的最终禁令

来源：识林

FDA将吻合器调整为高风险器械类别的启示

缝合是外科手术中必不可少且非常重要的环节。说到手术缝合，你的脑海里可能会出现医生一针一线缝合伤口的画面。的确，如今很多手术依然需要医生运用高超的“缝纫”技巧对伤口或器官组织进行缝合。但有时他们也能够借助一种医学“订书机”——吻合器，通过机械化的操作方式让手术缝合更加高效，并让许多困难复杂的手术变得简单，且大幅降低手术并发症的发生率。

使用安全问题不容忽视

吻合器虽然方便，但在安全性方面一直存在争议。2017年热播的电视剧《外科风云》中，医生和患者家属就在吻合器的使用问题上产生了分歧，这些问题涉及：医生的使用习惯、医生对于器械的信任程度、手术费用、病人耐受力等。

近年来，吻合器的普及和行业野蛮生长造成了严重的后果，鉴于此，美国食品药品管理局（FDA）于今年4月23日发表声明，提议将外科缝合器重新归类为高风险医疗器械，并且需要对器械进行上市前审查以及性能效果研究。未来，所有的外科组织装订设备可能都会被列为高风险医疗器械，这意味着该类产品需要经过上市前审查和批准上市前通知。

吻合器与手动缝合相比，更便于外科手术操作并且可缩短外科手术时间，在手术环境中的益处不言而喻。一个世纪以来，吻合器的种类和功能不断增加和完善，销量直线上升。但是，这类看似简单方便的外科器械，“不知不觉”间已经造成了上万起医疗事故。这主要归因于使用习惯的养成以及庞大的利益关系。

自1988年以来，外科缝合器一直被FDA归类为第一类医疗器械，作为FDA规定的低风险、“一般用途的手动手术器械”的一部分。宽松的审查制度导致质量参差不齐的吻合器进入市场，同时，器械生产商对医院的售后培训不足，医师水平不一，也大大增加了这类器械的使用风险。

据FDA统计，从2011年1月1日到2018年3月31日，该类器械共涉及发生超过3.2万起故障、9000多起严重伤害、366起与外科缝合器有关的死亡案例。这其中包括无法吻合和设备故障，以及伤口中的缝合钉出现畸形或吻合后的伤口重新开放。此外，报告还涉及了部分医师操作错误，例如在吻合程序期间选择了错误的缝合尺寸。

加强监管杜绝安全风险

吻合器使用中出现的重大问题，为所有医疗器械的使用敲响了警钟。对于所有准备上市或正在使用的医疗器械，都需要加强以下几个方面的管理，以减少不良事件的发生：

其一，加强医疗器械审查，将危险器械扼杀在摇篮里。

在审查成本允许、合理的条件下，加强对医疗器械的审查及安全性评估是降低风险的最有效措施。吻合器此前被FDA归为第一类医疗器械，正是宽松的审查制度导致质量参差不齐的吻合器进入市场。

其二，给医疗器械一张“身份证”，杜绝高风险、二手器械。

FDA建立了医疗器械唯一标识（UDI）管理系统，UDI是医疗器械在整个生命周期内的唯一“身份证”，使医疗器械从生产、加工到流通、配送、使用全流程可溯源、全过程监管。该系统正逐步在世界范围内推广，美国、欧盟已经落地实施，土耳其、韩国、印度等已将UDI法规的制定提上日程。我国也在积极推动UDI实施，不久前，国家药监局刚刚召开医疗器械唯一标识系统试点工作研讨会，拟选取部分高风险医疗器械品种作为实施UDI的第一批试点。

其三，售后培训和维护是保证医疗器械使用安全的重要环节。

现代医疗设备的功能越来越丰富，科技水平越来越尖端，精密程度越来越高，设备操作复杂程度和维修难度也越来越大，任何小偏差都可能让正在临床诊疗过程中运行的医疗设备出现故障，导致危及患者安全的不良事件发生。

医院普遍反映很多厂家不能提供良好的售后服务，尤其是对于“厂家的现场维修”“对医院的售后培训”“厂商热线电话服务”等方面的满意度很差。因此，完善医疗器械售后服务必须引起医疗器械企业以及各相关部门的高度重视。保证产品安全性、实现全程监管，保证售后培训和维修服务是确保企业和产品长远发展的必要条件。

来源：中国食品药品网

WHO 强化 GMP 在预防抗微生物药耐药性方面的作用

世界卫生组织（WHO）于 5 月 15 日发布了一份《GMP 环境方面 — 生产商和检查员在预防抗微生物药耐药性方面需要考虑的要点》的工作文件草案。

WHO 解释指出，抗微生物药耐药性（antimicrobial resistance，AMR）是比抗生素耐药性更广泛的术语，因为 AMR 包括对治疗更多微生物（例如，病毒、寄生虫和真菌）感染的药物的耐药性，而抗生素耐药性仅限于细菌。但近年来两者都在蔓延，引发了全球危机。

WHO 表示，“鉴于对药物生产下游流程缺乏控制将最终导致疗效丧失，我们不再可能仅关注与药品质量直接相关的 GMP 领域。”这份 24 页的文件旨在增强人们对解释适用于管理抗微生物药生产废物和废水相关 GMP 指南的意识，考虑所有 GMP 实施方面并关注极为重要的抗菌药，以建立和执行安全废物和废水处理要求。草案还提出了控制和减少生产过程中抗微生物药和化学品环境污染的方法。

WHO 指出，“我们可能正在进入一个后抗生素时代，在这个时代，简单的和以往可以治疗的细菌感染可能致命，而依赖抗生素预防性治疗的常规医疗程序将不再可能实现。”对废物和废水的控制不力，通常会导致抗生素进入被未经处理的污水中的致病菌污染的水域。这增加了抗微生物药耐药性的风险。

WHO 预认证小组检查部门还计划明年启动一项试点，检查那些极为重要的抗微生物原料药和成品制剂的生产商是否符合 WHO 关于含有有害物质药品的 GMP 附录。同时，WHO 建议通过更新 GMP 附录来微调对该领域的要求，并呼吁监管机构和抗菌药生产商采取额外措施以实现合规。

WHO 建议在 2010 年发布技术报告 TRS957 附录3《含有害物质的药品》中加入抗微生物药，该附录介绍了在某些激素、类固醇和细胞毒素生产中废水处理方面的 GMP。附录要求进行废水分析，有害物质转化为非有害废物的月度报告和文件。没有这样做的工厂至少应该有相应的计划。对附录的拟议修订包括文件要求扩展适用于将工作外包给合同商或第三方污水处理厂的工厂。另外还将就如何减少或去除废水中的抗微生物药物提供指导，包括各种处理技术的讨论，如膜过滤、臭氧化、紫外线消毒、热处理和焚烧。

WHO 指出，依靠城市污水处理来控制生产工厂废水中的抗微生物药物是错误的。市政污水处理厂不会去除抗微生物药物，并且可能在将污泥处理或农业使用之前将抗微生物药浓缩在活性污泥中。同时 WHO 还指出，大多数极为重要的抗微生物药是在环境立法较新且执法不力的国家生产的。

WHO 在其工作文件中引用了近期一篇关于抗微生物药耐药性的期刊文章，显示了制药工厂对于这一问题的影响。文章作者包括德国制药和传染病方面的专家、德国电视调查记者和印度环境活动家。他们表示，2016 年 11 月，他们在印度海德拉巴附近的 Patancheru-Bollaram 工业区的待包装药品生产场地附近的水域取样。随后的检测显示，来自下水道的水中 11 种抗微生物药的含量很高，包括每升 237 毫克氟康唑和每升 694 毫克莫西沙星。另外还发现：超过 95% 的样本中含有大量耐药的超广谱β-内酰胺酶和产碳青霉烯酶菌。

但即使在较成熟的工业经济体中，人们也越来越清楚的认识到必须在这方面做更多工作。例如，欧盟已经提议限制制药工厂的抗微生物药排放，这是其抗击 AMR 的广泛计划中的一部分。

WHO 呼吁抗微生物药生产商，尤其是生产抗微生物原料药的生产商 , 分析废物流，并从源头管理废物和废水。制药商也已经认识到问题的重要性，并在 2016 年联合国大会召开抗微生物药耐药性会议时提出路线图。

工作文件要求制药行业、GMP 检查机构、和监管机构采取额外措施：

—生产商应建立抗微生物药废物处理的行业标准。

—GMP 检查机构应对检查员如何检查废物和废水管理过程开展培训 , 并且应指导他们在生产极为重要的抗微生物药场地的常规 GMP 检查期间检查废物和废水管理过程。GMP 检查机构还应与负责执行环境保护标准的相关方密切合作。

—所有 WHO 成员国都应制定 AMR 行动计划，并加强水和废水要求的立法及强制执行。

—水和废水处理厂检查员应接受抗微生物药净化培训 , 并应有监测废水中抗微生物药的计划。

来源：识林

WHO发布《GMP中的环境方面：生产商和检查员关于防止抗生素耐药性方面的考虑点》草案

GMP中的环境问题：生产商和检查员在防止抗菌剂耐药性方面的考虑要点

1.INTRODUCTION AND SCOPE介绍与范围

1.1.Background 背景

Growing antimicrobial resistance (AMR) linked to the discharge of drugs and particular chemicals into the environment is one of the most worrying health threats today, according to research by UN Environment (1). AMR accounts for an estimated 700 000 deaths per year and, by 2030, will represent up to US$ 3.4 trillion in Gross Domestic Product (GDP) loss (2). AMR has been identified as a priority at the World Health Assembly since 1998 (3), with rising momentum throughout the years. Since 1998, there have been a series of resolutions on AMR. This paved the wayto the Sixty-eighth World Health Assembly in May 2015, where the World Health Assembly endorsed a global action plan to tackle AMR, including antibiotic resistance, the most urgent drug resistance trend (4). More recently, the Thirteenth General Programme of Work (2019-2023) highlighted the need to address this emerging threat under the section for «Tackling antimicrobial resistance» (2). It is only recently that the need to address waste and waste water management from pharmaceutical production has been explicitly addressed. Namely, on 30 November 2018, the World Health Organization’s (WHO) Executive Board meeting decided that technical input will be provided to Good Manufacturing Practice (GMP) guidance on waste and wastewater management from the production of Critically Important Antimicrobials (5, 6). This “points to consider” document was written furtherto this recent decision.

根据UN环境研究，当前由于药品尤其是化学品排放至环境中而日益增长的抗生素耐药性（AMR）已成为最令人担忧的健康威胁。AMR每年造成约70万人死亡，到2030年将造成高达3.4万亿美元GDP损失。自1998年以来，AMR已被WHA作为优先事务持续推进。自1998年以来，在AMR方面已有了一系列的解决方案。这为2015年5月第68次WHA铺平了道路，会议中WHA通过一项全球计划应对AMR，包括抗生素耐药性、最紧急药物耐药性趋。最近的第13次常务工作计划（2019-2023）在“应对抗生素耐药性”章节强调了解决此紧急威胁的需要。直到最近才清楚提出了药品生产中废水废物管理的需要。也就是说，在2018年11月30日，WHO执行董事会议决定针对特别重要抗菌剂的生产提出废物废水管理方面的GMP指南。本考量要点文件是对最近决定的响应。

This document is to be considered as a time-limited document that addresses the current needs for guidance on how GMPs should be implemented to waste and waste water management for production of antimicrobials, with a focus on Critically Important Antimicrobials. Wherever possible, this text is informedby relevant evidence. However, the evidence base may be weak in some areas, therefore inputs from stakeholders and experts could be beneficial.

本文应作为暂时解决当前指南需求的文件，指导如何实施抗菌剂生产中的废物和废水管理GMP，重点在于特别重要的抗菌剂。虽然本文尽可能采用相关证据，但这些证据可能在某些领域比较薄弱，因此干系人和专家们如能提出建议将大所裨益。

1.2.Purpose目的

Thepurpose of this document is to: 本文件的目的是

•Raise awareness of medicines’ manufacturers, GMP inspectors and inspectorates in all Member States on sections of relevant GMP guidance that are applicable to the management ofwaste/waste water from the production of antimicrobials.

•提高药品生产商、GMP检查员和所有成员国检查团队在适用于抗菌剂生产的废物/废水管理相关GMP指南方面的意识。

•

rovide clarification on the interpretation of those clauses and specific measures that should be taken tobe considered compliant with the relevant sections of GMP guidance.

•对这些条款解释提供澄清，以及在符合GMP指南相关部分时应考虑采取的具体措施提供解释。

•Raise awareness of medicine’s manufacturers, GMP inspectors and inspectorates, on the importance of considering all aspects of GMP implementation and to also focus on the parts of GMP that may not have a direct product quality impact.

•提高药品生产商、GMP检查员和检查团队考虑GMP实施所有方面重要性的意识，同时关注可能对药品质量产生直接影响的GMP部分。

•Raise awareness of Member States, to establish and enforce requirements for their local pharmaceutical production facilities to safely dispose of the waste and waste water that is generated while manufacturing antimicrobials, with a focus on Critically Important Antimicrobials.

•提高成员国建立和执行其本地药品生产设施的意识，以安全处理抗菌剂生产过程中产生的废物和废水，同时关注特别重要的抗菌剂。

•

rovide proposals on what should be done by the different stakeholders in order to help control and reduce contamination of the environment with antimicrobials and related chemicals coming from pharmaceutical production processes.

•为不同干系人提供行动方案，以帮助控制和降低环境中来自药品生产工艺的抗菌剂和相关化学品污染。

•Discuss options and tools to reduce and mitigate the uncontrolled disposal of waste and waste water containing antimicrobials when manufacturing medical products, with a focus on how GMP can more comprehensively address environmental aspects in the prevention of AMR, including the potential role of inspectors to tackle this issue. This includes:

•讨论降低和缓解药品生产中含抗菌剂的废物与废水不受控处理的方法和工具，同时关注GMP如何能更全面解决环境中AMR预防问题，包括检查员应对此问题的可能身份。其中包括：

—a presentation of a pilot process in the WHO Prequalification (PQT) Inspectorate to comprise verification of adequate preventive measures in place to prevent environmental contamination with Critically Important Antimicrobials manufactured at medicines manufacturing facilities, involving both active pharmaceutical ingredient (API) and finished pharmaceutical product (FPP) production facilities;

—在WHO预认证（PQT）检查开始阶段中包括对预防措施是否充分的核查以预防在药品生产场所中所生产的特别重要的抗菌剂环境污染，包括API与FPP生产场所。

—a discussion of a proposal to update GMP guidelines, with a focus on the guidelines WHO good manufacturing practices forpharmaceutical products containing hazardous substances (Annex 3, TRS957, 2010)(7);

—讨论GMP指南更新方案，重点关注指导WHO 含危险物质的药品GMP（附录3，TRS957，2010）

—a discussion of the creation of anetwork/forum coordinated by WHO to share information, experience andmechanisms for reporting eventual potential breaches of national/internationallaws on waste discharge;

—讨论WHO协调创建一个网络/论坛，分享报告可能违反国家/国际废物排放法律的信息、经验和机制。

—a proposal to initiate an awarenesscampaign among Member States, which includes GMP inspectors.

—提出在成员国间启动一个宣传活动，其中包括GMP检查员。

•Gather stakeholders’ inputs on potential way forwards to tackle AMR, including successful experiences and best practices when manufacturing pharmaceutical products.

•收集干系人的AMR应对方法建议，包括在药品生产时的成功经验和最佳实践。

This document is not intended to cover AMR issues that are related to the clinical or veterinary setting or to other types of environmental contamination (1) (such as the excretion of antimicrobials during their use).

本文件无意覆盖与临床或兽药设置有关的AMR问题或其它类型污染（例如在抗菌剂使用过程中的排泄）。

1.3. Target audience 目标读者

This document is primarily targeted to:

本文件目标读者为

•All manufacturers of antimicrobials whoare involved in the manufacturing of API and FPPs.

•所有从事API和FPP生产的抗菌剂生产商

•GMP inspectors and inspectorates from national medicines regulatory authorities.

•GMP检查员和国家药监机构的检查团队

•Regulatory bodies that are responsible for enforcing environmental protection standards and waste/waste water management in all Member States; consistent with a multidisciplinary approach, the Ministries of Health, Ministries of Environment or Pollution control boards and Ministries of Agriculture, as appropriate.

•在所有成员国负责执行环境保护标准和废物/废水管理的监管机构，采用多学科方法，卫生管理、环境或人口控制管理委员会和农业局（适当时）

•Waste and waste water management services who handle antimicrobial waste and/or process effluents from the pharmaceutical industry.

•处理制药行业抗菌剂废物和/或工艺排放的废物和废水管理服务方

•

rocurement agencies who are purchasing antimicrobials and, more particularly, Critically Important Antimicrobials, who include a verification of compliance with GMP requirements as part of their quality assurance process and/or who aim to purchase antimicrobial medicines from companies who have sustainable and environmentally respectful production processes.

•采购抗菌剂，尤其是特别重要的抗菌剂的采购机构，其机构将GMP合规核查作为其质量保证流程的一部分，和/或目的是从可持续和环境友好生产工艺的公司采购抗菌药品

•NGOs and other non-state actors who are involved in monitoring and mitigating AMR.

•参与AMR监测和降低的NGO和其它非国家行动者

•Experts in environmental development and the spread of AMR, with a focus on the release of antimicrobials from manufacturing.

•环境发展和AMR传播专家，同时关注生产后抗菌剂放行

•Experts in waste and waste water treatment technologies applicable in antimicrobial manufacturing.

•适用于抗菌剂生产的废物和废水处理技术专家

中英文对照下载：WHO 《GMP中的环境方面：生产商和检查员关于防止抗生素耐药性方面的考虑点》草案中英文对照.pdf

来源：蒲公英

WHO拟将EHS纳入GMP！废弃物和污水处理成GMP检查点！

近日，WHO发布了《GMP中的环境方面：生产商和检查员关于防止抗生素耐药性方面的考虑点》。

该指南要求：

—药品GMP检查员在检查生产工厂时需要密切检查废弃物和污水的储存和处置。

—该指南还包括处理抗菌废物和工艺废水的第三方公司。甚至采购抗菌剂的采购机构也涵盖在内。

—WHO表示，我们可能正在进入一个抗生素后期，在这个时代，简单的和原来可以治疗的细菌感染可能会被不再有效，依赖抗生素预防性治疗的常规医疗程序，如关节置换和化疗，将无法实现。

—WHO 表示，“鉴于对药物生产下游流程缺乏控制将最终导致疗效丧失，我们不再可能仅关注与药品质量直接相关的 GMP 领域。”这份 24 页的文件旨在增强人们对解释适用于管理抗微生物药生产废物和废水相关 GMP 指南的意识，考虑所有 GMP 实施方面并关注极为重要的抗菌药，以建立和执行安全废物和废水处理要求。草案还提出了控制和减少生产过程中抗微生物药和化学品环境污染的方法。

—WHO 预认证小组检查部门还计划明年启动一项试点，检查那些极为重要的抗微生物原料药和成品制剂的生产商是否符合 WHO 关于含有有害物质药品的 GMP 附录。同时，WHO 建议通过更新 GMP 附录来微调对该领域的要求，并呼吁监管机构和抗菌药生产商采取额外措施以实现合规。

—WHO 建议将抗微生物药包含在 TRS957 附录3《含有害物质的药品》中，该附录介绍了在某些激素、类固醇和细胞毒素生产中废水处理方面的 GMP。附录要求进行废水分析，有害物质转化为非有害废物的月度报告和文件。没有这样做的工厂至少应该有相应的计划。对附录的拟议修订包括文件要求扩展适用于将工作外包给合同商或第三方污水处理厂的工厂。另外还将就如何减少或去除废水中的抗微生物药物提供指导，包括各种处理技术的讨论，如膜过滤、臭氧化、紫外线消毒、热处理和焚烧。

—WHO 指出，依靠城市污水处理来控制生产工厂废水中的抗微生物药物是错误的。市政污水处理厂不会去除抗微生物药物，并且可能在将污泥处理或农业使用之前将抗微生物药浓缩在活性污泥中。同时 WHO 还指出，大多数极为重要的抗微生物药是在环境立法较新且执法不力的国家生产的。

工作文件要求制药行业、GMP 检查机构、和监管机构采取额外措施：

—生产商应建立抗微生物药废物处理的行业标准。

—所有 WHO 成员国都应制定 AMR 行动计划，并加强水和废水要求的立法及强制执行。

—水和废水处理厂检查员应接受抗微生物药净化培训 , 并应有监测废水中抗微生物药的计划。

来源：GMP办公室

WHO发布《良好储存和运输规范》指南

近日，WHO发布了《良好储存和运输规范》草案。

关于重新包装和重新贴签：

—不建议对物料和产品进行重新包装和重新贴签，如确实有，则只能由经适当授权的机构按照适用的国家、区域和国际要求并按照 GMP 执行。

—应当制定程序对原包装进行受控处理，防止再次使用。

关于运输过程的控制，要求如有可能，应考虑使用全球定位技术（GPS）电子追踪装置和发动机熄火按钮控制以加强车辆与产品的安全性和可追溯性。

在集装箱内使用干冰时应特别注意安全问题和可能对产品造成的不良影响。

文件下载：WHO指南《良好储存与运输规范》_good_storage_and_distribution_practices_may_2019.pdf

来源：GMP办公室

WHO 检查机构质量体系要求指南重要更新

世界卫生组织（WHO）于 5 月 23 日发布《国家检查机构的质量体系要求》工作文件征求意见稿，对已经实施了 17 年的适用于国家 GMP 检查机构的基本质量体系要求进行了重大修订。WHO 建议扩大指南涵盖范围，并使其内容与国家标准和最新的质量管理体系（QMS）原则保持一致。修订后的指南涵盖由国家监管机构开展的所有类型的 GxP 检查，包括对受监管药品临床前、临床、生产、检测、贮存、分销和上市后活动的检查。修订后的指南更加规范，要求更加详细，并且更加强调领导层的作用。

自 WHO 于 2002 年首次发布关于该主题的指南以来，QMS 领域已经发生巨大变化。因此，WHO 建议将指南内容与国际 QMS 标准（ISO 9001:2015）以及国际药品认证合作组织（PIC/S）发布的相关指南文件保持一致。修订后的文件可作为希望获得 PIC/S 成员资格的发展中国家检查机构的指导。指南建议采用 QMS 要求的通用标准，这是“实现检查实践一致性”和“实现药品检查机构之间相互信任和认可”的基本要素。

WHO 希望各国检查机构作使用更新指南中规定的要求作为制定和实施其自己的 QMS 的基础。修订后的指南比 2002 版更加规范化，并且更加强调高级管理层和领导层在采纳推荐的 QMS 原则方面的作用。WHO 指出，GMP 检查机构的高级管理层应通过以下方式对推荐原则作出正式承诺：建立符合法定要求的检查机构质量政策，并确保质量政策记录在案、与目标相关并得到落实。

如果在一次检查中涉及多名检查员，修订指南规定 , 应指定一名主检查员协调检查活动。检查报告应由主检查员编写并“获得所有参与检查员的同意”。这比 2002 年的指南更加具体，2002 年指南仅建议主检查员由所有参与检查员选出，通常应由主检查员准备检查报告。

更新的指南还规定了与以下方面相关的详细要求：管理体系规划；检查机构资源分配 , 例如有资质的人员和必要的基础设施；与检查机构 QMS 和活动相关的文件的维护；检查流程；运营计划和绩效评估，包括执行内审计、管理审评；以及维护一份经过检查和许可的所有设施和机构的最新清单 , 并根据国家法律公布清单。

修订指南预计将于 9 月底定稿，之后将在 10 月 14-18 日举行的 WHO 第 54 次会议上提交 WHO 药品标准专家委员会通过。

来源：识林

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楼主| 静悄悄 发表于 2019-7-16 15:25:27 | 只看该作者

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2019]第20期（总第134期）

本期要目

[焦点关注]国办印发深化医改2019年重点工作任务[监管动态]2018年度医疗器械注册工作报告国家局发布调整药械组合产品属性界定有关事项的通告国家卫计委：鼓励申报研发这37个儿童用药[综合分析]2019年5月CDE药品审评情况分析报告审评动态：恒瑞、豪森重磅1类药纳入优先审评 10亿潜力新药上市495个仿制药确定参比制剂！229个注射剂，注射剂一致性评价大潮来临！[国外信息]欧盟发布《药械组合质量要求》

焦点关注

国办印发深化医改2019年重点工作任务

近日，国务院办公厅印发《深化医药卫生体制改革2019年重点工作任务》（以下简称《任务》）。

《任务》指出，要以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，全面贯彻党的19和十九届二中、三中全会精神，认真落实党中央、国务院关于实施健康中国战略和深化医药卫生体制改革的决策部署，坚持以人民健康为中心，坚持保基本、强基层、建机制，紧紧围绕把以治病为中心转变为以人民健康为中心，落实预防为主，加强疾病预防和健康促进，紧紧围绕解决看病难、看病贵问题，深化医疗、医保、医药联动改革，坚定不移推动医改落地见效、惠及人民群众。

《任务》明确了两方面重点工作内容。一是要研究制定的文件，主要涉及健康中国行动、促进社会办医健康规范发展、鼓励仿制的药品目录、规范医用耗材使用、以药品集中采购和使用为突破口进一步深化医改、医疗机构用药管理、互联网诊疗收费和医保支付等15个文件。二是要推动落实的重点工作，主要围绕解决看病难看病贵问题和加强医院管理等方面，提出21项具体工作。解决看病难方面，提出推进国家医学中心和区域医疗中心建设、有序发展医联体促进分级诊疗、深化“放管服”改革支持社会办医、促进“互联网+医疗健康”发展、统筹推进县域综合医改、实施健康中国行动、加强癌症等重大疾病防治等重点工作。解决看病贵方面，提出推进国家组织药品集中采购和使用试点、推进高值医用耗材改革、巩固完善国家基本药物制度、推进医保支付方式改革、完善公立医院补偿机制、深化公立医院综合改革、深入实施健康扶贫等重点工作。加强医院管理方面，提出开展公立医院绩效考核、进一步改善医疗服务等重点工作。

原文：http://www.gov.cn/zhengce/content/2019-06/04/content_5397350.htm

来源：中国ZF网

监管动态

2018年度医疗器械注册工作报告

2018年，国家药品监督管理局以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，按照“五位一体”总体布局和“四个全面”战略布局，以公众用械安全有效为目标，认真落实“四个最严”要求，按照《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、**中央办公厅国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），持续深化医疗器械审评审批制度改革，进一步加强对全国医疗器械注册工作监督和管理，不断提升医疗器械注册审评审批的质量与效率。

一、医疗器械注册工作情况

（一）医疗器械注册管理法规体系逐步完善

1.做好《医疗器械监督管理条例》（以下简称《条例》）及配套文件制修订工作。2018年6月25日，《条例》修订草案公开征求意见。对《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》以及注册申报资料要求等《条例》配套文件制修订进行研究。开展《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》起草工作。

2.规范推进医疗器械技术审查指导原则制修订相关工作。发布《医疗器械注册技术审查指导原则制修订管理规范》，规范注册技术审查指导原则的制修订工作。发布《眼科超声诊断设备注册技术审查指导原则》等53项医疗器械技术审查指导原则，提升各级药品监管部门审查水平，统一审查尺度。

（二）医疗器械审评审批制度改革持续深入

1.优化临床试验审批，进一步明确临床评价、临床试验技术要求。发布《医疗器械临床试验设计指导原则》，提出临床试验设计技术要求。发布《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，避免重复性临床试验，合理设置临床评价资料要求。发布《用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》，规范该类医疗器械注册申报和审批工作，促进相应产品尽快进入市场。

2. 汇总修订免于进行临床试验医疗器械目录。对已发布的三批免于进行临床试验的医疗器械（含体外诊断试剂）目录进行修订和汇总，发布新修订免于进行临床试验医疗器械目录，对共计1254类产品免于进行临床试验。

3.优化医疗器械注册申报资料要求。发布《关于修改医疗器械延续注册等部分申报资料要求的公告》，简化企业延续注册申报资料，提高审查效率。简化多中心临床试验伦理审查要求，有利于多中心临床试验尽快开展。

4.继续做好创新医疗器械审批工作。2018年11月修订《创新医疗器械特别审查程序》。批准骨科手术机器人等21个创新医疗器械上市，降低临床治疗成本。依据《医疗器械优先审批工作程序》要求，对列入国家科技重大专项或者重点研发计划的、临床急需等医疗器械予以优先审批，批准风疹病毒IgG抗体检测试剂（荧光免疫层析法）等5个优先审批产品上市，满足临床急需。

5.推进医疗器械注册人制度试点工作。根据国务院全面深化自由贸易试验区改革开放方案的意见，在上海、广东、天津自贸区开展医疗器械注册人制度试点，为全国更大范围的实施医疗器械注册人制度积累经验，奠定实践基础。

6.落实“放管服”要求，推出“证照分离”相应改革措施。根据《国务院关于在全国推开“证照分离”改革的通知》，要求各省局在境内第二类医疗器械产品注册时压缩审批时限，出台鼓励措施，优化注册质量体系审查工作，精简审批材料。

（三）医疗器械注册基础工作不断夯实

1.开展医疗器械标准制修订工作。按照“十三五”国家药品安全规划要求，审核发布医疗器械行业标准104项，医疗器械国家标准10项。开展99项医疗器械行业标准的制修订，申报国家标准制修订项目6项，对监管急需、基础通用、战略性新兴产业标准予以优先立项。截至2018年底，我国现行有效医疗器械标准共1618项，其中国家标准219项、行业标准1399项。标准体系的覆盖面、系统性逐年提升，医疗器械标准与国际标准一致性程度已达90%以上。

2.继续做好医疗器械分类管理改革工作。开展新《医疗器械分类目录》宣贯培训，推动新分类目录平稳、有序实施。妥善处理产品类别转换问题，强化新《医疗器械分类目录》执行统一。

3.完善医疗器械命名管理工作。开展有源植入物、医学影像、口腔科医疗器械等领域第一批命名术语指南的起草工作。按照“十三五”国家药品安全规划要求，将无源手术器械、无源植入器械等领域列入第二批命名术语指南制定计划。

4.推动医疗器械唯一标识系统建设。研究制定医疗器械唯一标识系统总体思路和建设方案，起草《医疗器械唯一标识系统规则》，公开征求意见，形成送审稿。开展医疗器械唯一标识相关技术标准的制修订和信息化系统建设工作。

（四）临床试验监督管理不断加强

1.开展医疗器械临床试验监督检查。2018年6月和11月，开展2批医疗器械临床试验监督检查，对胶囊内窥镜系统等20个在审注册申请项目的临床试验数据真实性和合规性开展现场检查。发布《医疗器械临床试验检查要点和判定原则》。发布《冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则》等5项临床试验指导原则。

2.积极推动医疗器械临　床试验机构备案。截至2018年底，全国已有676家临床试验机构备案。

二、医疗器械注册申请受理情况

2018年，国家药品监督管理局依职责共受理医疗器械首次注册、延续注册和许可事项变更注册申请6608项，与2017年相比注册受理项目减少3.3%。

（一）整体情况

受理境内第三类医疗器械注册申请2382项，受理进口医疗器械注册申请4226项。

按注册品种区分，医疗器械注册申请4529项，体外诊断试剂注册申请2079项。

按注册形式区分，首次注册申请1657项，占全部医疗器械注册申请的25.1%；延续注册申请2806项，占全部医疗器械注册申请的42.5%；许可事项变更注册申请2145项，占全部医疗器械注册申请的32.5%。注册形式比例情况见图1。

（二）分项情况

1.境内第三类医疗器械注册受理情况

境内第三类医疗器械注册受理共2382项，与2017年相比减少3.1%。其中，医疗器械注册申请1565项，体外诊断试剂注册申请817项。

从注册形式看，首次注册975项，占全部境内第三类医疗器械注册申请数量的41.0%；延续注册799项，占全部境内第三类医疗器械注册申请数量的33.5%；许可事项变更608项，占全部境内第三类医疗器械注册申请数量的25.5%。注册形式分布情况见图2。

2.进口第二类医疗器械注册受理情况

进口第二类医疗器械注册受理共2125项，与2017年相比增加3.3%。其中医疗器械注册申请1144项，体外诊断试剂注册申请981项。

从注册形式看，首次注册388项，占全部进口第二类医疗器械注册申请数量的18.3%；延续注册1001项，占全部进口第二类医疗器械注册申请数量的47.1%；许可事项变更736项，占全部进口第二类医疗器械注册申请数量的34.6%。注册形式分布情况见图3。

3.进口第三类医疗器械注册受理情况

进口第三类医疗器械注册受理共2101项，与2017年相比减少9.4%。其中医疗器械注册申请1820项，体外诊断试剂注册申请281项。

从注册形式看，首次注册294项，占全部进口第三类医疗器械注册申请数量的14.0%；延续注册1006项，占全部进口第三类医疗器械注册申请数量的47.9%；许可事项变更801项，占全部进口第三类医疗器械注册申请数量的38.1%。注册形式分布情况见图4。

三、医疗器械注册审批情况

2018年，国家药品监督管理局共批准医疗器械首次注册、延续注册和变更注册5528项。与2017年相比注册批准总数量减少38.0%。其中，首次注册 1128项，延续注册2150项，许可事项变更2250项。

2018年，国家药品监督管理局共对118项医疗器械注册申请不予注册，企业自行撤回238项。

近五年国家药品监督管理局批准医疗器械注册情况见图5。

（一）整体情况

2018年，国家药品监督管理局批准境内第三类医疗器械注册1709项，与2017年相比减少48.2%，进口医疗器械3819项，与2017年相比减少32.1%。

按照注册品种区分，医疗器械3734项，占全部医疗器械注册数量的67.5%；体外诊断试剂1794项，占全部医疗器械注册数量的32.5%。

按照注册形式区分，首次注册1128项，占全部医疗器械注册数量的20.4%；延续注册2150项，占全部医疗器械注册数量的38.9%；许可事项变更注册2250项，占全部医疗器械注册数量的40.7%。注册形式比例情况见图6。

（二）分项情况

1.境内第三类医疗器械注册审批情况

境内第三类医疗器械注册1709项。其中，医疗器械1194项，体外诊断试剂515项。

从注册形式看，首次注册599项，占全部境内第三类医疗器械注册数量的35.0%，延续注册543项，占全部境内第三类医疗器械注册数量的31.8%；许可事项变更注册567项，占全部境内第三类医疗器械注册数量的33.2%。注册形式分布情况见图7。

2.进口第二类医疗器械注册审批情况

进口第二类医疗器械注册1992项。其中，医疗器械注册1088项，体外诊断试剂注册904项。

从注册形式看，首次注册325项，占全部进口第二类医疗器械注册数量的16.3%；延续注册818项，占全部进口第二类医疗器械注册数量的41.1%；许可事项变更注册849项，占全部进口第二类医疗器械注册数量的42.6%。注册形式分布情况见图8。

3.进口第三类医疗器械注册审批情况

进口第三类医疗器械注册1827项。其中，医疗器械注册1452项，体外诊断试剂注册375项。

从注册形式看，首次注册204项，占全部进口第三类医疗器械注册数量的11.2%；延续注册789项，占全部进口第三类医疗器械注册数量的43.2%；许可事项变更注册834项，占全部进口第三类医疗器械注册数量的45.6%。注册形式分布情况见图9。

（三）首次注册项目月度审批情况

2018年，国家药品监督管理局共批准医疗器械首次注册1128项，月度审批情况见图10。

（四）具体批准品种种类分析

2018年8月1日新版《医疗器械分类目录》实施以后，注册的境内第三类医疗器械，除体外诊断试剂外，共涉及《医疗器械分类目录》中17个子目录的产品。

注册数量前五位的境内第三类医疗器械是：无源植入器械，注输、护理和防护器械，医用成像器械，患者承载器械，神经和心血管手术器械。

2018年8月1日新版《医疗器械分类目录》实施以后，注册的进口医疗器械，除体外诊断试剂外，共涉及《医疗器械分类目录》中19个子目录的产品。

注册数量前五位的进口医疗器械，主要是：医用成像器械，临床检验器械，无源植入器械，医用诊察和监护器械，口腔科器械。

（五）进口医疗器械国别情况

2018年，美国、德国、日本、韩国和瑞士医疗器械在中国医疗器械进口产品首次注册数量排前五位，注册产品数量约占2018年进口产品首次注册总数量的75.6%，与2017年相比略有增加。

（六）境内第三类医疗器械省份分析

从2018年境内第三类医疗器械注册情况看，相关注册产品生产企业主要集中在沿海经济较发达省份。其中，北京、江苏、广东、上海、浙江是境内第三类医疗器械首次注册数量排前五名的省份，占2018年境内第三类医疗器械首次注册数量的68.4%，与2017年相比略有增加。

四、创新医疗器械等产品注册审批情况

2018年，国家药品监督管理局按照《创新医疗器械特别审查程序》，继续做好创新医疗器械审查工作，并批准了部分创新医疗器械产品上市。

2018年，国家药品监督管理局共收到创新医疗器械特别审批申请316项，完成310项审查（含2017年申请事项），确定45个产品进入创新医疗器械特别审批通道。批准21项创新医疗器械产品上市。其中，有源医疗器械7项，无源医疗器械5项，体外诊断试剂9项，与2017相比总数增加8项。

这些创新产品核心技术都有我国的发明专利权或者发明专利申请已经国务院专利行政部门公开，产品主要工作原理/作用机理为国内首创，具有显著的临床应用价值。以下是一些具有代表性的创新医疗器械产品介绍：

（一）人类EGFR基因突变检测试剂盒（多重荧光PCR法）（国械注准20183400014，厦门艾德生物医药科技股份有限公司）。该产品基于自主创新的高度灵敏的PCR专利技术，用于体外定性检测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者血浆DNA样本中人类EGFR突变基因。该产品是我国首个批准用于甲磺酸奥希替尼片的伴随诊断检测产品，在临床上为医生制定个体化治疗方案提供参考。

（二）可吸收硬脑膜封合医用胶（国械注准20183650031，山东赛克赛斯药业科技有限公司）。该产品适用于开颅手术中硬脑膜缝合部位的辅助封合，能够有效防止脑脊液渗漏。脑脊液渗漏的治疗是一项复杂而棘手的难题，目前对硬脑膜损伤的修补主要有直接缝合修补法、自体组织修补法、人工合成材料修补法等。相较于常规修补法，该产品的创新之处在于将其喷涂到手术部位后，会迅速聚合形成具有空间立体网状结构的黏性水凝胶，对手术缝合后仍存在的硬脑膜脊液渗漏起到辅助封合作用。其临床使用为开颅手术中硬脑膜缝合后的脑脊液渗漏的封堵提供了一种新的解决方案。

（三）血管重建装置（国械注准20183770102，微创神通医疗科技（上海）有限公司）。该产品适用于颈内动脉及椎动脉未破裂囊性动脉瘤的患者。大及巨大型宽颈动脉瘤的治疗是目前临床面临的一大难题。该产品通过低孔率的支架和高金属覆盖率的结构设计改变了动脉瘤的血流动力学，进而诱发动脉瘤内血栓形成，促进瘤颈部的内膜增生，达到治疗颅内动脉瘤的目的，同时输送导丝上的输送膜设计实现了支架的回收及重新定位，降低了手术过程中的操作风险。该产品临床使用为大及巨大型宽颈动脉瘤的治疗提供了新的治疗策略。

（四）miR-92a检测试剂盒（荧光RT-PCR法）（国械注准20183400108，深圳市晋百慧生物有限公司）。该产品采用RNA提取试剂盒提取粪便中的RNA，进行RT-PCR反应。miR-92a对于大肠癌的辅助检测是一个新的标志物，且得到了较为广泛的认可，产品样本采集方便，不会对患者造成痛苦及不适，于大肠癌的辅助诊断提供了一种较为方便的方法，可以较快的提供检测结果以指导医生对患者的诊治，对于高危人群同时由于不同原因拒绝进行肠镜检查患者的大肠癌临床辅助诊断具有较高的应用价值。

（五）丙型肝炎病毒核酸测定试剂盒（PCR-荧光探针法）（国械注准20183400157，北京纳捷诊断试剂有限公司）。该产品基于自主创新的一管法的PCR专利技术，用于体外定量测定血清样本中的丙型肝炎病毒（HCV）核酸（RNA）。该产品适用于需要进行HCV感染检测的患者和接受抗病毒治疗的丙型肝炎患者。

（六）脑血栓取出装置（国械注准20183770186，江苏尼科医疗器械有限公司）。该产品适用于不能使用静脉组织型纤溶酶原激活物（IV t-PA）或使用IV t-PA治疗失败的患者，预期用于在症状发作8小时内移除缺血性脑卒中患者颅内大血管中的血栓，从而恢复血流。该产品由支架型取栓网、推送金属丝和不透射线显影标记组成。该产品优化了取栓网宽窄度和单元格结构，提高了径向支撑力，同时取栓网具有环状单元格及锥形过渡结构设计，提高推送性能；采用物理和化学方法对取栓网近端、推送金属丝、显影圈的三者连接处进行紧固措施，提高了脑血栓取出装置的连接强度。临床试验证明，机械取栓治疗能够明显改善大血管闭塞患者预后，降低致残和死亡率，该产品的上市为患者提供了更多选择。

（七）定量血流分数测量系统（国械注准20183210282，博动医学影像科技（上海）有限公司）。该产品可基于冠状动脉血管造影的影像定量计算获得定量血流分数（QFR, Quantitative Flow Ratio），预期供培训合格的医技人员用于**患者冠状动脉病变血管的功能学评价，反映临床当前情况下心肌灌注/缺血程度，帮助临床医生识别冠状动脉的病变，帮助临床医生评估冠状动脉狭窄是否导致冠状动脉下游心肌供血的缺血。临床中还应结合患者的临床病史、症状、其他诊断结果和临床医生的专业判断来综合评价冠状动脉血管。该产品可无创地获得定量血流分数，基于流体力学计算分析，利用冠状动脉造影三维重建的结果和平均血流速度，计算血管每个位置与最近端位置的压力差，求解出目标血管每一个位置的定量血流分数。该产品的临床优势主要有：QFR分析的一致性非劣效于临床金标准，诊断性能优效于临床常规方法，无额外创伤，不诱发斑块破裂，不损伤血管，不使用微循环扩张药，使用中不受患者病变的限制，测量时间短。

（八）复合疝修补补片（国械注准20183130292，上海松力生物技术有限公司）。该产品适用于开放性腹腔外修补腹股沟疝。该产品以L-丙交酯、己内酯的共聚物与猪源纤维蛋白原的共混物为原料，采用静电纺技术制成的复合补片。产品具有微孔支架结构，人体组织在支架内生长并修补缺损，支架材料可降解。产品还具有比表面积大和亲水性的特点，有助于患者自体创伤愈合相关因子和细胞的粘附。

（九）正电子发射断层扫描及磁共振成像系统（国械注准20183060337，上海联影医疗科技有限公司）。该产品包括PET（正电子发射断层扫描）及MR（磁共振）两部分，实现了PET成像及MR成像的一体化结合，可实现同步且等中心采集生理、解剖和生化代谢信息，并将这些信息配准和融合。PET/MR成像集合了PET和MR两种成像模式的优势，具有多模态、多对比度、高分辨率、高灵敏度和低辐射剂量等优点。临床实践已经证明了其在头颈部肿瘤、腹部肿瘤、退行性神经病变、全身淋巴瘤等疾病诊断中，相比其他成像方式具有显著优势。

（十）植入式迷走神经刺激脉冲发生器套件和植入式迷走神经刺激电极导线套件（国械注准20183120409、国械注准20183120410，北京品驰医疗设备有限公司）。植入式迷走神经刺激脉冲发生器套件由脉冲发生器、测试电阻、力矩螺丝刀和控制磁铁组成。植入式迷走神经刺激电极导线套件由电极、造隧道工具（包括穿刺工具和套管）和固定夹组成。上述两个产品配合使用，对药物不能有效控制的难治性癫痫患者能起到控制癫痫发作的作用，是迷走神经刺激治疗癫痫病的首例国产产品。

（十一）瓣膜成形环（国械注准20183130534，金仕生物科技（常熟）有限公司）。该产品用于纠正和重塑病变的瓣环，维持合理的瓣叶对合面积，适用于二尖瓣/三尖瓣心脏瓣环修复手术需要使用人工瓣膜成形环的患者。瓣膜修复是治疗心脏瓣膜疾病的重要方法之一。该产品采用三维双鞍及变螺距双螺旋结构设计，变螺距双螺旋渐变设计使前环和后环具有不同硬度，预期更符合瓣环的生理结构并优化瓣叶应力分布。该产品上市为患者提供了更多选择。

五、其他注册管理情况

（一）境内第二类医疗器械注册审批情况

2018年，各省级药品监管部门共批准境内第二类医疗器械注册11062项，与2017年相比减少40.5%。其中首次注册5046项，占全部境内第二类医疗器械注册数量的45.6%；延续注册3189项，占全部境内第二类医疗器械注册数量的28.8%；许可事项变更注册2827项，占全部境内第二类医疗器械注册数量的25.6%。境内第二类医疗器械分项注册情况见图15。

从注册情况看，江苏、广东、河南、浙江、山东、北京、上海七省（直辖市）注册的境内第二类医疗器械数量较多。第二类医疗器械注册具体数据见表1及图16。

（二）第一类医疗器械备案情况

2018年，国家药品监督管理局依职责共办理进口第一类医疗器械备案数量1744项，与2017年相比减少24.7%。全国设区的市级药品监管部门依职责共办理境内第一类医疗器械备案数量17177项，与2017年相比增长30.1%。

（三）登记事项变更情况

2018年，国家药品监督管理局依职责共办理进口第二、三类和境内第三类医疗器械登记事项变更7661项。与2017年相比增加47.9%。

其中，境内第三类医疗器械登记事项变更1598项，进口第二类、三类医疗器械登记事项变更6063项。

各省级药品监管部门依职责共办理境内第二类医疗器械登记事项变更6354项，与2017年相比增加0.4%。

注：本报告的数据统计自2018年1月1日至2018年12月31日。

来源：国家药监局

国家局发布调整药械组合产品属性界定有关事项的通告

为进一步规范药械组合产品属性界定工作，根据国家药品监督管理局事业单位“三定”规定，现就调整药械组合产品属性界定有关事项通告如下：

一、国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心（以下简称标管中心）负责组织开展药械组合产品属性界定工作。

二、申请人通过“药械组合产品属性界定信息系统”向标管中心提交药械组合产品属性界定申请（具体要求见附件）。

三、标管中心对收到的药械组合产品属性界定申请资料进行初审。对于符合要求的，予以受理；对于不符合要求的，通知申请人补正或者予以退回。

四、标管中心对受理的药械组合产品属性界定申请进行审查，20个工作日内提出属性界定意见，并告知申请人。必要时可组织专家研究提出产品属性的技术建议。补充资料和专家研讨所需时间不计算在时限内。

五、需补充资料的，申请人应当在60个工作日内按照要求一次性补充，逾期未提交补充资料的，或者申请人未按要求提交补充资料的，退回申请。

六、申请人若对药械组合产品属性界定结果有异议，可在界定结果告知之日起10个工作日内向标管中心提出复审。标管中心组织复审，复审意见作为最终属性界定结果。

七、标管中心及时在其网站对外公布药械组合产品属性界定结果。

八、其他药械组合产品注册事项按照《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（国家食品药品监督管理局通告2009年第16号）的规定执行。

九、本通告自2019年6月1日起实施。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338096.html

来源：国家药监局

国家卫计委：鼓励申报研发这37个儿童用药

近日，国家卫计委发布关于第三批鼓励研发申报儿童药品建议清单的公示，涉及了37个药品。

为进一步落实国家卫生计生委等6部门《关于保障儿童用药的若干意见》要求，丰富儿童适用药品的品种、剂型和规格，满足儿科临床用药需求，2019年，国家卫生健康委、工业和信息化部、国家药品监管局继续紧密围绕我国儿童疾病谱以及相关企业研发生产能力，组织国家卫生健康委儿童用药专家委员会等有关专家结合中国大陆境内尚未注册上市且临床急需的儿童用药现状，基于循证原则筛选论证，并充分听取了相关专业学（协）会意见，提出了《第三批鼓励研发申报儿童药品建议清单》。现予以公示，公示期5日。如有异议，可通过国家卫生计生委儿童用药专家委员会办公室反映。

第三批鼓励研发申报儿童药品建议清单

登录/注册后可看大图

原文：http://www.nhc.gov.cn/yaozs/s3577/201905/80c7ad723b334fa187bb79cf371ea96f.shtml

来源：国家卫计委网站

综合分析

2019年5月CDE药品审评情况分析报告

看点：

本月药审中心受理总量为607个（不计复审）。

本月19个化药1类新药品种获CDE受理。

本月新增76个按仿制药质量和疗效一致性评价品种申报的受理号。

根据药群数据最新统计，2019年5月份CDE共承办新的药品注册申请以受理号计有607个（复审除外，下同）。

审评动态：恒瑞、豪森重磅1类药纳入优先审评 10亿潜力新药上市

5月24日-5月31日有3药品经CDE公示，拟纳入优先审评，其中有恒瑞及豪森的1类新药。

495个仿制药确定参比制剂！229个注射剂，注射剂一致性评价大潮来临！

6月3日，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）公示《化学仿制药参比制剂目录（第二十二批）》。此次公示的参比制剂达495个，较《化学仿制药参比制剂目录（第二十一批）》发布的327个参比制剂多出168个。值得注意的是，在此次公示的495个参比制剂中，注射剂参比制剂为231个，占比约为47%。这也是药审中心继《化学仿制药参比制剂目录（第二十一批）》首次公示注射剂参比制剂之后，第二次公布大批量的注射剂参比制剂目录。资料显示，《化学仿制药参比制剂目录（第二十一批）》公示的327个化学仿制药参比制剂中，注射剂参比制剂为236个。

参比制剂目录公布旨在规范仿制药审评和一致性评价工作，优化工作程序，强化服务指导，避免企业在一致性评价过程中选错参比制剂。上述参比制剂目录中产品均来自国家药监部门仿制药一致性评价备案平台及在审品种。注射剂参比制剂在目录中大量出现，不仅意味着大量注射剂品种已被企业主动申报一致性评价，还意味着在目录指导下，我国注射剂一致性评价工作将进一步加速。

值得注意的是，在《化学仿制药参比制剂目录（第二十二批）》公示的495个参比制剂中，有299个参比制剂显示“未进口原研药品”字样。其中注射剂参比制剂“未进口原研药品”数量达139个。

根据3月28日国家药监局发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号），化学仿制药参比制剂遴选应以为公众提供高质量的仿制药品为目标，按以下顺序选择：首选原研药品，选择顺序依次为国内上市的原研药品、经审核确定的国外原研企业在中国境内生产或经技术转移生产的药品、未进口原研药品；在原研药品停止生产或因质量等原因所致原研药品不适合作为参比制剂的情况下，可选择在美国、日本或欧盟等管理规范的国家或地区获准上市的国际公认的同种药品、经审核确定的在中国境内生产或经技术转移生产的国际公认的同种药品；最后是“其他经国家药品监督管理局评估确定具有安全性、有效性和质量可控性的药品”。

原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314869

来源：CDE网站

国外信息

欧盟发布《药械组合质量要求》

近日，EMA发布了《Guideline on the quality requirements for drug-device combinati** （药械组合产品质量要求）》（草案）。该指南提供了药械组合（DDC）产品关于法规申报（上市许可申请和上市后申请）的档案的要求。

文件下载：欧盟药械组合质量要求draft-guideline-quality-requirements-drug-device-combinati**_en.pdf

来源：GMP办公室

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楼主| 静悄悄 发表于 2019-7-16 15:30:07 | 只看该作者

审评认证参考信息[2019]第21期（总第135期）

发布时间： 2019-6-14

本期要目

[焦点关注]李克强签署国务院令公布《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》广告审查管理办法今年第二次征求意见 “三品一械”将延长广告批准文号有效期药品追溯体系出新文件了[监管动态]国家药典委发布《人用基因治疗制品总论》（草案）7个化学仿制药注射剂要接受注册生产现场检查国家局发布重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则和重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则的通告国家局发布修订注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书的公告国家局发布注销盐酸吡格列酮片等15个药品批准文号的公告[综合分析]57个中药保护品种今年期满！近3年609张GMP被收，看点在这里[国外信息]2019年5月全球最新获批药品和器械清单全球在研药物深度**：最热的治疗领域与适应症2018美国化学仿制药市场概览美国新药特殊审评制度优秀经验借鉴

焦点关注

李克强签署国务院令公布《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》

据新华社消息，日前，国务院总理李克强签署国务院令，公布《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（以下简称《条例》），自2019年7月1日起施行。

一是加大保护力度。《条例》规定，国家开展人类遗传资源调查，对重要遗传家系和特定地区人类遗传资源实行申报登记制度。外国组织及外国组织、个人设立或者实际控制的机构需要利用我国人类遗传资源开展科学研究活动的，采取与中方单位合作的方式进行。将人类遗传资源信息对外提供或者开放使用的，应当备案并提交信息备份，可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的，应当通过安全审查。

二是促进合理利用。《条例》规定，国家支持合理利用人类遗传资源开展科学研究、发展生物医药产业、提高诊疗技术，提高我国生物安全保障能力，提升人民健康保障水平；有关部门要统筹规划，合理布局，加强创新体系建设，促进生物科技和产业创新、协调发展；对利用人类遗传资源开展研究开发活动以及成果的产业化依照法律、行政法规和国家有关规定予以支持。

三是加强规范。《条例》规定，采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，不得危害我国公众健康、国家安全和社会公共利益，应当符合伦理原则，保护资源提供者的合法权益，遵守相应的技术规范。开展生物技术研究开发活动或者临床试验，应当遵守有关生物技术研究、临床应用管理法律、行政法规和国家有关规定。《条例》对采集、保藏我国人类遗传资源，利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究等审批事项，明确了审批条件，完善了审批程序。

四是优化服务监管。《条例》要求，科学技术行政部门应当在方便申请人利用互联网办理审批、备案事项等方面优化和改进服务，加强对采集、保藏、利用、对外提供人类遗传资源活动各环节的监督检查。同时完善了相关法律责任，加大了处罚力度。

条例原文：http://www.gov.cn/zhengce/content/2019-06/10/content_5398829.htm

来源：中国ZF网

广告审查管理办法今年第二次征求意见 “三品一械”将延长广告批准文号有效期

6月6日，国家市场监管总局发布《药品、医疗器械、保健食品、特殊医学用途配方食品广告审查管理办法（征求意见稿）》（以下简称征求意见稿），这是今年3月13日以来，国家市场监管总局就该管理办法第二次公开征求意见。

征求意见稿共五章三十三条，内容包括总则、广告审查标准、广告审查程序、法律责任、附则，对药品、医疗器械、保健食品、特殊医学用途配方食品（以下简称“三品一械”）广告审查的立法依据、适用范围、主管部门、内容标准、审查程序、法律责任等作了全面规定。

与现行审查办法相比，征求意见稿分别对“三品一械”广告应当显著标明的内容和广告审查所需证明材料进行了精简。删除生产企业名称、产品注册证明文件或者备案凭证编号等需要显著表明的内容；药品、医疗器械、保健食品广告审查证明材料分别减少了4项、2项、6项。此外，还延长了广告批准文号有效期，规定广告批准文号的有效期由申请人自行确定，但不得超过产品注册证明文件或备案凭证有效期的截止日期。产品注册证明文件或者备案凭证未规定有效期的，广告批准文号有效期不得超过五年。

国家市场监管总局表示，征求意见稿集中体现了审查标准的“严”和审查程序的“宽”两个特点。“严”，是按“四个最严”要求做好食品药品监管工作，从严规定广告内容审查标准；“宽”，则体现了按照“放管服”改革要求，进一步简化流程、优化服务。

原文：http://www.saic.gov.cn/hd/zjdc/201906/t20190606_302244.html

来源：市场监管总局广告司

药品追溯体系出新文件了

近日，中国ZF网转发了来自商务部的《关于协同推进肉菜中药材等重要产品信息化追溯体系建设的意见》。

意见指出，为贯彻落实党中央、国务院决策部署，进一步提升食品安全和消费安全保障水平，推动追溯试点示范转化为制度性成果，构建长效工作机制，5月31日，商务部、工业和信息化部、农业农村部、海关总署、国家市场监督管理总局、国家中医药管理局、国家药品监督管理局联合印发了《关于协同推进肉菜中药材等重要产品信息化追溯体系建设的意见》（商秩字〔2019〕5号，以下简称《意见》）。

《意见》指出：追溯体系建设是强化质量安全监管、保障放心消费和公共安全、服务消费升级的重要举措。《国务院办公厅关于加快推进重要产品追溯体系建设的意见》（**〔2015〕95号）印发以来，各地各部门积极行动，有效提升产品质量安全保障水平，但在工作机制协同、平台互联互通等方面还需要加强和完善。

《意见》提出：中医药管理部门结合中药标准化工作，推动中药材生产经营企业履行追溯主体责任、建设中药材质量追溯体系。

药监部门会同有关部门推动药品生产经营企业建立覆盖生产、流通等全过程的追溯体系。

探索建立追溯平台市场化对接管理机制，鼓励各类生产经营企业、协会和第三方追溯系统接入行业或地区追溯管理或信息协同平台。

农业农村、市场监管、中医药管理、药监等部门分头推进食用农产品、食品、中药材、药品等重要产品各领域的追溯专用标准制修订和应用推广工作。

原文：http://www.gov.cn/xinwen/2019-06/06/content_5397924.htm

来源：中国ZF网

监管动态

国家药典委发布《人用基因治疗制品总论》（草案）

按照2020版《中国药典》编制大纲规划，我委于2017年立项开展相关研究工作拟建立人用基因治疗制品总论，现已完成相关起草复核工作。为确保标准的科学性、合理性和适用性，现公示征求社会各界意见（详见附件）。公示期为三个月。请相关单位认真研核，若有异议，请及时来函提交反馈意见，并附相关说明、实验数据和联系方式。来函需加盖公章，收文单位为“ 国家药典委员会办公室 ”，同时将公函扫描件电子版发送至指定邮箱。公示期满未回复意见即视为对公示总论草案无异议。

原文：http://www.chp.org.cn/view/ff8080816a583947016b400a6458575e?a=BZSWZP

来源：国家药典委员会

7个化学仿制药注射剂要接受注册生产现场检查

按《药品注册管理办法》《国家药品监督管理局关于加强化学仿制药注射剂注册申请现场检查工作的公告》（2018年第20号）的要求，我中心计划对注射用艾司奥美拉唑钠等7个品种(规格)开展注册生产现场检查（详见附件）。如在通告的检查时间内，注册申请人不能接受现场检查，需在通告后10个工作日内，主动向我中心提出撤回现场检查的书面申请（邮寄或现场递交）。10个工作日后，注册申请人不得撤回现场检查申请。

附件：化学仿制药注射剂注册生产现场检查计划

原文：http://www.cfdi.org.cn/resource/news/11520.html

来源：国家药品监督管理局食品药品审核查验中心

国家局发布重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则和重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则的通告

为规范和指导重组人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅸ制品临床试验的实施，促进该类制品的良性发展，国家药品监督管理局组织制定了《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》和《重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则》（见附件1和附件2），现予发布。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338200.html

来源：国家药监局

国家局发布修订注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书的公告

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对含牛源性乳糖的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书【禁忌】、【注意事项】项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有含牛源性乳糖的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年8月3日前报省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。

上述含牛源性乳糖的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。

二、临床医师、药师应当仔细阅读注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。

三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/338217.html

来源：国家药监局

国家局发布注销盐酸吡格列酮片等15个药品批准文号的公告

根据《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》的有关规定，国家药品监督管理局决定注销盐酸吡格列酮片等15个药品批准文号。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338261.html

来源：国家药监局

综合分析

57个中药保护品种今年期满！

据国家药监局官网数据显示，正在受保护的中药保护品种达193个，于2019年陆续到期的品种达57个(以“药品名称+生产企业”为统计标准)，均为2级保护品种，保护期限为7年。

据米内网数据统计，上述57个品种中，在2017年中国公立医疗机构终端以及中国城市零售药店终端合计销售额超过10亿的大品种有两个，包括了上海绿谷制药的注射用丹参多酚酸盐以及北京以岭药业的参松养心胶囊，此外，超亿元的品种有18个。

20个品种销售超亿元，心血管、脑血管疾病用药最火热

表1：20个销售超亿元并于2019年保护终止的中药保护品种

(来源：米内网数据库、国家药监局官网)

据米内网数据统计，2017年中国公立医疗机构终端(即中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院)以及中国城市零售药店终端合计销售额超1亿的品种有20个，其中脑血管疾病用药有6个，心血管疾病用药有4个。

上述超10亿大品种中，上海绿谷制药的注射用丹参多酚酸盐2017年终端合计销售额为48.9亿元，该产品为独家品种，主要销售市场为中国公立医疗机构终端，2017年在中成药心血管疾病用药产品TOP20中排在首位。2017版国家医保目录对部分中药注射剂限制了使用范围，注射用丹参多酚酸盐限二级及以上医疗机构并有明确冠心病、心绞痛诊断患者，销售增长率轻微下滑了0.15%。上海绿谷制药的注射用丹参多酚酸盐为2级保护品种，保护起始日为2012年12月19日，保护终止日为2019年12月19日。

另一个超10亿大品种是北京以岭药业的参松养心胶囊，2017年终端合计销售额为16.4亿元，该产品为独家品种。2017年在中国公立医疗机构终端中成药心血管疾病用药产品TOP20中排在第十一位，增长率为8.35%;在中国城市零售药店终端中成药心血管疾病用药产品TOP20中排第九位，增长率为3.27%。北京以岭药业的参松养心胶囊为2级保护品种，保护起始日为2012年6月19日，保护终止日为2019年6月19日。

40个品种延期期满，17个品种或将申请延期

表2:40个已获延期并于2019年期满的中药保护品种

(来源：米内网中国中药保护品种目录数据库)

《中药品种保护条例》在1992年10月14日发布，1993年1月1日起施行，其中第十六条提到，中药二级保护品种在保护期满后可以延长七年。

上述40个品种，均已查到延期公告，并于2019年期满。其中不乏多个销售超亿元的产品：养血清脑颗粒、大活络胶囊、血塞通软胶囊、脉血康胶囊、血塞通软胶囊、注射用丹参(冻干)、藿香正气滴丸、脉血康胶囊、四妙丸、通窍鼻炎颗粒、玉屏风胶囊(销售额及企业信息见表1)。

表3:17个有望申请延期的中药保护品种

(来源：米内网中国中药保护品种目录数据库)

57个2019年期满的中药保护品种中有17个暂无延期公告，本次期满后，仍有机会申请延长保护期，相关药企需要在保护期满前六个月申报。我们也将继续关注上述品种的后续情况。

中药保护品种制度，未来该如何走下去?

中药品种保护是国家药监局根据《中药品种保护条例》有关规定对符合规定的特定中药品种授予《中药保护品种**》，且在一定期限内只允许获得《中药保护品种**》的企业进行生产的一种保护制度。

中药保护条例是行政法规，是国家层面从行政保护的角度为中药生产企业提供的保障措施之一。中药品种保护没有新颖性的要求，对于一些已经公开了产品发明、方法发明、用途发明等信息的中药产品，是无法申请专利保护的，这样的产品可以通过申请中药品种保护获得一定的保护。中药品种保护制度的实施，很大程度上解决了中药生产品种的低水平重复问题，改善企业间的无序竞争，一定程度上促进中药产业的现代化、集约化和规模化发展。

但随着我国制剂国际化进程越来越兴旺，很多中药大品种都渴望走出国门，获得世界的认同。《中药品种保护条例》第二十一条提到，中药保护品种在保护期内向国外申请注册的，须经国务院药品监督管理部门批准。这无疑令相关企业左右为难。

今年两会期间，全国政协委员、上海中医药大学附属曙光医院原副院长蒋健提到要推动我国中药品种保护制度与国际知识产权规则接轨的问题。他表示。目前我国中药品种的保护期限超出了专利的保护期限，可能导致相关企业偏重于中药品种保护而不是中药专利保护，创新热情不高，且与世卫组织《与贸易有关的知识产权协议》的药品政策不协调。他建议将一级保护品种调整为20年、10年，二级保护品种可仍定为7年;并进一步完善申请延期保护的条件，突出临床疗效及中药质量控制水平，从严把控，以促进企业创新、杜绝无技术含量的简单改进。

对于中药品种保护，您又有何看法呢?留言给我们一起讨论吧。

来源：国家药监局官网、米内网数据库

近3年609张GMP被收，看点在这里

注意：

1、数据从国家局、各省局及各平台汇总，不可避免存在遗漏；

2、所得数据与目前各平台公布的数据有所差异，仅供参考；

3、2019年数据统计截止至2019年5月30日。

随着国家监管力度的加强，近年来被收回GMP收证的企业逐年增加，汇总了2016年1月-2019年5月全国收回GMP**的情况，并做了简单的分析。

据不完全统计：

2016年全国共收回172张GMP**

2017年全国共收回159张GMP**

2018年全国共收回236张GMP**

截止至2019年5月30日，2019年全国收回GMP**42张。

合计，近三年收证609张。

2019年各地区企业被收回**情况：黑龙江7张，广西5张，吉林4张，安徽、天津、云南各3张，海南、湖北、湖南、江苏、辽宁各2张，广东、贵州、江西、山东、山西、陕西、浙江各1张，其余各省未公布。

哪些省份收证最积极？

从统计的数据得出，近三年被收回GMP省份排名：

安徽省排名第一，被收证合计69张；

吉林省排名第二，被收证合计67张；

广西省排名第三，收证数量为44张；

广东省排名第四，收证数量为41张；

辽宁省排名第五，收证数量为32张。

哪类药品易被收证？

对2016年1月-2019年5月收回GMP的产品类别进行对比，其中中药饮片和口服制剂占大部分，口服制剂中化药占16%，中药占84%，中药和中药饮片是收证的重灾区。

截止至2019年5月仅公布了42张**被收回的情况，似乎预示着2019年GMP**收回数量将有所下降，是否可说明药监部门对药品生产企业监管更加宽松了？

哪些月份是药企的“黑色月份”？

对近三年各月份收回GMP**数量进行了对比。

从图中可以看出，药企的“黑色”月份是集中在上半年的5月、6月、7月，下半年11月份也有抬头的趋势。

近期监管重点

目前已有9个省份公布了2019年的监管重点，多个省份提出创新监管方式，全面推行“双随机、一公开”监管机制，加大对通过仿制药一致性评价品种特别是中标药品生产企业现场检查力度。

其中广东省、广西省、辽宁省、福建省将疫苗产品、血液制品、注射剂列为2019年监管重点：

2019年2月14日广东省局发布的《广东省药品监督管理局 2019年工作要点》明确要求省级药监部门要选派检查员入驻疫苗生产企业，每家企业派驻检查员不少于两人，定期轮换并挂牌公示，负责监督检查企业执行药品生产质量管理规范的情况，收集质量安全风险和违法违规线索。

2018年12月27日国家局发布《关于加强药品集中采购和使用试点期间药品监管工作》的通知，要求加强药品生产监管，加大对通过仿制药一致性评价品种特别是中标药品生产企业的现场检查力度，重点检查企业风险隐患排查责任落实情况、生产质量管理规范实施情况、数据真实可靠情况，严格落实原辅料质量控制，严控源头质量风险情况，严格按照批准的处方工艺组织生产情况，涉及委托生产的，落实委托生产质量管理情况。

2019年5月21日，国家局发布《关于加快推进药品智慧监管的行动计划》的通知，明确到2020年，建立起符合信息技术发展趋势的药品监管信息化建设技术与应用框架。在此基础上，再经过3—5年的时间，推进信息技术与监管工作深度融合，形成“严管”加“巧管”的监管新局面的目标。

长春长生事件发生正处于国家机构改革和药品管理法体系改革的关键时期，2019年征求意见的《药品管理法（修订草案）》对违法行为加大了处罚力度，可以看出未来国家对药品质量监管将更加严格。其实药品关乎人的生命健康，无论国家监管形势如何，都应该守住药品安全底线。

来源：知药学社、网络

国外信息

2019年5月全球最新获批药品和器械清单

2019年5月，欧美批准新药中孤儿药占据半壁江山，取代抗肿瘤药物成为新的研发热点。国内的注册审评格局趋势良好，相比进口器械，占明显优势。

一、全球药品获批情况

2019年5月药品审评数据发布，欧美批准新药中孤儿药占据半壁江山，取代抗肿瘤药物成为新的研发热点。

为加快境外已上市临床急需新药的审批通道，国家药监局遴选了2批境外已上市的临床急需境外新药名单共74个，骨巨细胞瘤用药地舒单抗注射液、重组带状疱疹疫苗(CHO细胞)、丙肝治疗新药格卡瑞韦哌仑他韦片都于5月获批；2019年5月5日，国内豪森药业自主研发的一类新药孚来美成功上市。

（一）美国FDA批准情况

2019年以来，美国受理批准总数达457个，陆续已有44款NDA/BLA药品(不包含暂批药物)获批，相对往年较为平稳。

图1 2010—2019年FDA批准药物情况

2019年5月，FDA共批准药品74个，其中NDA/BLA批准7个（不包含暂批药物)，相对上月（批准总数106件，NDA/BLA 13件）批准数量显著减少, 其中有2个新分子实体和2个新活性成分药物被批准。

表1 2019年5月FDA批准NDA/BLA列表

获批的7款新药中孤儿药有4款，占57.1%，提示孤儿药研发备受FDA关注。其中有几款新药值得关注，具体情况如下：

（1）5月24日，PIQRAY获得FDA批准，该产品是NOVARTIS研发的一种口服小分子PI3K抑制剂，与氟维司群联用用于治疗患有HR+/HER2-、PIK3CA-突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女和男性患者。大约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者伴有PIK3CA基因突变，PI3K通路的改变与肿瘤恶化、治疗耐药性和疾病进展相关，PIQRAY是首个专门针对PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗药物。

（2）5月23日，SLYND获得FDA批准，该产品是Exeltis开发的一种口服避孕药，通过抑制排卵来降低怀孕风险，它是一种合成黄体酮，药理作用与天然孕酮相似。SLYND可以改善出血状况，具有更大的灵活性，能够保持避孕效果长达24小时，其临床疗效和安全性在一项超过3000多名患者参与的临床试验中得到了验证，试验结果显示，SLYND的临床疗效可与复方激素类避孕(CHCs)媲美，但参与实验的所有女性，包括高危人群，都没有发生过血栓栓塞。

（3）5月17日，NAYZILAM获得FDA批准，该产品是一种苯二氮卓类药物，用于12岁及以上癫痫患者集群性发作的紧急治疗。此前Nayzilam(咪达唑仑)获得FDA的孤儿药资格，它是首个也是唯一一个FDA批准的治疗癫痫集群性发作的鼻喷雾剂，允许非医疗专业人员在癫痫发作时及时对患者进行管理。确切作用机制尚不完全清楚，但据悉可能通过增强GAGB能神经元传递的活性，促进GABA与相应受体结合。Nayzilam于2018年6月被比利时的UCB公司以3.7亿美元收购，用于扩充其癫痫研发管线。

（4）5月3日，VYNDAQEL获得FDA批准，该产品是FoldRx制药公司研发的一种口服转甲状腺素蛋白稳定剂，用于治疗**转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变心脏病 (ATTR-CM)。ATTR-CM是一种罕见的致命性心脏病，VYNDAQEL是第一个且目前唯一获得FDA批准治疗ATTR-CM的药物。2010年，辉瑞通过收购FoldRx制药公司从而获得tafamidis，EMA在于2011年11月16**准了VYNDAQEL在整个欧盟的上市许可。FDA授予VYNDAQEL孤儿药、快速通道、优先审评和突破性疗法认定，以帮助和鼓励这种罕见疾病药物的开发。

（二）欧盟EMA批准情况

截至2019年5月31日，EMA批准上市的药品共计25个，批准数量与往年相比有明显下降（36个）。新活性物质（New active substance，NAS）7个，较2018年同期有所减少，但较前几年相对平稳。见图2。

图2 EMA历年批准药物情况

2019年5月，EMA共批准了3个药品，包含新活性物质药2个、仿制药1个。见表2。

表2 2019年5月EMA批准的药物列表

5月获批产品中孤儿药2个，分别为Waylivra和Palynziq，具体情况如下：

（1）5月2日，Waylivra获得EMA批准，该产品用于治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）。Waylivra是一种反义寡核苷酸(ASO)抑制剂，通过减少ApoC-III的产生，从而调节血浆甘油三酯。Waylivr于2014年获得过EMA的孤儿药认定，FCS是一种非常罕见的具有毁灭性的疾病。它是由脂蛋白脂肪酶(LPL)功能受损引起，患者面临着急性胰腺炎以及永久**官损伤而引起的慢性并发症的潜在风险。据估计，全世界约有3000至5000人患有FCS，欧洲约有1000人患有FCS。

（2）5月2日，Palynziq获得EMA批准，该产品用于无法充分控制血苯丙氨酸水平(血苯丙氨酸超过600μmol/L)的16岁及以上苯丙酮尿症(PKU)患者的治疗。Palynziq是一种由大肠杆菌产生的聚乙二醇化重组苯丙氨酸解氨酶 (rAvPAL)，用以替代缺失的苯丙氨酸羟化酶（PAH），以降低血液中苯丙氨酸的水平。Palynziq是一种新型酶替代疗法，曾获得FDA孤儿药认定，并于2018年在美国上市许可。

（三）NMPA批准情况

2019年5月，NMPA共批准药品上市52件，其中国产药品41件，进口药品11件。除去剂型后，共43个品种，获批产品类型分布情况见图3。

图3 5月获批产品类型分布

表3 5月获批品种超过2种的企业名单

5月获批药品中，国产1类新药和进口1类新药各1个，临床急需境外已上市药品3个。其中通过CDE优先审评程序获批4个。见表4。

表4 2019年5月NMPA批准的新药列表

本月批准的药品中有几个值得关注，具体情况如下：

（1）5月5日，聚乙二醇洛塞那肽注射液（商品名：孚来美®）获得1类创新药的上市许可，该产品是江苏豪森研发的长效GLP-1受体激动剂，可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，用于**改善2型糖尿病患者的血糖控制，只需每周注射1次。

GLP-1受体激动剂类药物是近年来降糖药物的一个研发热点，豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽注射液是国内首个获批的长效GLP-1制剂，此前获批的周制剂包括阿斯利康百达扬(艾塞那肽)和礼来的度易达（度拉糖肽），均为进口制剂，聚乙二醇洛塞那肽注射液的上市将为2型糖尿病患者提供新的治疗选择。

（2）5月15日，达可替尼片（商品名：多泽润®）获NMPA批准，该产品是辉瑞公司研发的二代EGFR靶向药物，用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。多泽润®的获批是基于一项关键性国际多中心III期临床研究ARCHER-1050的积极数据，与吉非替尼相比，无进展生存期显著延长，死亡或疾病进展风险显著降低。此次获批在中国首次实现几乎与美国、欧洲、日本等国家的全球同步递交并获得监管部门的批准。

（3）骨巨细胞瘤用药地舒单抗注射液、带状疱疹用药重组带状疱疹疫苗(CHO细胞)分别因罕见病用药、国内缺少对该病有效的预防和治疗手段被列入首批48个临床急需新药名单。

（4）艾伯维的丙肝治疗新药格卡瑞韦哌仑他韦片（商品名：艾诺全），凭借“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”于2019年5月29日被列入CDE发布的“第二批临床急需境外新药名单”。

国家药监局2018年开始对临床急需的境外已上市新药另设“高速通道”，加速罕见病以及严重危及生命疾病新药审评审批，截至目前，共发布了2批74个品种，已经批准了16个品种的进口注册。

二、全球医疗器械获批情况

根据2019年5月医疗器械审评数据，提示5月份国内注册审评格局趋势良好，相比进口器械有明显优势。国内自主研发的2个医疗器械获得创新医疗器械资格认定并进入特别审批通道。

（一）美国FDA批准情况

根据数据统计，2019年5月，FDA共批准252个产品，其中通过上市前通知510（k）途径上市248 个，包括一类器械14个，二类器械227个，未分类7个；通过上市前批准（PMA）途径上市的医疗器械产品4个。

通过对510（k）上市前通知的器械根据美国医学专业用途进行分类，结果发现，矫形外科和心血管类产品获批上市最多，见图5。

图5 2019年5月通过FDA 510（k）途径获批上市产品类型分布情况

（二）境内批准情况

1.医疗器械进入特别审批程序和优先审批程序情况

2019年5月，共有2个医疗器械获得创新医疗器械资格认定并进入特别审批程序，分别是深圳硅基智能科技有限公司研发的糖尿病视网膜病变分析软件和苏州康多机器人有限公司研发的内窥镜手术系统。

同时，有8个医疗器械被纳入医疗器械优先审批程序，其中进口1个，国产7个。杭州优思达生物技术有限公司研发的结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂盒因“国家科技重大专项的医疗器械”而被纳入优先审批，美敦力的“传送鞘管”因“临床急需，且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械”而被纳入优先审批。

2.国家局批准首次注册医疗器械产品情况

2019年5月，国家局共批准首次注册医疗器械产品 212个，其中境内第三类（含体外诊断试剂）医疗器械产品 57个；进口医疗器械产品155 个，包括一类103 个、二类 23 个和三类29个。

截至2019年5月31日，各省级药品监管部门共批准境内第二类医疗器械注册321个，一类备案医疗器械364个，提示国内医疗器械的发展潜力良好。

统计数据显示，体外诊断试剂数量最多，共227项，占25%，其中国产最多，有168项，占74%。该类别绝大部分是试剂盒、质控品和校准品等体外诊断分析试剂。除体外诊断试剂外，批准注册类别排前三位的分别为无源手术器械、注输、护理和防护器械和物理治疗器械。

表5 2019年5月境内、进口医疗器械批准注册类别数目分布情况

从地区分布上，境内注册产品生产企业主要集中在沿海经济较发达省份。其中，广东、浙江、上海和北京境内医疗器械注册数量较多。见图6。

图6 境内获批器械区域分布

来源：火石创造

全球在研药物深度**：最热的治疗领域与适应症

根据最新数据，截至2019年1月，全球在研新药数量为16181个，与2018年的15267个相比，同比增幅为5.99%。

16个主要治疗领域：TOP 2抗癌药、生物药高速扩张

当按照主要治疗领域对在研新药项目进行分类时发现，2019年各治疗领域的在研新药数量增速各异。通过Pharmaprojects数据库，对16个主要治疗领域以及生物技术类别的在研药物情况进行分析。

整体来看，抗癌药物、生物技术类药物、神经系统药物、抗感染药物和消化/代谢药物为排名居TOP5的治疗领域，与2018年排名基本一致。

其中，癌症是药品研发的重要适应症领域，抗癌/抗肿瘤药物数量继续保持稳定增长态势，数量已从2018年的5212个增至5697个，候选药物增加了485个，增幅高达9.3%，高于6%的制药研发行业平均增速。

生物技术类药物数量同样保持大幅增长势头，数量已从2018年的4751个增至5422个，增幅高达14.1%。需要注意的是，随着癌症治疗方法逐渐向更为靶向的生物技术疗法倾斜，更多药物将被统计在这两个子领域中。

此外，增速超过行业平均增速的治疗领域还包括神经系统用药（增幅为6.6%）、消化/代谢用药（增幅为7.6%）、免疫类药物（增幅为6.7%）以及感官用药（增幅为7.7%）。

与全球制药企业在抗肿瘤药物领域投入持续增加相比，部分治疗领域的在研药物数量出现了显著下滑。例如，2019年抗寄生虫用药和激素药物数量分别同比下降8.9%和4.1%。

另外，一些治疗领域的在研药物数量仅有小幅变化。例如，2019年抗感染用药数量增幅仅为1.4%，肌肉骨骼药物增幅仅为0.9%，都远低于行业平均增速，且与往年增幅相比，这些类别的药物数量增幅都较为有限。

从现有统计数据来看，抗癌/抗肿瘤药物基本已占据新药研发的绝对主导地位，其数量呈现逐年增长态势。从2010-2019年全球抗癌药物产品线占比变化情况来看，在研的抗肿瘤药物数量保持持续稳定增长势头，其数量占比已从2010年的26.8%增至2019年的35.2%。这意味着，超过三分之一的在研药物开发目标为肿瘤疾病。不难看出，整个行业的资源在向抗肿瘤药物领域倾斜。而在资源有限的背景下，这种资源的过度倾斜，有可能会对其他同样重要的临床治疗需求产生影响。

236个细分治疗类别：免疫类抗癌药首登榜首，基因疗法增势最猛

将16个治疗领域的药物细分为236个治疗类别，并与2018年数据进行对比，可反映不同治疗类别在研药物数量的变化情况。

从治疗类别TOP25排名中发现，免疫类抗癌药（在研药物2731个）、一般抗癌药（2450个）、基因疗法（864个）、其他单克隆抗体药物（818个）、抗感染预防性疫苗（702个）为排名居前五位的治疗类别。

总体来看，两类主要的抗癌/抗肿瘤药物多年来一直位居榜单前列，但今年的情况有所不同。免疫类抗癌药物增长较为迅猛，位居第1位，这也是自2003年以来该类药物首次荣登榜首，2019年其增幅高达16.5%。一般抗癌药排名已下降至第2位，2019年在研药物数量增幅仅为3.2%。从这些信息不难看出，包括单克隆抗体、CAR-T细胞疗法以及肿瘤免疫学技术在内的免疫学疗法正在癌症治疗中发挥愈加重要的作用。

在这些治疗类别中，最引人注意的类别当属基因疗法，该类别已从2018年排名第6位上升至第3位，在研药物数量也已从2018年的633个增至864个，增幅高达36.5%。基因疗法自20世纪90年代兴起，数据记录最早可追溯至1995年，1996年时其在研药物数量已超过100个，其后经历了在研药物数量的快速增长，并于2003年达到275个的峰值，当年排名位居TOP25的第3位，后因临床试验中受试者死亡导致该类药物发展受到影响，其在研药物数量基本维持在200个左右，排名顺序持续下滑，且未见明显复苏迹象，在2012年和2014年均跌出了TOP25行列。

随着全球第一例基因治疗药物，即荷兰UniQure公司研发药物Glybera（alipogene tiparvovec）首次获得欧盟委员会批准后，该类药物的研发态势才出现回暖，并于2015年重返TOP25榜单。自此，我们既能看到传统基因疗法产品，如Spark Therapeutics公司的Luxturna（voretigene neparvovec），也能看到与离体基因疗法相关的新的治疗技术如CAR-T和CRISPR技术。

从统计数据来看，多数治疗类别均呈现出产品线扩张的态势。其中，单克隆抗体药物数量继续保持稳定增长态势，其三种亚类均已进入TOP25之列，且每种亚类均出现在研药物数量的增长。

然而，也有一些治疗类别的表现并不尽如人意。2019年，抗感染预防性疫苗在研药物数量出现了小幅下滑，其排名已从第3位下降至第5位；降幅最为明显的治疗类别为糖尿病治疗药物，尽管其排名仍然维持在第7位，但其在研药物数量已从2018年的605个下降至571个，降幅达5.6%。

超过1400种适应症：TOP 5全部、TOP 10有8种、TOP 20有14种为抗癌药

进一步按照在研药物的适应症进行统计，可将其归入数量超过1400种的疾病或适应症，其中超过470种疾病为官方或权威机构认定的罕见病。

与2018年的排名情况相比，各适应症的排位顺序未见明显变化。全球在研药物TOP5适应症包括乳腺癌（在研药物数量为774个）、非小细胞肺癌（586个）、结直肠癌（535个）、卵巢癌（442个）和胰腺癌（438个）。其中，乳腺癌继续稳居排名第一位，其在研药物数量同比增长6.5%；非小细胞肺癌以7.7%的增幅位居第二，增速较为明显；结直肠癌增幅为6.4%，位居第三位；卵巢癌和胰腺癌，增幅均为1.8%。TOP5适应症均为癌症，这种情况已是连续第二次出现。

在排名TOP15的疾病类别中，除前列腺癌和脑癌外，与癌症相关的多数适应症均呈现增长态势。除排名居前五的癌症类别外，还有前列腺癌（366个）、脑癌（360）、恶性黑色素瘤（357个）、骨髓瘤（283个）、头颈部癌症（283）、胃肠癌（276个），增幅分别为-3.9%、-0.3%、3.2%、11.4%、9.7%、14.0%。入围TOP25中的癌症类别还包括肝癌（273个）、非霍奇金淋巴瘤（231个）、肾癌（221个）和膀胱癌（179个）。与其他类型的药物相比，抗肿瘤药物常被用于多种疾病的治疗，因此从统计数据来看，抗癌/抗肿瘤药物的排名也会比较靠前。在TOP10中有8种药物为抗癌药物，而在TOP20中则有14种药物为抗癌药物。

从在研药物数量的增幅来看，胃肠癌（增幅为14.0%）、骨髓瘤（11.4%）、头颈部癌症（9.7%）、非小细胞肺癌（7.7%）和帕金森病（7.5%）均为增幅较大的适应症类别。

而哮喘（降幅为12.5%）、2型糖尿病（降6.1%）、类风湿性关节炎（降4.8%）和前列腺癌（降3.9%）等适应症类别的在研药物数量则出现了不同程度的下滑。

此外，新进入TOP25排名的热门适应症为非酒精性脂肪性肝炎，在研药物数量为222个，位列第21位。

来源：医药经济报

2018美国化学仿制药市场概览

一、市场规模

2009-2018十年间，全球医药市场规模不断扩大，近5年复合增长率为6.3%，2018年已达12000亿美元。预计未来5年这一数字仍将继续增长，2023年有望突破15000亿美元。

详细信息请见：http://www.pharmcube.com/news/article/3970?index=news

来源：医药魔方

美国新药特殊审评制度优秀经验借鉴

2018年，美国FDA共批准了59款新药，是近26年来新药核准数量最多的一年，从一个侧面反映出美国ZF优化法规监管、加速新药上市的政策倾向。

一、美国新药特殊审评制度概况

美国从自身国情出发，设立了多种新药特殊审评模式。FDA主要有四种新药加快审批途径，分别是快速通道、加速审批、突破性疗法和优先审评。

1. 快速通道：针对治疗严重疾病且目前临床用药空缺的新药

严重疾病包括代表性的艾滋病、心衰、癌症和阿尔茨海默病，以及癫痫、抑郁和糖尿病等。解决尚未满足的医疗需求指提供一种新的治疗药物或优于现有药物的治疗药物。

药企主动提出快速通道指定申请，可与临床研究申请（IND）一同提出，或在IND提交后任何时候提出，但建议在生物制品许可申请（BLA）或新药申请（NDA）会议之前，FDA在收到申请后60天内给出答复。快速通道需要提供非临床和临床数据，表明该药具备解决医疗需求不足的潜力。满足医疗需求不足可分为提供目前没有的治疗药物或提供优于现有治疗的药物。

2.加速审批：针对目前临床用药空缺、基于替代终点而批准的新药

满足以下三个条件可获得加速审批：一是用于治疗严重疾病，二是对于现有疗法具有优势，三是显示具有改善代理终点表现的新药。

申请人应在新药研发过程中与FDA审评人员沟通，探讨可否应用代理终点指标，以及验证性临床试验（指在新药批准后的临床试验）等有关问题。FDA回应加速审批申请的时限并无明确规定。

3.突破性疗法：针对明显改善现有疗法的新药

满足以下两个条件可认定为突破性治疗药物：一是适应证为危及生命的或严重的疾病，二是有证据显示在某一重要临床终点上明显优于现有药物。

制药企业可将突破性治疗药物资格申请与IND一同提交，或在IND提交后任何阶段，但建议不晚于Ⅱ期临床试验会议结束，FDA在收到申请60天内给予答复。如果该药物不再满足突破性治疗药物指定的资格，FDA将撤销对其的指定。突破性治疗药物需要提供初步的临床证据表明该药能够实质性改善现有治疗药物的临床终点。

4.优先审评：在申请受理后6个月内完成审评的新药

优先审评适用于治疗严重疾病且一旦获得批准，对现有疗法的安全性或有效性改善显著的新药（可以是首次新药申请，也可以是已上市药品的疗效补充申请），也适用于认定为抗感染的新药或治疗某些热带疾病的新药。

在递交新药生产申请（NDA）、或生物制品生产申请（BLA）、或递交相关补充申请时，申请优先审评。FDA在收到申请60天内给予答复，并于6个月内完成审评。

二、美国新药特殊审评模式对于我国的借鉴

1.我国新药特殊审评制度的沿革

近年来我国出台一系列文件，建立和完善新药特殊审评制度。

2.美国新药特殊审评制度对于我国的借鉴

从作用机制来看，我国与美国采用的审评机制大体相同，即为优先审评的新药优先配置资源。由于美国新药特殊审评制度建立较早，相对更为成熟，对于我国具有不少可供借鉴之处：

（1）通过细化关键审评步骤的时间节点加快审评速度。美国的新药特殊审批制度中设置了归档会议、中期会议等几个重要审评节点，从而缩短新药审批用时。

（2）实行新药审评项目经理制度，减少沟通成本，提高审评效率。美国设立新药审评项目经理，由其联系、协调申请人与审评机构，推动审评工作顺利进行。

（3）建立细分领域的专业审评室，增强审评的专业性和科学性。美国根据适应证的不同，建立了血液学和肿瘤、代谢和内分泌等多个审评办公室。各审评室由项目经理、药理/毒理学专家、临床药理学/生物药剂学专家、化学家/生物学家专家、医务人员、统计学专家组成。通过不同领域专家的充分交流与通力合作，保证审评决策的科学性。

三、完善我国新药特殊审评制度的建议

1. 设置更为明确的新药特殊审评时间节点

目前的新药特殊审评制度对于药品检验、现场检查和沟通交流的时限作出了一些规定，但对于整个技术审评时限尚未明确，制度实施上具有一定的随意性。

建议设置特殊审评整体审评时限，明确“立卷审查”、“技术审评报告”、“三合一综合审评”、“获批上市”等重要节点的审评时限，同时加大各机构之间的沟通协调力度，缩短新药特殊审评的周期。

2. 优化新药特殊审评适用范围的分类标准

当前我国新药特殊审评制度适用范围的分类标准仍不够清晰。既有根据适应证和结构的分类标准，还包含了国家重大新药创制专项和国家重点研发计划的药品和主动撤回重新申报的品种。

今后应进一步明确适用范围的分类标准，避免各种不同类别的申请都拥挤在同一通道，一定程度上增加了监管难度。可考虑对于创新药和改良型新药按照新药通道管理，临床急需的首仿药按照仿制药通道管理，从源头上对创新药和仿制药实施差异化管理。由于短时期内我国创新药数量相对较少，建议加大对于改良型新药的重视，适当提高改良型新药的占比。

3. 加强新药特殊审评相关配套制度的建设

继续探索建立新药特殊审评项目管理人制度，扩大项目管理人的职能范围，与审评团队共同负责审评过程，协调申请人与审评机构之间的交流，管理相关审评文件，充分参与审评过程中各个环节的工作。

探索成立以临床审评人员为核心，药理、毒理、药学和统计等多专业审评人员与项目管理人员共同参与的适应证专业审评团队，提高审评决策的科学性和合理性。

来源：火石创造

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楼主| 静悄悄 发表于 2019-7-16 15:34:13 | 只看该作者

审评认证参考信息[2019]第22期（总第136期）

发布时间： 2019-6-21

本期要目

[监管动态]国家药监局发布《不良反应文献评价指导原则》《中国药典》三部拟增修订四个生物制品相关通则国家药监局发布注销骨盆底修复系统等4个医疗器械注册证书的公告[综合分析]2019年5月中国1类新药临床动态310个药品标准提高一致性评价周动态[国外信息]2019年5月全球批准新药概况FDA批准第5个Herceptin生物类似物FDA开放更多首仿ANDA信息鼓励仿制药开发2018年指证数据可靠性问题的 FDA 警告信情况2006年-2018年EDQM检查和缺陷趋势概述

监管动态

国家药监局发布《不良反应文献评价指导原则》

国家药监局发布了《上市药品临床安全性文献评价指导原则（试行）》，以帮助药品上市许可持有人对药品不良反应文献资料进行评价，包括文献评价的一般流程、方法学要点以及评价报告撰写规范。该指导原则借鉴了循证医学证据分类、分级、严格评价和不断更新的理念与方法，参考了卫生技术评估综合评价卫生技术的指标与形式，引进了Cochrane系统评价规范化操作流程和全程质量控制的方法，为药品上市许可持有人开展上市药品（包括中药、化学药和生物制品）的临床安全性文献评价和撰写文献评价报告提供指导。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338318.html

来源：国家药监局

《中国药典》三部拟增修订四个生物制品相关通则

6月13日，国家药典委员会发布信息，对《中国药典》三部，国家药典委拟增修订生物制品国家标准物质制备和标定规程等四个通则，并对相关通则草案进行为期三个月的公示。

拟增修订的四个通则为生物制品国家标准物质制备和标定规程、免疫化学法、生物制品稳定性试验指导原则、生物制品生物活性/效价测定方法验证指导原则。四个通则对生物制品的质量研究和控制具有重要意义。

据悉，生物制品国家标准物质是用于生物制品效价、活性或含量测定的或其特性鉴别、检查的生物标准品、生物参考品。免疫化学法是对抗原或抗体待测物进行定性、定量或定位检测的一种分析方法，可广泛用于生物原料药或制剂的鉴别试验、纯度与杂质分析、含量或生物活性/效价测定及稳定性等质量属性的监测。稳定性试验是产品有效期制定的依据，为药品的生产工艺、制剂处方、包装材料、贮存、运输条件等方面提供依据，同时也是产品质量标准制订的基础。生物制品质量控制中生物活性/效价为反映生物制品有效性的关键质量属性，对相应的测定方法进行规范的验证是保障其适用性的前提。

原文：http://www.chp.org.cn/view/ff8080816a583947016b4f8b36e17ac5?a=BZSWZP

来源：国家药典委员会

国家药监局发布注销骨盆底修复系统等4个医疗器械注册证书的公告

按照《医疗器械注册管理办法》的规定，根据企业申请，现注销波士顿科学公司（Boston Scientific Corporation）等4家企业以下4个产品的医疗器械注册证书：
一、波士顿科学公司（Boston Scientific Corporation）的1个产品：骨盆底修复系统，注册证号：国械注进20163461183。
二、巴德股份有限公司（C.R. Bard, Inc.）的1个产品：生物骨盆底修复系统，注册证号：国械注进20153462255。
三、安图实验仪器（郑州）有限公司的1个产品：全自动化学发光免疫分析仪，注册证号：国械注准20153400681。

四、柯尼卡美能达株式会社（Konica Minolta, Inc.，コニヵミノルタ株式会社）的1个产品：血氧饱和度测量仪，注册证号：国械注进20142215488。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338270.html

来源：国家药监局

综合分析

2019年5月中国1类新药临床动态

1类化药临床审批概况

2019年5月，共有12个中国1类化药获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。

详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39928

来源：药渡

310个药品标准提高

国家药典委员会发布公告落实2019年药品标准提高工作，包括37个通用技术要求项目和273个药品标准。

原文：http://www.chp.org.cn/view/ff8080816a583947016b690f90c625d6?a=tz

来源：国家药典委员会

一致性评价周动态

截止6月13日，CDE承办一致性评价受理号1179个（367家企业的351个品种，按照补充申请计，下同）；其中已有214个受理号（95品种）通过一致性评价。本周又有3品种过评，10品种获承办，市场短缺药进入审评序列。

1 过评详情

3品种过评，降血脂他汀类药物又一品种首家

本周（6月6日至6月13日）又有3品种通过一致性评价，降血脂他汀类药物又一品种拔得头筹，首家过评。

本周一致性评价过评详情

辛伐他汀片

辛伐他汀片为降血脂药。适用于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症、纯合子家族性高胆固醇血症、冠心病合并高胆固醇血症、及患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者。原研厂家为默克，1989年获批上市，2000年批准进口。据IMS数据，2018年辛伐他汀片全球销售额约为193,852.00万美元，其中中国销售额约为8,466.71万美元；2019年第一季度全球销售额约为41,080.67万美元，其中中国销售额约为1,746.49万美元。

据药智数据，国产辛伐他汀片市场批文有121条，涉及75家生产厂家；进行一致性评价参比备案的企业有44家，浙江京新药业、山东罗欣药业、海正辉瑞等5家企业申报获受理；本周海正辉瑞抢先，首家过评。截止目前浙江海正药业包括海正辉瑞在内，共有4品种9个规格通过一致性评价。

浙江海正药业一致性评价过评详情

头孢氨苄胶囊

上周罗欣药业的头孢氨苄胶囊刚刚过评，这周上海医药紧追，发布公告称其控股子公司上海福达制药该药品通过仿制药质量和疗效一致性评价。据药智数据，我国头孢氨苄胶囊的国产市场批文有345条，涉及上海现代制药、湖南科伦制药、福达制药等233家生产企业。目前，湖南科伦药业、山东罗欣药业、上海福达制药相继获得一致性评价过评入场券，前三争夺战暂缓，有望在第二批带量采购中凸显优势，扩大市场份额。

蒙脱石散

蒙脱石散是天然硅铝酸盐黏土矿石，用于成人及儿童急、慢性腹泻和食道、胃、十二指肠疾病引起的相关疼痛症状的辅助治疗。由益普生药业研发，于1980年3月在法国上市。

据中康咨询中国城市零售药店化学药终端数据，2018年相应终端市场蒙脱石散销售额约为4亿元，杭州康恩贝该药品的销售额为1,086.49万元，占比2.7%。

据药智数据，蒙脱石散国产市场批文37条，生产厂家36家，益普生（天津）制药、先声药业、杭州康恩贝、湖南千金湘江药业等占比市场份额较多。目前包括杭州康恩贝在内，蒙脱石散共有5家企业过评，其余四家分别是扬子江、四川维奥、山东宏济堂、以及先声药业。值得提及的是蒙脱石散是康恩贝药业过评的第二个药品，第一个为浙江金华康恩贝的阿莫西林胶囊。

康恩贝一致性评价过评详情

2 审评审批

13受理号10品种获承办，短缺药硝酸甘油片首登台

本周CDE新增一致性评价受理号13个（10品种）；其中3品种首家申报获受理，分别是江苏万邦生化的匹伐他汀钙片、华中药业的安乃近片和河北医科大学制药厂的硝酸甘油片；此外，本周又有2个注射剂被承办，为南京正大天晴的注射用泮托拉唑钠与浙江康恩贝的盐酸氨溴索注射液。更多详情可见下表：

本周一致性评价申报受理详情

注：红色部分为本周新增品种内容

匹伐他汀钙片

匹伐他汀钙片最新一代他汀类调脂药物，国内他汀类药物第三大品种，用于原发性高脂血症、混合型血脂异常与儿童常见高胆固醇血症。2017年进入国家医保目录，业内人士估计:国内匹伐他汀将从2017年5亿元销量增长到未来80亿元，市场前景广阔。

据药智数据，目前国产匹伐他汀钙片的本土企业仅5家，其中深圳信立泰的该品种今年3月按化药4类注册分类才获批生产，然获批的同时就意味着视同通过一致性评价；如今江苏万邦制药首家申报受理，争抢前三过评名额，为提升产品竞争力打下坚实的基础。

安乃近片

安乃近片用于高热时的解热，也可用于头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。有较强的抗风湿作用，可用于急性风湿性关节炎，但因本品有可能引起严重的不良反应，很少在风湿性疾病中使用。经典的处方药，国家乙类医保目录药品。

我国现有安乃近片国产批文1121条，生产厂家高达801家，目前仅开封制药进行一致性评价参比备案，华中药业申报受理。值得注意的是，安乃近由于副作用严重，全球多个国家已禁用，瑞典和美国早在上世纪70年代因其潜在性致粒细胞缺乏的严重反应而决定撤出安乃近市场全部剂型；1982年我国也将复方安乃近片列为淘汰药品，现在亦有建议淘汰安乃近片，如此看来安乃近片的一致性评价道阻且难。

硝酸甘油片

硝酸甘油片用于预防和迅速缓解因冠状动脉疾病引起的心绞痛发作，国家甲类医保药品。

目前国产硝酸甘油片市场批文有13条，生产厂家13家。一致性评价参比备案的企业3家，河北医科大学制药厂首家申报获受理。值得提及的是，近期硝酸甘油片频频被爆原料药短缺、市场断供、价格暴涨。现一致性评价开始受理，顺利过评之后，是否会加入集中采购而保障供应，挤让虚高价格，拭目以待。

来源：药智网

国外信息

2019年5月全球批准新药概况

2019年5月，全球首批新药主要集中在美国、欧盟、中国和俄罗斯，共计8个。

其中，美国食品药品监督管理局（FDA）批准1个新分子实体（NME），用于治疗乳腺癌的Alpelisib；新批准生物制品1个，治疗脊髓性肌萎缩的Onasemnogene abeparvovec。

欧洲药物管理局（EMA）批准新分子实体1个，治疗家族性乳糜微粒血症的Volanesorsen；批准生物制品1个，治疗β-地中海贫血的Autologous CD34+ cells encoding βA-T87Q-globin gene。

国家药品监督管理局（NMPA）批准新分子实体2个，分别为治疗2-型糖尿病的PEG-Loxenatide和治疗寻常型银屑病的Benvitimod；批准新单抗1个，治疗霍奇金淋巴瘤的Camrelizumab。

俄罗斯卫生部（RMH）首批新单抗1个，治疗银屑病的Netakimab。

详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39924

来源：药渡

FDA批准第5个Herceptin生物类似物

6月13日，安进/艾尔建的曲妥珠单抗类似物Kanjinti(trastuzumab-anns)获得FDA批准上市，用于治疗HER2过度表达的乳腺癌和胃癌或胃食管连接部癌。Her2阳性与肿瘤进展和预后较差有关。大约15%-30%的乳腺癌患者和10%-30%的胃癌患者是Her2阳性。

截至目前，欧盟和FDA共批准了5款曲妥珠单抗类似药上市，其中欧洲市场已经有曲妥珠单抗生物类似药上市销售，但美国市场由于专利纠纷尚未解决，未见类似药销售。

欧盟和FDA批准上市的曲妥珠单抗类似药

2017年3月，Mylan宣布与罗氏达成专利诉讼和解，Mylan获得罗氏对其曲妥珠单抗的全球许可（不包括日本、巴西和墨西哥），许可生效时间未对外披露。

原研曲妥珠单抗是罗氏开发的一款靶向人表皮生长因子2（Her2）的重组DNA衍生的人源化单克隆抗体药物，适用于Her2过度表达的肿瘤，最早于1998/9/25被FDA批准治疗Her2阳性的转移性乳腺癌，此后又获批用于Her2阳性的胃癌和胃食管交界处癌。其上市后至今经久不衰，2018年销售额达到69.82亿瑞士法郎。

罗氏Herceptin全球销售额（百万瑞士法郎）

Kanjinti也是安进在Mvasi(bevacizumab-awwb)、Amjevita(adalimumab-atto)之后获得FDA批准的第3个生物类似物。

曲妥珠单抗原研药早在2002年即已获批进入中国，用于Her2过度表达的转移性乳腺癌，2013年又将适应症扩展到了转移性胃癌。但是受限于价格因素，获益人群有限。2017年，曲妥珠单抗通过谈判降价被纳入国家医保目录，价格从原来最高的24500元降至7600元（440mg/20ml/瓶），限于HER2阳性的乳腺癌手术后患者（支付不超过12个月）、HER2阳性的转移性乳腺癌、HER2阳性的晚期转移性胃癌，使得患者的用药负担大大减轻，临床用药需求得到极大释放。

2019/4/25，复宏汉霖宣布其开发的注射用曲妥珠单抗（HLX02）的上市申请获得国家药品监督管理局受理。当前，国内公开申报的曲妥珠单抗研发企业已经超过10家，包括正大天晴、齐鲁制药等。

来源：医药魔方

FDA开放更多首仿ANDA信息鼓励仿制药开发

为了加快仿制药上市，FDA在1984年颁布了《药品价格竞争和专利期恢复法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act），也就是著名的Hatch-Waxman 法案，提供了一种仿制药在原研专利保护到期之前上市的可能性。

该法案鼓励仿制药企业对原研药的市场独占发起挑战，规定了仿制药简略新药申请（ANDA）材料中需要作出专利声明的几种情况，其中第IV种情况（P IV）是仿制药申请人声明FDA橙皮书所列的某个原研药的专利无效，或者申请人提交申请的仿制药的生产、使用、销售不会侵犯该原研药的专利，也就是P IV专利挑战。首个发起P IV专利挑战并成功上市的ANDA仿制药，可以获得180天市场独占期。

FDA一直致力于提高与仿制药申请人的沟通效率，特别是在仿制药厂商提交简略新药申请ANDA之前，FDA希望有尽可能充分的信息给申请人参考。因此FDA在其网站会及时公布仿制药企业发起的适应性请愿（uitability petitions），以及P IV专利挑战案例（Paragraph IV Patent Certifications List）。

此前，P IV专利挑战案例提供的信息非常有限，只有药品名字（剂型、规格）以及第一个包含有P IV挑战声明的完整ANDA的提交日期。不过经常就会漏掉比这个ANDA更早的有可能获得180天独占期的仿制药申请。

现在，FDA网站上的P IV专利挑战案例有了更丰富的信息，包括针对同一原研药的首仿ANDA数量，针对具体仿制药的180天市场独占期的授予状态，首次批准日期、上市状态，原研专利的到期时间等。这些信息可以为仿制药厂家的决策提供更全面的参考。

在美国的仿制药市场竞争制度设计下，180天的市场独占期非常关键。仿制药企业都会抢着新药上市满4年的那一天提交包含P IV挑战声明的ANDA申请，以独享或共享这180天市场独占期。如果不发起P IV专利挑战，只能等新药上市过了5年的数据保护期之后才能提交ANDA，那个时候市场基本已经被首仿和原研瓜分殆尽，市场机会就很有限了。

FDA官员表示：这些公开数据将提高公众可掌握信息的透明度，比如某个品种的ANDA已经获得了180天市场独占资格，但仿制药申请人可能出于其他原因并未在市场上进行销售。此外，我们这次公开的信息还包括了潜在的可以共享180天市场独占期的ANDA数量，这个数据其实是一个信号，提示其他仿制药企业还要不要再立项开发这个品种。从6月18日开始，此后包含P IV专利挑战的ANDA信息都会被FDA有更充分的公开。

FDA此次公开更多的P IV专利挑战案例信息，体现了FDA对药品市场竞争方面的关注度。仿制药企业会根据“首仿”ANDA的数量来调整自己的仿制药立项决策，比如看到某个品种的首仿ANDA不如自己想想的那么多，就会抓紧时间在180天后更早一点进行ANDA申报。

此外，FDA在打击原研药企业恶意阻遏仿制药竞争方面也采取了行动，公布了一系列拒绝仿制药企业购买其产品作为参比制剂的原研药公司名单，发布了无竞争的过专利期原研药清单，并加快该清单上申请人少于3家的ANDA等等。这些行动的退出，也都是FDA前局长Scott Gottlieb的功劳。

来源：医药魔方

2018年指证数据可靠性问题的 FDA 警告信情况

- 2018年FDA警告信中指证的数据可靠性缺陷

- 2018年FDA警告信中指证的数据可靠性失败中最为常见的违反法规的情况

- 过去11年中，指证存在数据可靠性缺陷的FDA警告信数量变化情况

- 过去11年中FDA警告信中指证的数据可靠性问题及趋势

- 企业可采取的防范、确定和改正问题的措施：高级管理层有责任心、技术领域的措施

FDA对数据可靠性和数据治理失败的执法始于近20年前。尽管FDA并不是唯一在检查和执法行动中发现确定数据可靠性问题的监管机构，但由于具备了比其它监管机构更好的透明度，确保了随时可获得警告信中数据可靠性问题的情况。

与过去几年一样，在483表与警告信中确认的所有数据可靠性缺陷，都是既定法规中阐明的未能遵守cGMP。FDA对数据治理并没有新的解读或实施要求。使用计算机系统和其它电子系统需要采用不同的方法来确保合规的做法，这些都是基于21 CFR 211的现有规定。

过去11年中FDA警告信中指证的数据可靠性问题及趋势

表1列出了2018年向制药商发出的包含数据可靠性缺陷的FDA警告信情况。2018年，FDA签发了85份药品GMP警告信，这一数字，并不包括签发的配药房与外包设施的警告信。85份警告信中，有42份涉及数据可靠性，占49％。受政府部门部分停摆的影响，去年12月FDA未签发警告信。

表1. 2018年举证数据可靠性缺陷的药品警告信情况

表2、图1显示过去11年间（2008至2018年）的各国与数据可靠性相关的警告信函数量以及累计总数。从2008年到2013年，指证存在数据可靠性问题的警告信数量从4份到6份不等，到2014年翻了一倍。警告信的数量从2015年的15份增加到2016年的41份，2017年增加到56份。2018年，减少25％，为42份。

表2. 2008-2018年按国家/地区划分的数据可靠性相关警告信函数量

图1显示，自2008年以来签发的近80％与数据可靠性相关的警告信发生在过去四年间。该数字在2017年达到顶峰，有趣的是看看该数字是否会在2019年再次下降，就像在2018年那样。
图 1. 过去11年间按年度分布的数据可靠性警告信数量

所涉企业所在国家和地区的数量继续增加。2018年，这些警告信所涉及的工厂分布在11个不同国家和地区。图2显示，从2015到2018年按照相关企业所在国家和地区区分的数据可靠性相关警告信。韩国在过去两年间出现在这份名单中。此外，加拿大和墨西哥的药企分别于2010年和2012年加入这份名单中。新加坡的药企于2017年加入，澳大利亚、多米尼加共和国和中国台湾省的企业于2018年新出现在这份名单中。

图2. 2015-2018年间，按照国家分布的数据可靠性警告信数量

图3. 2015-2018年间，按照国家分布的数据可靠性警告信数量

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下表显示过去11年中指证数据治理和数据可靠性问题的警告信数量与最近4年的情况相比较的情况。在过去11年与过去4年间，中国药企受到指证最多。在过去的4年中，中国药企收到相关警告信的次数明显超过印度，美国位列第三。欧洲在这两个时间段内都保持不变，占总数的8％左右，而全球其它地区比较稳定，一直都占总数的16％左右。

表3. 2015-2018年间以及2008-2018年间，不同国家与地区受到指证的总数与百分点

下表列出了2018年警告信中最常见的法规引证。许多缺陷没有法规引证，或者是以由FDA规定公司必须做出回应的“结论”或“数据可靠性补救”说明的形式。签发给原料药生产商的警告信并未引证21 CFR 211法规，仍然遵循FDA关于既有法规要求的既定目标。

表4. 2018年有关数据可靠性的警告信中引证频率最高的法规

企业可采取的防范、确定和改正问题的措施

在2017到2018年之间，数据可靠性相关警告信的数量显著下降，但2018年的百分比仍然略高于2016年。

那么，在FDA或其它监管机构介入之前，企业如何防范、觉察和整改这些问题？这些措施包括高级管理层和职能部门相关的措施。公司需要考虑的措施中，包括对外包服务管理的重视。

高级管理层有责任心

﹒高级管理层必须发展和加强质量文化。

﹒高级管理层必须建立并维护一种开放的企业文化，员工可以报告问题和失败，开诚布公，畅所欲言，不必担心打击报复。应该鼓励和奖励报告问题。

﹒高级管理层必须拥有漏洞评价流程（gap assessment process）与补救措施。补救可能会昂贵、耗时。公司经常会发现其它问题。不能够指望一蹴而就完成补救；这通常会是一个经年累月的过程。

技术领域的措施

﹒跨职能团队应根据既有法规要求和监管机构的具体数据治理/可靠性指导，对纸质和计算机系统开展漏洞评价。团队应确定整改措施和实施时间表。企业应该实施临时整改措施，直到能够将完全合规的解决方案落实到位。

﹒企业应该绘制数据和流程图，识别确定和修复存在风险的领域。履行该措施的结果会有助于前述的漏洞评价。

﹒公司应根据预期用途验证系统，并确保采取充分的受控措施，确保可以检测到被删除或更改的数据。只是采购供应商所声称的符合Part 11的软件是不够的。

﹒关注和追踪监管机构的执法行动，这些执法行动包括483、警告信、进口禁令、欧盟GMP不合规报告，以及世卫组织（WHO）关注通知书。

﹒确保供应商与合同服务提供商的数据治理流程足以确保数据有根据并值得信赖。这项工作始于严格的尽职调查评估、定期现场监督以及详细得当的质量协议。承包商必须拥有确保所生成数据的可靠性的程序和流程。

结论

GMP执法行动中指证的数据管理与数据可靠性问题依然突出，所涉企业的地理分布有所扩展。尽管在本文所考察的11年时间范围内，数据治理与数据可靠性问题显著保持一致，但每年都会出现一些存在数据治理与数据可靠性问题的新领域。2017年新出现的受到关注的领域，在2018仍然成为热点，这些领域包括：

﹒从事分包API的公司将分析结果转移到印有他们自己公司信头的分析证书上，使得看上去是由这些公司生成了结果。这种做法掩盖了采购和在药品生产中使用这些物料的公司的供应链。

﹒企业终止的运行分析数过多。

﹒公司在色谱数据系统中操纵“积分抑制”参数 , 试图掩盖杂质峰或使杂质峰最小化。

﹒预期这类问题会扩大到更多OTC制药商，从2017年开始就成为明确的趋势。同时预期在针对配药药房与外包设施采取的执法行动中会更频繁指证数据可靠性问题。

﹒而在此之前，配药药房与外包设施的大多数问题涉及无菌工艺中的故障 , 包括设施和设备问题。预期在签发给这些公司的483与警告信中，会更频繁地指证出现数据可靠性问题。

来源：识林

2006年-2018年EDQM检查和缺陷趋势概述

Certification of Substances Department
PUBLIC DOCUMENT
(LEVEL 1)
English only/Anglais seulement
PA/PH/CEP (18) 56

Strasbourg, April 2019

Certification of suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia

EDQM Inspection Programme

EDQM inspections and trends of deficiencies
Overview 2006 to 2018

2006年-2018年EDQM检查和缺陷趋势概述

1) INTRODUCTION 概述

All sites involved in the manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients (API) for which a CEP has been requested or granted may be subject to an inspection by the EDQM. A negative outcome of an inspection may result in actions against related CEPs (suspension or withdrawal ofCEPs or closure of CEP applications). Re-inspections are performed either to verify the return tocompliance after a negative inspection outcome, or in the context of monitoring the sustainabilityof the GMP status.

所有参与生产已申请或批准CEP的活性药物成分（API）的工厂都需要接受EDQM的检查。检查的负面结果可能导致官方对CEP证书采取行动（暂停或撤销CEP或关闭CEP申请）。重新检查的目的是在负面检查结果后，或在监测药品生产质量管理规范状态的可持续性的背景下，验证是否符合要求。

This document is a review of data from API inspections conducted by the EDQM between 2006 and 2018. It covers:

本文件是对EDQM在2006年至2018年间进行的API检查数据的回顾。它涵盖了:

a.the location of the inspections;

检查地点；

b.whether they were initial or re-inspections;

初步检查还是复检查；

c.their outcome;

检查结果

d.the distribution of the observed deficiencies to EU Good Manufacturing Practice (GMP) Part II area and criticality;

观察到的缺陷在欧盟良好制造规范（GMP）第二部分的分布和关键性；

e.the frequency of the findings;

调查结果的频率

f.issues of data integrity.

数据完整性问题

The deficiencies observed during EDQM inspections are referenced to EU GMP Part II and therelevant Annexes,or to the corresponding CEP dossiers and the European Pharmacopoeia (Ph.Eur.) in general.

EDQM检查期间发现的缺陷参考欧盟GMP第二部分和相关附件，或相应的CEP档案和欧洲药典（欧洲药典）。

2) REVIEW OF INSPECTIONS BY LOCATION, HISTORY AND OUTCOME

审查检查情况、依据、历史和结果

2.1 The distribution of EDQM inspections by geographical location of inspected sites is given in the followingchart:

下表给出了按受检地点地理位置划分的EDQM检验分布情况:

2.2 The distribution of outcomes of EDQM inspections is given in the following chart:
EDQM检查结果的分布如下图所示:

The chart below displays the total number and ratio of outcomes of EDQM inspections during thereview period:
下表显示了在审查期间EDQM检查结果的总数和比率：

2.3 The distribution of EDQM inspections (initial or re-inspections) is given in the following table:
EDQM检查（初始检查或复检查）的分布如下表所示：

3) DISTRIBUTION OF DEFICIENCIES BY GMP AREA (including compliance with CEP) & CRITICALITY

按GMP区域划分的缺陷分布（包括符合CEP）和关键性

The deficiencies reported during EDQM inspections are classified as critical, major or other,depending on the risk they may pose to public health and the degree of deviation from EU GMP,the relevant CEP dossier and European Pharmacopoeia (Ph. Eur.).

EDQM检查过程中报告的缺陷可分为关键缺陷、主要缺陷或其他缺陷，具体取决于这些缺陷对公众健康造成的风险以及与欧盟GMP、相关CEP档案和欧洲药典（欧洲药典）的偏离程度。

For this review, they have been distributed according to the respective chapters of EU GMP PartII as well as compliance with the CEP dossier and the Ph. Eur. Some items group several chapters of the EU GMP Part II.One item gathers all CEP dossier and Ph. Eur. compliance issues.The grouping aims at avoiding the variability linked with the fact that some deficiencies may berelated to different chapters.

在本次审查中，它们是根据欧盟GMP PartII的相关章节以及与CEP档案和欧洲药典的一致性进行划分的。

Only the numbers of the EU GMP Part II chapters are mentioned for each group in the charts; forthe detailed grouping,see Annex I.

图表中只提到了欧盟GMP PartII各章的编号，详细分组见附件一。

3.1 The overall distribution of deficiencies from EDQM inspections between 2006 and 2018 by GMP area and CEP compliance is displayed in the chart below:
下表显示了2006年至2018年EDQM检查中GMP领域和CEP合规性的缺陷总体分布情况

3.2 The chart below displays the trends in the deficiencies throughout the years by GMP area and CEP compliance (percentages of the total number of deficiencies for each year):

下表按GMP领域和CEP合规性显示了全年缺陷的趋势（每年缺陷总数的百分比）：

The following trends can be seen from the chart:

从图表中可以看出以下趋势：

﹒Quality related matters: overall increase until 2015 (up to 45% from 32% in 2006), slight drop since then (down to 40% in 2018);
质量相关问题：到2015年总体增长（从2006年的32%上升到45%），此后略有下降（2018年下降到 40%）。

﹒Materials management: initially variable, overall stable since 2014 (10-13%);

物料管理：初始变化无常，2014年以来总体稳定（10-13%）

﹒Buildings and equipment:decrease from 2008(35%),overall stable since 2015(19% to 21%);

建筑和设备：较2008年下降（35%），2015年以来总体稳定（19%至21%）

﹒Production: consistent decrease until 2016, increase in 2017-2018 (from 5% to 8%);

生产：至2016年持续下降，2017-2018年增长（5%至8%）

﹒Laboratory controls:generalincrease until 2012 (17%), overall stable since;

实验室控制：2012年前总体增长（17%），此后总体稳定；

﹒Compliance to CEP dossier and Ph. Eur.: regular decrease (from 8% in 2007 down to 1%in 2018)

CEP档案和药典符合性：有规律下降（从2007年的8%降至2018年的1%）

3.3 For recent inspections (2017-2018) the number of deficiencies by level of criticality(critical, major and other) in each GMP area have been analysed and are presented in thechart below.

对于最近的检查（2017-2018年），每个GMP领域的关键性（关键、主要和其他）级别的缺陷数量已进行了分析，并在下面的图表中列出。

It can be seen from the chart that the largest occurrence of major and critical deficiencies isobserved in Quality related matters, followed by Buildings & Equipment, and by Laboratory controls in third place (details in section 4).
从图表中可以看出，质量相关问题中出现的主要缺陷和关键缺陷最多，其次是建筑和设备，以及实验室控制排第三（详情见第4节）。

It should be pointed out that the combination of major findings may lead to an overall critical riskfor public health (and therefore a non-compliant inspection outcome without individual critical deficiencies), which is not reflected in the chart.
应当指出的是，主要发现的组合可能会对公众健康造成总体的关键风险（因此，不符合要求的检查结果没有个别的关键缺陷），这在图表中没有反映出来。

4) MOST FREQUENT TYPES OF DEFICIENCIES BY GMP AREA

按GMP领域划分的最常见缺陷类型

The most frequent types of deficiencies identified in each GMP area during EDQM inspections between 2006 & 2018 are listed below.

下表列出了2006年至2018年EDQM检查期间在每个GMP领域发现的最常见缺陷类型。

4.1 Quality related matters 质量相关问题

Insufficiency and/or ineffectiveness of quality system rendering operations not reliable asevidenced by:

质量体系的不足和/或无效导致操作不可靠

﹒Insufficient oversight of quality unit over GMP activities, e.g.:

质量部门对GMP活动的监督不足，例如：

a.failure to effectively control documentation (both paper and electronic);
未能有效控制文件（纸质和电子文件）；

b.inadequate overview of production and laboratory activities;

生产和实验室活动概述不充分；

c.underreporting and/or insufficient investigation of quality events（complaints,
deviations, out-of-specification (OOS) results, change controls);
质量事件（投诉、偏差、超标（OOS）结果、变更控制）的报告不足和/或调查不足；

﹒Fraudulent documentation practices, e.g.

欺骗性文件，例如：

a.rewriting documents in order to demonstrate acceptable, expected or presentableresults, values or dates;
重写文件，以证明可接受、预期或可呈现的结果、数值或日期；

b.untimely recording of operations;

操作记录不及时；

c.unavailability of records;

记录不可用；

d.use of loose sheets instead of bound logbooks;

使用活页代替装订的日志；

﹒Quality Risk management principles not applied or inadequately implemented in areas such as production activities, deviations, change control, etc.
质量风险管理原则在生产活动、偏差、变更控制等方面未得到应用或实施不充分等。

﹒Annual quality review not used as a quality tool by companies, e.g.:
公司未将年度质量回顾作为质量工具，例如：

a.not all batches reflected (especially “non-CEP” grade, even though manufactured by same process);

并非所有批次都反映出来（尤其是“非CEP”级，即使采用相同工艺制造）；

b.trends not detected or investigated;

未发现或调查的趋势；

﹒Insufficient personnel training, e.g.:

人员培训不足，例如：

a.no training given to upper management with regard to GMP related matters;
未对上级管理人员进行与GMP有关的培训；

b.no assessment of training’s efficiency or with limited value;
未评估培训的效果或培训价值有限；

﹒Insufficient validation, e.g.:

验证不足，例如：

a.processes such as use of recovered solvents, blending or micronisation not always addressed;

诸如使用回收溶剂、混合或微粉化等过程并不总是被提及；

b.lack of sound knowledge of different approaches regarding cleaning validation.
对清洁验证的不同方法缺乏足够的了解。

4.2 Materials management 物料管理

﹒Insufficient approval and/or management of vendors of key starting materials or intermediates (e.g. unreliable on-site audits);
关键原材料或中间体供应商的批准和/或管理不足（例如不可靠的现场审计）；

a.Risk of loss of traceability due to insufficient identification of containers;
因容器标识不充分而丧失可追溯性的风险；

b.Improper storage conditions (temperature, humidity, non-controlled storage facilities…).

储存条件不当（温度、湿度、非受控储存设施…）。

4.3 Buildings and equipment 建筑和设备

﹒Risks of contamination and/or cross-contamination arising from:

污染和/或交叉污染的风险来自：

a.mproper design of facilities;

设施设计不当;

b.oinadequate cleaning of equipment;

设备清洁不充分;

c.oinsufficient maintenance of equipment.

设备维护不当。

﹒Lack of appropriate user requirement specifications concerning equipment qualification.

缺乏关于设备确认相关的适当的用户需求规范;

﹒Lack of sound scientific approach regarding the management of computerised systems used for material management, production, laboratory controls etc., e.g.:

用于物料管理、生产、实验室控制等的计算机化系统的管理缺乏健全的科学方法，例如：

a.lack of appropriate user requirement specifications;

缺乏适当的用户需求规范；

b.insufficient knowledge of validation requirements;

对验证要求了解不足;

c.no or insufficient management of access levels causing risk of loss of traceability;

访问级别没有或管理不足，导致可追溯性丧失;

d.insufficient controls to prevent data manipulation;

控制不足，无法防止数据修改；

e.lack or insufficient review of audit trail;

缺乏或不充分的审计追踪；

4.4 Production生产

﹒Blending of batches without prior appropriate testing;
在没有经过适当测试的情况下混合批次

﹒Lack of control of solvent recovery.
缺乏对溶剂回收的控制

4.5 Laboratory controls 实验室控制

﹒Fraudulent practices regarding testing activities, e.g.:
有关实验室控制活动的欺骗行为，例如

a.pretesting or “testing into compliance”;

预测试或“测试合规”

b.deleting OOS results;

删除OOS结果

c.unreliability of analytical results;

分析结果不可靠

﹒Unreliable microbiological results;

不可靠的微生物结果

﹒Issues with Chemical Reference Standards (CRS):

关于化学参考标准（ CRS）的问题

a.absence of the Ph. Eur. CRS;

没有欧洲药典，化学参考标准

b.insufficient establishment of secondary standards;

二级标准制定不足

﹒Lack of proper monitoring of potable water.

缺乏对饮用水的适当监测

4.6 Sub-contracted activities 分包活动

﹒No or insufficient review and/or acceptance for such activities (e.g.equipment/instrument calibration, computerised systems validation, further powder processing).
此类活动（如设备/仪器校准、计算机化系统验证、进一步的粉末加工）没有或不充分的审查和/或验收。

Specific cases of deficiencies related to data integrity

与数据完整性相关的缺陷的具体案例

Most breaches of data integrity occurred in documentation practice and in laboratory controls.Additional issues have been observed, such as absence or gaps of validation and controls on computerised systems.
大多数违反数据完整性的行为发生在文件记录和实验室控制中。还观察到了其他问题，例如验证和控制计算机系统的缺失或差距。

Importantly, 44% of critical and 25% of major deficiencies observed between 2015 and 2018were related to dataintegrity issues.
重要的是，在2015年至2018年间观察到的44%的关键缺陷和25%的主要缺陷与数据完整性问题有关。

5) CONCLUSION 结论

From the geographical distribution of EDQM inspections (see 2.1), it is clear that manufacturing sites in India and China are the ones mostly visited, which is in line with the share of these two countries in the repartition of CEP manufacturers outside Europe (82% in March 2017). On theother hand, inspections in the European Economic Area (EEA) have
practically dropped to zero,due to the monitoring of the compliance status of European sites being a responsibilityof therespective National Competent Authorities.
从EDQM检查的地理分布来看（见2.1），很明显印度和中国的生产基地是检查最多的。这与这两个国家在欧洲以外CEP制造商再分配中所占的份额一致（2017年3月为82%）。另一方面，欧洲经济区（EEA）的检查由于对欧洲各业务点的合规状况进行监测，这一点实际上降至零，这是各国家主管当局的责任。

Regarding the trends of inspection outcomes, the high level of non-compliances observed in thefirst few yearsafter implementation of the EDQM inspection programme (especially between2009 and 2013) is considered to demonstrate the ability of the EDQM to detect sites at risk froma GMP point of view. Since 2014, the relatively stable and comparatively low rate of non-compliance observed is seen as a result of the manufacturers’ efforts to adapt and comply withregulatory & GMP requirements, promoted by the EDQM’s continuous presence in the field of inspections (see 2.2).

关于检查结果的趋势，在实施EDQM检查计划后的最初几年（特别是在2009年至2013年之间）观察到的高水平的不合规情况被认为是证明EDQM能够检测出GMP风险的能力。自2014年以来，观察到相对稳定且相对较低的不合规率，这是由于制造商努力调整并符合监管和GMP要求，由EDQM在检查领域的持续存在所推动（见2.2）。

An overall decline in findings related to buildings, equipment and materials management over theyears (see 3.2) is considered as an achievement resulting from raising the companies’ awareness in these fields. This improvement in the status of the majority of the facilities consequently allowed the inspectors to focus more on quality systems and subsequently identify more quality related issues, as shown by them consistently occupying the first place in the distribution of deficiencies in recent years.
这些年来，与建筑、设备和物料管理相关的调查结果总体下降（见3.2）被认为是公司在这些领域的意识提高所取得的成就。大多数设施的这种状态的改进使检查员能够更多地关注质量体系，并随后识别出更多与质量相关的问题，正如他们近年来在缺陷分布中始终占据第一位所显示的那样。

A significant portion of the issues resulting in GMP non-compliance (critical and major deficiencies) arerelated to data integrity.

导致GMP不合规（关键缺陷和主要缺陷）的大部分问题与数据完整性有关

Another result of the review is the low level of discrepancies to the CEP dossier (see 3.2), which demonstrates the increased efforts of companies to comply with their commitments and the conditions under which their CEPs were granted throughout their lifecycle.
审查的另一个结果是， CEP档案（见3.2）的差异程度较低，这表明公司越来越努力遵守其承诺，以及在其生命周期内授予CEP的条件。

Annex I 附录I

Detailed grouping of chapters of EU GMP part II:

欧盟GMP第二部分章节的详细分组：

﹒Quality related matters 质量相关问题

Quality management (chapter 2) 质量管理（第2章）

Personnel (chapter 3) 人员（第3章）

Documentation (chapter 6) 文件（第6章）

Validation (chapter 12) 验证（第12章）

Change control (chapter 13) 变更控制（第13章）

Complaints and recalls (chapter 15) 投诉与召回（第15章）

Contract manufacturers (chapter 16）委托制造企业（第16章）

﹒Materials management 物料管理

Materials management (chapter 7) 物料管理（第7章）

Storage and distribution (chapter 10）贮存和流通（第10章）

Packaging (chapter 9) 包装（第9章）

Distribution (chapter 17）流通（第17章）

﹒Buildings and facilities / Process equipment

建筑和设施/工艺设备
Buildings and facilities (chapter 4) 建筑和设施（第4章）
Process equipment (chapter 5) 工艺设备（第5章）

﹒Production 生产
Production and in-process control (chapter 8) 生产和中间控制（第8章）
Rejection and reuse of materials (chapter 14) 物料拒收和再利用（第14章）

﹒Laboratory controls 实验室控制

Laboratory controls (chapter 11) 实验室控制（第11章）

﹒Specific group: Compliance to CEP dossier and Ph. Eur.

Compliance of process to CEP dossier 工艺符合CEP档案

Compliance of analytical specifications and methods to CEP dossier Compliance to Ph. Eur.general methods and general monographs

符合CEP档案的分析规范和方法，符合欧洲药典一般方法和一般专著

来源：知药学社

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楼主| 静悄悄 发表于 2019-7-16 15:35:36 | 只看该作者

审评认证参考信息[2019]第23期（总第137期）

发布时间： 2019-6-28

[监管动态]我国首部化妆品安全监管地方法规出台《广东省化妆品安全条例》7月1日施行CDE正式发文：“特有品种”一致性评价怎么做64个原辅包备案登记公示国家局发布临床急需境外新药标准复核检验用资料及样品要求的通告5化学仿制药注射剂注册生产现场检查计划下发[行业动态]欧盟草药科学指南系列[国外信息]2019年将上市的十大重磅药物FDA挑战USP：生物制品不必符合USP标准！新的清洁验证指南——《21世纪清洁验证》

监管动态

我国首部化妆品安全监管地方法规出台 《广东省化妆品安全条例》7月1日施行

广东省药品监管局新闻发言人、办公室主任邓林峰在举行的6月例行新闻通气会上说：《广东省化妆品安全条例》是我国第一部化妆品安全监管地方法规，广东省第十三届人民代表大会常务委员会第十一次会议于2019年3月28日审议通过，条例将于2019年7月1日起施行。

广东是占据我国化妆品产业半壁江山的大省，有化妆品生产企业2600余家，约占全国化妆品企业总数的55%。广东及时制定地方法规，有利于规范该省化妆品市场，引导企业规范生产，建立有序的市场竞争环境，全过程管控风险，促进产业发展，切实保护消费者利益。

通气会上，广东省药监局法规和科技处处长叶永才介绍说，《广东省化妆品安全条例》（以下简称《条例》）主要依据《化妆品卫生监督条例》制定，参考《化妆品卫生监督条例实施细则》等，设六章六十五条，包括总则、生产管理、经营管理、监督管理、法律责任、附则。

《条例》明确了以化妆品监管部门为主、各相关部门协同管理的部门监管职责，确定了化妆品生产经营者的主体责任。规定从事化妆品生产应当取得生产许可，产品应进行注册或备案，生产企业应加强生产管理并建立追溯制度等。

按照强化事中事后监管的理念，《条例》明确规定了经营企业主体责任，要求经营主体建立化妆品经营追溯制度。针对网络化妆品经营新业态，《条例》规定了经营者的信息告知义务和交易平台提供者对进入平台销售者的审查义务。

对于化妆品监督管理，《条例》要求监管部门对化妆品安全状况以及化妆品中的有害因素进行风险监测和风险评估，实施风险防控；监管部门有监督检查权，可采用责任约谈、暂停许可、网络证据采信等监管手段。

《条例》还规定，针对化妆品生产经营者在日常管理、标签标识管理、化妆品网络经营、化妆品委托生产等领域存在的违法行为，按照《立法法》设定的权限，设定相应的法律责任；对化妆品经营者无过错销售不符合《条例》规定的化妆品的行为，根据过罚相当原则设定免责条款；对政府监管部门不履行职责或滥用职权行为，设定相应罚则。

“《条例》实现了从化妆品卫生监督向安全监管转型，将化妆品监管重心由化妆品卫生监管延伸覆盖到化妆品卫生、质量和使用环节监管；严格化妆品生产全程控制，规定化妆品企业应当建立并执行生产管理和生产记录等制度；严格化妆品原料控制，要求用于生产化妆品所需原料应当符合国家有关标准或规定；明确化妆品标签标识规定，要求化妆品标签标注的信息以及说明应当符合国家规定，且标注的成分应当与产品实际配方一致；同时，明确了化妆品网络经营规定，要求化妆品电子商务平台应当对进入平台的化妆品经营者进行实名登记和经营资格核验。”叶永才介绍说。

据悉，目前广东省药监局已对《条例》宣传贯彻工作作出安排。《广东省化妆品安全条例释义》正在编写中，将对《条例》逐条进行解读，拟面向社会公开出版，用于宣传和培训等各项活动；该局还将制定《条例》配套制度，进一步细化、补充《条例》相关规定；同时，在全省法律骨干培训班开展《条例》培训，讲解《条例》重点和亮点。此外，广东省药监局还将组织三期面向化妆品生产企业和公众的专题培训，以普法重点班形式，对化妆品生产企业法人讲解《条例》，提高法人守法意识。

来源：中国医药报

CDE正式发文：“特有品种”一致性评价怎么做

6月21日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网挂网《关于发布<国内特有品种评价建议>的通知》（简称《通知》）,21个仿制药一致性评价“国内特有品种”名单及评价建议正式发布，《通知》旨在落实原CFDA《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）的要求，进一步强调了企业承担的主体责任。

随着仿制药一致性评价工作深入推进，常态化、制度化的一致性评价工作已经推动产业进入高门槛的发展阶段，虽然“国内特有品种”的品种数量不多，但所包括的批准文号近2000个，涉及的企业数量高达数百家。业内更为关注的是，“国内特有品种”评价方法的确立，将进一步体现监管部门对于药品临床评价的监管思路和尺度，从而对产业链上下游带来影响。

围绕具体需求开展评价

事实上，早在2017年4月，CFDA发布的《仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见》(2017年第49号文)，第六条规定：国内特有品种，由企业选择可重新开展临床试验证明其安全有效性。

2018年1月，CDE发布《关于进一步做好289基药目录中国内特有品种一致性评价工作有关事宜的通知》，发布了仿制药一致性评价289基药目录中的19个国内特有品种名单，要求企业落实评价国内特有品种的主体责任，根据品种具体情况及相关要求进行评估，提出科学合理的评价方案，并及时与CDE进行沟通。

更进一步，2018年7月，CDE发布《关于征求289基药目录中的国内特有品种评价建议的通知》，不仅将“国内特有品种”名单从19个增加至22个，更在名单基础上增加“评价建议”，配合新政策提出“无需开展临床有效性试验”“豁免生物等效性试验”“不建议企业对该品种开展再评价”等内容。

本次《通知》中所涉及的21个“国内特有品种”名单及“评价建议”，是在去年7月份二次征求意见的基础上，进一步完善和调整了名单内容，评价建议增加“本品应满足相关指导原则研究和评价要求”，对部分评价建议调整为“不推荐参比制剂”，取消了“不建议企业对该品种开展再评价”描述，并要求8个品种“完善/修订说明书”。

业内人士表示，“国内特有品种”均为上市或《药典》收载时间较早的“老药”，如盐酸小檗碱片、联苯双酯片、消旋山莨菪碱、复方利血平片等均在上世纪八十年代上市，甲状腺片、复方氢氧化铝片、复方甘草片等部分品种甚至收载于五六十年代的《药典》。

“这些品种不仅上市时间早，而且往往是价格较为便宜的产品，企业开展评价工作压力较大。”上述业内人士进一步指出，按照CDE己有的规定要求，国内特有品种的一致性评价，由企业选择可重新开展临床试验证明其安全有效性，并参照《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)》提交申请。

市场回报机会依然存在

仿制药一致性评价一定是常态化、制度化的举措，意味着“国内特有品种”这一特殊时期的特殊产物，将可能随着产业转型升级和去产能时代到来，得到重新的定义，“二次开发”的思路或许更适合这些特殊的产品。

行业专家表示，虽然“国内特有品种”历经临床考验，但由于历史原因，这些产品的药学研究工作在工艺、处方、标准、稳定性等方面或多或少存在一些缺陷。“遵循QbD的思路，企业需要针对工艺研究、生产、质控、风控、安全性与有效性等多个维度进行产品重塑。”

按照目前的政策要求，通过仿制药一致性评价的药品将进入《国家药品目录集》，显然，依然缺乏系统规范的资料数据的品种，即使是长期应用的经典产品，想要通过评价进入《国家药品目录集》就必须补齐这部分必要的资料数据，如药理毒理、药代、药物相互作用等方面的研究。

此次发布的《通知》，也针对部分品种提出了较为具体的评价要求。以联苯双酯片为例，围绕药物在临床上用于慢性肝炎或药物毒物引起的谷丙转氨酶（ALT）升高，但临床有效性存在争议，建议企业提供充分的临床有效性证据，临床试验终点指标不仅要纳入ALT客观指标，更应关注与损伤肝脏的治疗及保护作用相关的临床结局终点指标。

如今，国家医保局牵头的“带量采购”已经展现出一致性评价和仿制药替代的政策联动效果。行业普遍认为，只要相关品种临床疗效确切，安全性有保障，质量可控品质优良，相信通过一致性评价或者企业主动申报参比制剂之后，其投入产出一定会得到相应市场的回报。

通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314879

来源：医药经济报

64个原辅包备案登记公示

6月21日至24日，药审中心网站公示缩宫素等11个原料药登记数据、7个药用辅料登记数据和46个药包材登记数据。截至目前，药审中心已公示原料药3259个，药用辅料1658个，药包材3878个。

详细信息请见：http://www.cde.org.cn/yfb.do?method=main

来源：国家药审中心

国家局发布临床急需境外新药标准复核检验用资料及样品要求的通告

为落实《关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告》（2018年第79号）要求，加快临床急需境外上市新药审评审批，我局组织制定了《临床急需境外新药标准复核检验用资料及样品要求（化学药品）》和《临床急需境外新药标准复核检验用资料及样品要求（生物制品）》（见附件），现予发布。凡列入国家药监局药品审评中心公布的《临床急需境外新药名单》的品种，申请人应当在申报药品上市时按照本通告要求同步向中国食品药品检定研究院提交用于药品标准复核检验的相关资料及样品。
本通告自发布之日起实施。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338476.html

来源：国家药监局

5化学仿制药注射剂注册生产现场检查计划下发

国家药品审核查验中心发布《关于注射用头孢美唑钠等5个化学仿制药注射剂注册生产现场检查计划的通告》对不同生产企业的头孢美唑钠等5个化学仿制药，进行现场检查。

原文：http://www.cfdi.org.cn/resource/news/11566.html

来源：国家药品审核查验中心

行业动态

欧盟草药科学指南系列

草药制剂的生产

由于草药药品的复杂性和多样性，对起始原料的控制、贮存和加工在草药药品制造中尤为重要。

草药药品制造中的“起始物料”可以是药用植物、药材或草药加工品。药材应有合适的质量，质量相关支持性数据应当提供给草药加工品/草药药品制造企业。为保证药材质量的一致性，可能会对农业生产方面的信息要求得更为详细。选种与收获条件代表着药材质量的重要方面，并可能影响成品的一致性。

厂房与设备

贮存区域

药材应贮存在单独区域。贮存区应配有防虫或防止其他动物进入的设备设施，特别是啮齿类动物。应采取有效措施防止动物和微生物在药材上的传播，防止其发酵、霉变及交叉污染等。应使用不同的隔离区域来区分入厂待验的药材与合格的药材。

贮存区域应该通风良好，且容器的放置方式应允许空气自由流通。应特别注意贮存区域的清洁与维护，尤其是易产生粉尘的地方。药材与药草加工品的贮存可能对湿度、温度和光线具有特殊要求，应对贮存条件进行监控。

生产区域

药材与草药加工品的取样、称量、混合与加工等过程，一旦产生粉尘，应有特殊规定，以便于清洁和防止交叉污染。例如使用除尘系统、专用厂房等。

设备

制造工艺所用的设备、过滤材料等必须与提取溶剂相适应，以防止释放或吸附任何可能影响产品质量的物质。

文件管理

起始物料的质量标准

草药药品制造企业必须确保仅使用按GMP与上市许可注册要求制造的草药起始物料。由草药药品制造企业或其代表对供应商的全面审计资料应当可用。原料药的“审计追踪”对起始物料的质量至关重要。制造企业应确保药材/草药加工品的供应商符合《植物源起始物料种植和采集质量管理规范》要求。

为了满足《欧盟GMP指南》基本要求所描述的质量标准要求，药材/草药加工品的文件管理应当包括以下内容：

植物双学名（属、种、亚种/变种与发现者）。如可能，也应提供其他相关信息，例如栽培种名称与化学型；植物来源详细情况，如原产地、种植、收获时间、采集规程、可能使用的杀虫剂、可能的放射性污染等。

使用植物的哪些部分。如果使用干燥植物，应说明所使用的干燥系统，对药材的性状及宏观和微观检查等。

合适的鉴别。如果适用的话，包括对已知的治疗活性成分或标记成分做鉴别。如果药材有被掺假/替换的可能，则要求有特异性强的鉴别（以区别掺假物或替代物）。应具备用于鉴别参考的真实样本。

按照《欧洲药典》要求测定的药材的含水量。对已知药理活性成分或对标记成分（如果适用的话）进行含量分析。除非另有合理性论述，含量分析方法应适于可能的农药污染，并含有可接受限度，符合《欧洲药典》要求，如果《欧洲药典》没有规定，应使用经过恰当验证的方法。

适当检测真菌和（或）微生物污染，包括黄曲霉素、其他真菌毒素、虫害，并含有可接受限度。

适当检查重金属及类似的污染物和掺假物。适当检查异物。

按照《欧洲药典》关于药材总论或具体药材各论要求，附加适当的任何其他检测。任何用来降低真菌/微生物污染或其他虫害的处理均应文件化。应当有质量标准和规程，并包括详细的过程、检测和残留限度。

加工操作法

加工操作应描述药材的不同操作，如清洗、干燥、粉碎、过筛，包括干燥时间和温度，以及用于控制碎片或颗粒大小的方法。

须注意的是，应有书面操作法和记录，来确保每个容器中的药材经过细致检查，以检测是否存在掺假/替换，或存在异物，例如金属或玻璃屑、动物残骸或粪便、石头、沙子等，或腐烂与变质迹象。

加工操作法也应描述安全筛分或除去异物的方法，以及在贮存合格的草本物质前或开始生产前，所需的植物物料清洗/挑选的适当规程。

对于草药加工品的生产来说，操作法应包括提取用溶剂、提取时间与温度的详细内容，以及浓缩步骤和使用方法的详细内容。

质量控制

样品

由于药用植物/药材本质的多样化，应当由专业人员谨慎取样。每批都应当使用专属于该批的文件进行鉴别。

必须有植物物料的对照品，特别是在药材没有收载到《欧洲药典》或其他成员国药典的情况下，如果使用粉末，则需要未粉碎的植物物料样品。

质量控制人员应当具有关于药材、草药加工品和（或）草药药品方面的专业知识和经验，以便能够进行鉴别试验及识别掺假、真菌生长、虫害感染、同批交货的粗品物料不均匀等问题。

药材、草药加工品与草药药品的鉴别与质量检验，应当按照相关现行的传统草药药品和草药药品质量标准欧盟指南执行，如果相关，按照《欧洲药典》特定的各论执行。

草药/传统草药药品稳定性检测

草药/传统草药药品的质量，包括稳定性，应予以保障并符合相关要求。具体要求在修订的2001/83/EC 法令附录1、2001/82/EC 法令附录1 以及现行的EU/ICH 质量指南中陈述。欧洲药品管理局有关委员会已发布了有关稳定性检测方面的一些指南，这些指南主要集中在化学定义物质方面。鉴于草药药品复杂的自然属性，欧洲药品管理局有关委员会考虑出台进一步的指南，以保证并强调这些产品的稳定性。

问题陈述

相比化学定义物质，评估草药药品的稳定性挑战较大，尤其在以下几方面：

草药药品中的活性物质［药材和（或）草药加工品］包含复杂的成分，而且在许多情况下具有治疗效果的成分是未知的。当某个药品中含有两个或两个以上的药材和（或）草药加工品时情况更加复杂。在许多情况下，草药药品为药材和（或）草药加工品复合物时，由于它们拥有相似成分，增加了分析的难度。

考虑到草药药品具有的特点，目前已建立了适当的质量概念。作为药材、草药加工品和草药药品整个控制策略的一部分，一系列检测标准，包含定性和定量参数已被认可作为质量指标。

关于稳定性测试，指纹图谱以及通过药材标记物建立的含量测定方法已在储存期质量标准中写明。尽管这种方法有可行性，在实际情况中通常会随之带来分析方面的问题和较高的成本。

总而言之，草药药品具有许多特性，这些特性明显不同于传统定义的药品，因此需要建立特殊的稳定性指导原则，这些原则应覆盖现行的草药药品特殊要求和稳定性通用指导原则中未强调之处。

结论

应强调在草药药品行业中建立稳定性指南原则的重要性，同样重要的还有何时应用简化的稳定性测试。为帮助申请者选择合适的稳定性方案，监管部门应频繁提及关于这方面的问题。这些问题主要涉及传统草药药品注册方面，这些药品通常包含许多活性物质。尽管有许多情况需要加以具体特殊强调，一些案例也许有通用之处，或可提供关于草药药品稳定性通用指导的基础依据。

熏蒸剂的应用

草药药品的质量取决于起始植物物料的质量、中间过程控制、GMP 控制、过程验证，以及贯穿于开发和生产所应用的技术参数等。

植物来源的产品质量一致性只能基于在对植物物料严格和详细定义下予以保证，尤其是需要对所使用的植物物料进行明确的植物学确认。重要的是，需要明确地域来源和药材收获的条件，以便能够保证物料持续的质量状态。另外，根据欧洲药品法案，草药质量档案应强调潜在的污染，如微生物、微生物类产品、杀虫剂、有毒金属、放射性污染、熏蒸剂等。因此，应对熏蒸剂潜在的残留进行充分评估。

问题陈述

自1989年12月31日起，欧洲禁止使用环氧乙烷熏蒸药材。另外，根据1992年的蒙特利尔议定书，由于生产企业和申请者常用的熏蒸剂溴甲烷是一种消耗臭氧的物质，因此它也逐渐在世界范围内退出。此外，对于草药药品所使用的药材，生产企业和申请者需要考虑其他控制虫害的策略。

结论和建议

熏蒸剂的效力只能通过对植物物料、库房和生产厂房正确的管理加以实现和维持。应基于对所保护的植物物料风险评估来采取相应的策略，这需要适当的预防、监测和虫害控制等方法。

在选择其他策略时，应考虑以下几个方面：

整体策略的效果。包括使用熏蒸剂的必要性，熏蒸剂的选择和采用的熏蒸时间，对所采用的熏蒸方法在物理化学、毒理学、生态环境特性等方面进行风险评估，尽可能减少对工人、消费者、环境和药材本身的风险，应对熏蒸剂残留采用适当的检测、限度、分析方法。

总之，建议应尽可能限制熏蒸剂的使用。熏蒸剂应该只有在被证实确实需要时才能使用，并应由经培训的合适员工结合所使用熏蒸剂的特殊建议进行处理。

来源：以上文章均摘编自《欧盟草药科学指南》

国外动态

2019年将上市的十大重磅药物

FiercePharma发布《2019年将上市的重磅药物TOP10》。该榜单基于EvaluatePharma在今年1月和2月发布的预测报告，这些药物将在2019年上市、并将在2024年实现重磅销售。值得注意的是，生物制药行业最受欢迎的癌症适应症，在这份榜单中消失了；相反免疫学和罕见基因疾病成为了焦点。

具体排名如下：

榜单显示，Alexion公司Soliris的升级版Ultomiris将成为今年推出的最具商业潜力的新药，该药于2018年12月获得美国FDA批准，比预期提前了两个月，预计2024年销售额将达到34.8亿美元。

目前，Alexion正在调整战略重点，由“超罕见”转向“罕见”疾病，以接触更多的患者群体。作为计划的一部分，公司已将Ultomiris定价低于Soliris的10%，并计划将Soliris的70%患者转向Ultomiris，同时该药是目前唯一一个每8周给药一次的长效C5补体抑制剂，已获批的适应症为阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）。就在最近，Ultomiris治疗非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）的新适应症申请获得了FDA的优先审查，预计今年10月中旬做出批准决定。

榜单中有两款基因疗法，分别为诺华脊髓性肌萎缩症药物Zolgensma和蓝鸟生物β地中海贫血药物Zynteglo。基因疗法近年来引起了行业的浓厚兴趣，同时也引发了许多争议。作为一次性治疗药物，这类疗法具有长期疗效承诺，但定价一直受到各界密切关注，不过上述两家公司都提供了新的治疗模式，如多年分期付款。

值得注意的是，诺华在榜单中拥有3款药物，在所有公司中具有最强的竞争力。除了Zolgensma，另两款药物是眼科药物brolucizumab和多发性硬化症药物Mayzent。Brolucizumab是一款人源化抗体单链可变区片段（scFv），独特的创新结构使其仅有26kDa大小，针对所有亚型VEGF-A具有强烈抑制作用，目前治疗新生血管年龄相关性黄斑变性（nAMD）正在接受FDA的优先审查。上市后，brolucizumab将与拜耳/再生元的Eylea及诺华/罗氏合作开发的Lucentis展开竞争。头对头临床研究中，在部分次要终点方面，brolucizumab疗效优于Eylea。

Mayzent则是首个治疗继发进展型多发性硬化症（SPMS）的口服药物，于今年3月获得FDA批准。据估计，高达80%的复发-缓解型多发性硬化症患者会发展为SPMS，但挑战在于如何帮助医生更有效地识别这些患者。目前，诺华正致力于医师和患者教育，帮助提高对这一阶段疾病及其症状的认识。

艾伯维有两款新产品上榜，分别为Skyrizi和upadacitinib。目前，该公司正试图使其投资组合多样化，应对Humira生物仿制药带来的竞争。瑞士信贷分析师在最近的一份报告中预测，无论是关节炎、哮喘、炎症性肠病还是多发性硬化症，这些抗炎领域的每个分市场都有着数十亿美元的增长空间。

榜单中，还包括来自Aimmune Therapeutics公司的花生过敏免疫疗法AR101，该药的目标是成为第一种可预防儿童意外摄入花生导致过敏免疫反应的药物，其上市申请在去年12月提交，但不幸遭遇美国政府停摆被推迟审查，目前正在与FDA商讨加速审批。

榜单中有两款药物在上市过程中可能面临新问题。一是贫血药物roxadustat，该药由FibroGen与阿斯利康和安斯泰来合作开发，已于去年12月在中国获得全球首批。然而，最近针对慢性肾脏病患者III期临床研究的一项安全性汇总分析却发现了一些令人困惑的安全信号。二是强生的抗抑郁症药Spravato鼻腔喷雾剂，该药是30年来首个具有新作用机制的重度抑郁症药物，但无论是价格标签还是安全风险都存在争议。

在发布TOP10榜单时，蓝鸟生物披露Zynteglo的商业发射将延迟，但该药仍被列入了榜单，原因是蓝鸟生物已计划在今年内招募患者并在2020年初启动首批患者的商业化治疗。

FiercePharma指出，今年的榜单显示了基于新技术的昂贵罕见病药物的蓬勃发展，以及对不断增长的免疫市场的持续热情。

来源：The top 10 drug launches of 2019/新浪医药新闻

FDA挑战USP：生物制品不必符合USP标准！

近日，美国药典委员会正在反对一项法案，该法案规定生物制品不必符合 USP 质量标准要求。

FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 以及生物制品审评与研究中心（CBER）主任 Peter Marks 在 6 月 13 日的一篇博客文章中表示，当涉及生物制品（包括生物类似药）时，要求遵照USP专论实际上可能阻碍发展，而不会提供额外的质量保证。”

他们表示，FDA 已经制定了确保生物制品（包括生物类似药和可互换产品）的安全性、纯度和含量（安全性和有效性）的标准。要求遵守非政府机构（美国药典委员会是世界上唯一一家非政府的药典机构）发布的专论可能会迫使申办人在只需要遵守一个标准的情况下，不得不同时遵守两个标准，这可能延长审评时间，并延迟批准所需的时间，从而减少竞争并限制创新。

Kozlowski 最后强调了 FDA 对小分子药品专论标准的持续支持。他还表示支持符合 FDA 灵活方法的生物制品可选标准，“但任何强制性标准都会阻碍创新技术，并给行业和审评人员带来不必要的负担。”

FDA Challenges USP Standards for Biologics

FDA 挑战 USP 生物制品标准

A provision in a Senate health reform bill has reignited debate over the whether biological products should have to meet product quality standards established by the U.S. Pharmacopeia. FDA officials contend that efforts by the USP to publish product-specific monographs for biological products could hinder the development of innovative products, including competitive biosimilars. USP officials, with support from pharmacists and some patient and health care groups, maintain that monograph standards are important for ensuring the safety and quality of all drugs and biotech therapies.

参议院医疗改革法案中的一项条款重新引发了关于生物制品是否必须符合美国药典规定的产品质量标准的辩论。FDA官员认为USP生物制品专论可能会阻碍创新产品的开发，包括有竞争力的生物仿制药。而USP官员在药剂师以及一些患者和医疗团体的支持下，坚持认为专论标准对于确保所有药物和生物技术疗法的安全性和质量非常重要。

The new policy sought by FDA is contained in bipartisan legislation recently issued by the Senate Health, Education, Labor and Pensions (HELP) committee, which presents multiple provisions designed to improve national health care programs and access to medicines. These include items to revise patent policy, generic drug testing, and biosimilar oversight as part of efforts to reduce the cost of drugs and biologics.

FDA的新政策包含在参议院卫生、教育、劳工和养老金委员会(HELP)最近颁布的两党立法中,其中提出了多项条款,旨在改善国家医疗保健计划和获得药品的机会。.这些项目包括修订专利政策、仿制药测试和生物仿制药监督,作为降低药物和生物制剂成本工作的一部分。

The disputed language (section 207 of S. 1895) excludes all biological products regulated by the Public Health Service Act from meeting USP compendial standards. In a recent posting on the FDA website, Janet Woodcock, director of the Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Peter Marks, director of the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), warn that continued innovation in this area could be blocked by “inflexible standards that can’t evolve quickly enough to keep up with technological development,” as might occur if product-specific USP standards are applied to biologics. FDA already has standards in place to ensure the safety, purity and potency of biological products, Woodcock and Marks observe, and the need to comply with additional standards could extend reviews and delay approvals.

该有争议的文字(S.1895第207条)排除了《公共卫生服务法》规定的所有生物制品必须符合USP标准。在FDA网站上最近发布的文章中,药物评价和研究中心主任珍妮特•伍德科克和生物制剂评价与研究中心主任彼得•马克斯警告说，这一领域的持续创新可能会受到"不灵活标准的阻碍，这些标准发展速度不够快,无法跟上技术发展",如果特定产品的USP标准应用于生物制剂，就可能发生这种情况。FDA已经制定了标准以确保生物制品的安全性,纯度和效力，而如果还要符合额外的标准则可能会扩大审查范围并推迟审批，伍德科克和马克斯说。

Similarly, Steven Kozlowski, director of CDER’s Office of Biotechnology Products, explains in another commentary that most widely used biological products do not have USP monographs, and that efforts to establish mandatory standards for these inherently complex and variable products could “impede technological progress or innovation.” Kozlowski raises the possibility that the manufacturer of an older innovator therapy could ask USP to write a monograph for its product citing patented characteristics that would produce “unnecessary barriers to innovation and progress.” Unlike small molecule drugs, which are chemically synthesized to achieve “sameness” with the innovator drug, biological products are highly complex proteins produced from living cells and aim to be “highly similar,” but not the same, as the reference product.

同样，CDER生物技术产品办公室主任史蒂文•科兹洛夫斯基在另一篇评论中解释说，大多数广泛使用的生物制品没有USP专论，而为这些复杂、多变的生物制品制定强制性标准可能会"阻碍技术进步或创新"。Kozlowski 提出,一种较旧的创新疗法的制造商可能会要求 USP 为其产品撰写专论，写入独家的特性，这些特性将"对创新和进步产生不必要的障碍"。

Kozlowski maintains that adhering to USP standards would not necessarily prevent products from experiencing quality or safety problems and could make it difficult for a subsequent manufacturer to implement changes, such as a more efficient manufacturing process. While FDA supports USP monograph standards for conventional drugs, it prefers optional standards for biological products that align with the agency’s flexible approach for inherently complex biological products.

Kozlowski 认为,符合USP 标准并不一定能防止产品出现质量或安全问题,但可能使后续制造商难以实施变更，例如实现更高效的生产过程。虽然FDA支持USP常规药物的专论标准,但它更喜欢生物制品的可选标准,这些标准与FDA对固有复杂生物产品的灵活方法保持一致。

USP fights back

USP的回应

A coalition of pharmacists, public health and patient organizations supports efforts by USP to convince the authors of the Senate HELP bill to drop the curb on compendial standards for biologics. The group maintains that the proposed policy change would weaken assurances that medicines are safe and of high quality, without doing anything to lower drug costs. USP officials note that mandatory drug quality standards developed by the European Pharmacopeia and the World Health Organization have supported drug development and approval, including biosimilars, in Europe and other regions.

一个由药剂师、公共卫生和患者组织组成的联盟支持USP工作说服参议院HELP法案的作者放弃对生物制剂的合成标准的要求。该小组认为,拟议的政策变化将削弱药品安全和高质量保证，而不会降低药物成本。USP官员指出,欧洲药典和世界卫生组织制定的强制性药物质量标准支持了欧洲和其他地区的药物开发和批准,包括生物仿制药。

来源：GMP办公室

新的清洁验证指南——《21世纪清洁验证》

Pharmaceutical Online发布了关于清洁验证的新指南——《21世纪清洁验证》，全文100页，包含以下8部分内容：

1、开发基于科学、风险和统计方法的清洁工艺和验证

2、使用ADE评估共享设施产品交叉污染风险

3、过程能力方法用于评估共用设施交叉污染风险

4、擦拭法用于评估TOC可检测性

5、用于评估目视检查可检测性方法

6、如何验证目视检验作为清洁验证的分析方法

7、目视检查用于低风险，多产品共用设施清洁验证的论证和确认

8、清洁风险测量和清洁风险列表

解读如下：

﹒给出了清洁工艺开发和验证过程的风险管理活动，包括如下：

﹒就FDA《工艺验证指南：一般原则与规范》如何应用于清洁工艺开发和验证提供指导：

﹒对于交叉污染风险的评分，给出了一种基于ADE值的评分标准，例如ADE为1g/天时，对应的风险赋分为0；相反，ADE为100pg/天，则风险赋分为10.

﹒文章给出一个例子，4个车间A、B、C、D分别生产5种产品，并具备不同的ADE风险赋分：

﹒对于验证策略而言，A车间可能不需要采取与C车间相同的验证程序，如果计算出的表面最大允许残留（MSSR）远远高于可见水平，并且所有表面都能够被检查，那么实际上可以使用“目视检查”来作为其清洁验证的唯一接受标准；而C车间的MSSR可能低于可见水平，需要进行擦拭/冲淋取样，甚至可能需要特定的分析方法，可能需要持续进行监测；D车间具备低、中、高毒性药品共线，这种情况下，可能需要在药品1（毒性评分=9.6）之后进行全面的生产控制、擦拭/冲洗、取样和持续监测。但是该车间的药物4（毒性评分=2.7）和药物5（毒性评分=2.5）则可能只需要进行“目视检查”作为清洁验证的唯一接受标准即可。

﹒给出应用过程能力指数（CPK）评价清洁验证的方法

﹒给出根据清洁工艺过程能力指数（CPu）对交叉污染风险可能性的评分表格：

﹒文章认为在评估交叉污染风险时，直接严重性*可能性并不合适，文章引入了SO（风险评分）的概念，仍然保留基础信息。

﹒例如，10/10"意味着非常有毒的化合物，而清洁能力非常差，这意味着非常危险的情况。“10/1"意味着非常有毒的化合物，但清洁是非常有效的，这将导致非常低的风险情况。“5/5"意味着这是种中等毒性的化合物 ,而且清洁效果很好,所以风险很低。如果是“5/10”,那就意味着这是一种中等毒性的混合物,而且清洁效果很差，风险很高。“5/1”意味着它也是种中等毒性的化合物,但它的清洁效果非常好，因此风险非常低。

﹒文章给出了TOC方法用于检测清洁验证残留的论证和分析方法验证要求

﹒文章指出，最近，监管机构对目视检查作为清洁验证唯一接受标准有所放开，并给出目视检查检出限的确认方法

﹒文章给出交叉污染FMEA风险评估严重性、可能性和可检测性的评分细则

﹒根据风险评估结果，对于不同的毒性和CPu赋分组合，给出不同的风险控制措施，例如，毒性赋分=10且CPu赋分=10的情况是不可接受的，需要考虑专用设施或一次性使用设备进行生产；毒性赋分=1且CPu赋分=1则仅需要在日常清洁后进行目视检查即可。

原文下载：Part 1：开发基于科学、风险和统计方法的清洁工艺和验证.pdf、Part 2：使用ADE评估共享设施产品交叉污染风险.pdf、Part 3：过程能力方法用于评估共用设施交叉污染风险.pdf、Part 4：擦拭法用于评估TOC可检测性.pdf、Part 5：用于评估目视检查可检测性方法.pdf、Part 6：如何验证目视检验作为清洁验证的分析方法.pdf、Part 7：目视检查用于低风险，多产品共用设施清洁验证的论证和确认.pdf、Part 8：清洁风险测量和清洁风险列表.pdf

来源：GMP办公室

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楼主| 静悄悄 发表于 2019-7-16 15:37:06 | 只看该作者

审评认证参考信息[2019]第24期（总第138期）

发布时间： 2019-7-4

本期要目

[焦点关注]《2018年度药品审评报告》发布《2018年度药品审评报告》五大看点解析《疫苗管理法》正式公布将于今年十二月一日起施行[监管动态]CDE发布中医药产业3项技术指导原则国家药监局：医疗器械唯一标识系统试点工作方案[综合分析]2019年6月CDE药品审评情况报告一致性评价最新进展：受理号达1197个，通过216个，视同通过77个盘点：2019年上半年，中国1类新药IND数量57个[国外信息]盘点：2019年1-6月，FDA批准的8个NME！盘点2019年上半年获批新药中的“首例”盘点7月将面临美国FDA重要监管决定的5个新药欧盟《生产商符合欧盟防伪法令的GMP检查备忘录》（中英文）欧盟发布《序列化追溯系统GMP检查指南》欧盟/美国GMP互认：德国最终被确认为第27个国家！

焦点关注

《2018年度药品审评报告》发布

国家药监局重磅发布《2018年度药品审评报告》，内容包括：

﹒药品注册申请受理情况（共7336件）

﹒药品注册申请审评审批情况（共9796件）

﹒鼓励创新与保障公众用药情况

﹒主要工作措施及进展情况

﹒2019年重点工作安排

﹒药审中心审评通过的1类创新药

﹒药审中心审评通过的进口原研药

﹒2018年审评通过的优先审评药品名单

﹒2018年通过一致性评价的品种

﹒第一批临床急需境外新药的审评审批情况

﹒2018年药审中心起草经国家局发布的技术指导原则

详细信息请见：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/338621.html

来源：国家药监局

《2018年度药品审评报告》五大看点解析

7月1 日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《2018年度药品审评报告》（以下简称《报告》）。《报告》显示，2018年我国药品审评审批改革成效显著，新药上市跑出了加速度，人民群众的用药需求得到了更好保障。药审中心全年审评通过106个新药（按品种统计），包含2个新中药复方制剂，以及9个1类创新药和67个进口原研药；313件注册申请被纳入优先审评程序，其中83个药品通过优先审评程序得以加快批准上市；57个品种通过口服固体制剂一致性评价；第一批遴选的48个临床急需境外新药中，10个品种获批上市。

持续深化药审改革

为更好地满足临床需求，国家药监部门持续深化药品审评审批制度改革，确保各项改革任务落到实处。

2018年，药审中心对2007年以来在美国、欧盟或日本批准上市，但尚未在我国境内上市的新药进行梳理，组织专家遴选出第一批48个临床急需新药，纳入专门通道加快审评，多措并举加大对申请人的服务和指导。48个境外新药中，已受理17个品种，10个品种已获批上市，7个正在进行技术审评。

为使更多新药能够及早进入临床试验，药审中心制定了《临床试验默示许可审评审批工作程序》，实施临床试验默示许可制，大幅减少临床试验审评用时，在保证审评质量的同时提升审评速度。

同时，药审中心还进一步深化、细化、实化适应症团队、优先审评、沟通交流、立案审查制度等工作，实行原辅包与制剂共同审评审批，运行上市药品目录集系统，改革临床试验管理，探索开展合规工作。

注册受理增长47%

《报告》显示，2018年，药审中心受理新注册申请共7336件，其中需技术审评的注册申请5574件，直接行政审批（无需技术审评）的注册申请1762件。需技术审评的注册申请任务受理量较2017年增长了47%，且中药、化药和生物制品各类药品注册申请任务受理量均有较大幅度增长。

但注册申请审评用时明显下降。至2018年底，药审中心实现中药、化药、生物制品各类注册申请按时限审评审批率已超过90%。全年完成审评审批的注册申请共9796件，其中完成需技术审评的注册申请7988件；无需技术审评的直接行政审批任务1808件，平均审批时限为12.3个工作日，远小于法定的20日行政审批时限。

排队等待审评审批的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至3440件，进一步巩固了解决注册申请积压的成效，基本完成了国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）确定的2018年底实现按规定时限审评的工作目标。

研发创新态势明显

受益于药审改革加速，2018年创新药注册申请数量大幅增长，药品研发创新态势明显。《报告》显示，药审中心2018全年受理1类创新药注册申请264个品种（化药的品种数以活性成分统计，共157个；中药和生物制品的品种数均以药品通用名称统计，中药1个，生物制品为106个），较2017年增长了21%。其中，1类创新药的新药临床试验（IND）申请有239个品种，较2017年增长了15%；1类创新药的新药上市申请（NDA）有25个品种，包括16个化学药品、9个生物制品，较2017年增长了150%。

值得注意的是，在1类创新药注册申请的264个品种中，有222个品种来自国内企业，适应症主要集中在抗肿瘤、内分泌系统和消化系统领域；42个品种为进口药，适应症主要集中在抗肿瘤、循环系统和消化系统领域。

新药上市进程加快

通过实施优先审评程序、实施临床试验默示许可制、加强与申请人的沟通交流等措施，药审中心在2018年审评通过一批具有明显临床价值、临床急需等新药好药，建议批准上市，为患者提供了更多用药选择。

《报告》显示，药审中心全年审评通过新药（NDA及IND直接批产）106个，包含关黄母颗粒、金蓉颗粒2个新中药复方制剂，以及9个1类创新药和67个进口原研药。9个1类创新药全部为我国自主创新药品且以抗癌药、抗病毒药居多，分别是呋喹替尼胶囊、罗沙司他胶囊、马来酸吡咯替尼片、盐酸安罗替尼胶囊、达诺瑞韦钠片、注射用艾博韦泰6个化学新分子实体药物，特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液2个抗PD-1单克隆抗体，以及重组细胞因子基因衍生蛋白注射液。

根据《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，2018年有313件注册申请被纳入优先审评程序，其中23%为具有明显临床价值的新药注册申请，儿童用药和罕见病用药有63件。83个品种通过优先审评程序得以加快批准上市（以通用名计算）。

为提升我国仿制药质量，药审中心全力推进仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作，2018年全年正式发布了8批参比制剂目录（221个品规），受理口服固体制剂一致性评价申请440件（155个品种），通过111件（57个品种），其中289基药品种申请63件（36个品种）。

依法履职科学审评

在持续深化药品审评审批制度改革的同时，药审中心坚持依法依规、科学规范审评，进一步加强审评科学基础建设。强化审评质量管理，并加强对自由裁量权的制约和监督。

2018年，药审中心起草经国家局发布《新药I期临床试验申请技术指南》《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》《证候类中药新药临床研究技术指导原则》等指导原则17个。

为进一步方便企业研发申请，药审中心不断丰富沟通渠道，提高沟通效率和质量，形成了沟通交流会议、网络平台咨询（一般性技术问题）、电话咨询、邮件咨询和现场咨询的多渠道、多层次的沟通交流模式。2018年，药审中心接收沟通交流申请1982件，较2017年的840件增长了136%；接收网络平台咨询15219个，较2017年的5881个增长了159%，同时每周三定期开展现场咨询。

2018年6月，国家药监局当选为国际人用药品注册技术协调会（ICH）管理委员会成员。药审中心在网站上开设了“ICH工作办公室专栏”，以便业界及时了解ICH工作动态，积极参与ICH相关工作。

来源：中国食品药品网

《疫苗管理法》正式公布将于今年十二月一日起施行

历经最高立法机关三次审议，十三届全国人大常委会第十一次会议6月29日表决通过了《中华人民共和国疫苗管理法》。《疫苗管理法》共十一章100条，对疫苗的研制、生产、流通、预防接种等各环节均作出了明确规定，该法自2019年12月1日起施行。这是我国对疫苗管理进行的专门立法，将对疫苗实行最严格的管理制度，坚持安全第一、风险管理、全程管控、科学监管、社会共治。

专家指出，这部疫苗管理的专门法律，回应了人民群众的期待，解决疫苗管理中存在的突出问题，在制度设计中充分体现了药品领域“四个最严”的要求。

作为管理法，法律的“牙齿”很重要。从2018年12月底全国人大常委会第一次审议到近日的第三次审议，有关疫苗违法犯罪行为的法律责任一直在“加码”。《疫苗管理法》明确，疫苗犯罪行为依法从重追究刑事责任；对违法生产销售假劣疫苗，违反生产、储存、运输相关质量管理规范要求等情形的，设置了比一般药品更高的处罚；落实“处罚到人”要求，依法实行罚款、行政拘留、从业禁止直至终身禁业等。

《疫苗管理法》还为疫苗管理的全链条、各环节、各主体都设定了严格的责任。有些是制度上的创新，比如国家将实行疫苗全程电子追溯制度、预防接种异常反应补偿制度和疫苗责任强制保险制度等。

有些是对原有措施的“升级”。在生产环节，《疫苗管理法》提出，国家对疫苗生产实行严格准入制度。从事疫苗生产活动，要在《药品管理法》规定的从事药品生产条件之外，满足更加严格的条件。

在流通环节，《疫苗管理法》明确，疫苗储存、运输的全过程应当处于规定的温度环境，冷链储存、运输应当符合要求，并定时监测、记录温度。对于违反上述要求的单位和个人，将给予没收所得、罚款等惩罚。

在预防接种环节，《疫苗管理法》对接种单位的设置、人员资质及冷链作出严格规定，并要求医疗卫生人员在接种前、接种时、接种后严格按照要求提供预防接种服务，比如接种时要“三查七对”，接种后发现不良反应要及时救治等。

在监督管理环节，《疫苗管理法》提出，国家建设中央和省级两级职业化、专业化药品检查员队伍；疫苗管理部门要建立质量、预防接种等信息共享机制；实行疫苗安全信息统一公布制度等。

原文：http://www.npc.gov.cn/npc/xinwen/2019-06/29/content_2090368.htm

来源：中国人大网

监管动态

CDE发布中医药产业3项技术指导原则

6月28日，CDE发布了震动中医药产业的3项技术指导原则，分别对中药材、中药饮片、中药制剂三个方面制定了质控指标和检测方法的依据。

为深化药品审评审批制度改革，进一步鼓励中药创新研发，加快建立符合中药特点的技术评价标准体系，药品审评中心自2018年起启动了12个中药药学研究技术指导原则的制修订工作。同时，为配合国家药品监督管理局《中药饮片质量集中整治工作方案》（国药监〔2018〕28号）的实施，引导加强和规范中药材、饮片、制剂的质量管理，药品审评中心组织专家撰写了《中药材质量控制研究技术指导原则（征求意见稿）》、《中药新药质量标准研究技术指导原则（征求意见稿）》、《中药原料前处理技术指导原则（征求意见稿）》（详见附件1-3）。现上网公开征求意见，欢迎社会各界提出宝贵意见和建议。

原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314885

来源：CDE网站

国家药监局：医疗器械唯一标识系统试点工作方案

为加强医疗器械全生命周期管理，提升医疗器械监管和卫生管理效能，进一步保障公众用械安全，国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会开展医疗器械唯一标识系统试点工作。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2197/338683.html

来源：国家药监局

综合分析

2019年6月CDE药品审评情况报告

摘要

· 6月CDE共承办药品注册申请628件

· 恒瑞医药提交马来酸吡咯替尼新适应症临床申请

· 正大天晴首家提交甲磺酸仑伐替尼胶囊仿制申请

· 9个品种通过仿制药一致性评价

· 69个受理号获临床试验默示许可

总体承办情况：药品注册申请628个

据MED中国药品审评数据库2.0统计，2019年6月CDE共承办药品注册申请628个。除新增新药申请比上月有所上升外，仿制申请、进口申请以及补充申请(一致性评价)申请相比上月均有所回落。

详细信息请见：http://www.menet.com.cn/info/201907/201907040932403240_138965.shtml

来源：米内网

一致性评价最新进展：受理号达1197个，通过216个，视同通过77个

截止2019年6月26日，CDE承办的一致性评价受理号已达1197个，共计350个品种，涉及368家药企；其中，289目录品种受理号590个，共计129个品种。注射剂受理号297个，共计97个品种，涉及72家药企。

盘点：2019年上半年，中国1类新药IND数量57个

2019上半年新药注册1类IND总体情况

2019年上半年，国内1类新药（国产化药）注册申报IND品种约57个，创新品种开发形势整体处于增长态势，其中上半年注册申报数量最多的月份为1月，共16个品种进入IND阶段。

盘点：2019年1-6月，FDA批准的8个NME！

FDA对于药品的评价，一直都是全球药学相关研究的关注热点，而NME的获批上市，更是重中之重。2019年1-6月，FDA共批准8个NME上市，其中包括针对适应症的首个药物、首个靶点抑制剂。

2019年1-6月FDA批准的8个NME

FDA对于药品NDA的提交分类不同于我国，其共有十余种，详情见表1。其中，Type1-5关注度较高，尤其是Type1-NME（New molecular entity），关注度最高！

详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39946

来源：药渡

盘点2019年上半年获批新药中的“首例”

根据FDA药物评估和研究中心（CDER）的数据统计，2019年上半年，FDA总计批准了13款创新药。这一统计并不包括基因和细胞疗法。而FDA生物制剂评估和研究中心（CBER）的数据表明，2019年上半年，FDA还批准了一款基因疗法和一款疫苗。今年获批的新药中有多个“首例”。

▲2019年上半年获批新药和疫苗（数据来源：FDA官网，药明康德内容团队制图）

首例通过实时肿瘤学审评（RTOR）获批的新分子实体

2018年FDA创新药获批数目能够创纪录，不但是新药研发企业努力的结果，也是FDA锐意改革，加快新药审评速度的结果。而RTOR，是FDA属下肿瘤学卓越中心推出的，帮助加快肿瘤学药物审评速度的一个重要试点项目。这一项目允许FDA在正式申请递交之前获得关键性数据，让审评团队能够更早开始审评过程并且与申请人进行沟通。

这一试点项目已经用于批准多款抗癌疗法扩展适应症。而今年5月，它第一次被用于批准诺华公司开发的Piqray（alpelisib）。使用RTOR和其它FDA推出的新举措，Piqray的获批时间比预计的PDUFA日提前了接近3个月！

将新药以最快的速度交到患者的手中，离不开监管部门的支持和协助，我们期待FDA继续进行监管流程的现代化，为造福更多患者助力。

首例治疗乳腺癌的PI3K抑制剂和首例治疗膀胱癌的个体化疗法

在癌症治疗领域，精准疗法正在逐渐成为新药研发的一个重要方向。去年，靶向NTRK基因融合的Vitrakvi是精准疗法的范例之一。而今年上半年获批的三款抗肿瘤疗法中，有两款创新疗法靶向携带特定基因突变的癌症患者。上面提到的Piqray是第一款针对携带PIK3CA基因突变的HER2阴性乳腺癌患者的PI3K抑制剂。而4月获批的Balversa（erdafitinib）是针对携带致敏性FGFR3或FGFR2基因突变的膀胱癌患者的FGFR激酶抑制剂。这两款创新疗法都需要患者接受FDA批准的伴随检测，确认患者携带致敏性基因突变。

首例治疗脊髓性肌肉萎缩症的基因疗法

基因疗法的复兴和蓬勃发展，是近两年来创新疗法开发的主题之一。今年9月17日，是Jesse Gelsinger先生去世20周年，这位年轻的罕见遗传病患者在接受基因疗法治疗的临床试验中，因为对病毒载体的免疫反应而去世。他的去世让基因疗法领域的研发停滞了近10年。曾经，人们以为基因疗法无法从这一悲剧的阴影中走出来。但是在科研人员的不懈努力之下，基因疗法领域不但获得重生，而且近年来获得大型药企广泛关注。

治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的Zolgensma为基因疗法的复兴提供了一个最好的注释。这款基因疗法的研发过程也受到了Gelsinger先生去世的影响，然而研发人员的坚持，与患者勇敢的支持，让这款挽救SMA患者生命，并且为他们的未来带来无限可能的创新疗法终于获得FDA的批准上市。首例治疗产后抑郁症的创新疗法。

在美国，每9位妇女中就有一位受到产后抑郁症的困扰。这些患者在今年3月终于迎来的第一款专门针对产后抑郁症的创新疗法。这一创新药物研发的起点源于上世纪80年代在美国国家心理健康研究所（NIMH）的基础科学研究。研究人员发现，人体中的黄体酮（progesterone）和去氧皮质酮的代谢产物能够与大脑中的抑制性神经递质GABA的受体结合。这些代谢产物能够增强GABA的抑制功能，从而影响神经细胞的兴奋性。

这一发现催生的一系列基础研究发现，这些代谢物的水平随着月经周期起伏。其中名为别孕烯醇酮的代谢物水平在孕期升高，在分娩后快速下降。而这是导致某些女性在分娩后出现抑郁和焦虑的原因之一。

Sage Therapeutics公司根据这些发现，开发出一种别孕烯醇酮配方，能够恢复产后妇**内的激素水平。这款拥有创新作用机制的新药最终成为今年3月获批的Zulresso，为这一产品从学术研究转为创新疗法的征程画上了圆满的句号。

治疗抑郁症的新药研发一直是一个重大挑战，以前的抗抑郁药物作用的信号通路多为血清素信号通路。而今年除了Zulresso获得FDA批准以外，杨森（Janssen）公司的Spravato（eske**ine）也获得FDA批准治疗严重抑郁症（由于ke**ine曾经获批治疗其它适应症，Spravato不被列为新分子实体）。这款疗法同样具有与以往抗抑郁药物不同的作用机制，靶向NMDA信号通路。我们期待具有创新作用机制的抗抑郁药物能够不断涌现，开创治疗抑郁患者的新时代。

结语

虽然上半年获批新药的数目与创纪录的2018年（上半年20款新药获批）相比还有些差距，但是我们看到具有创新机制的新药仍然不断涌现，FDA对药物审评过程的改革和对新药研发的支持仍然不变。在今年的下半年中，我们预计还将看到多款具有创新机制的新药获得FDA批准，其中包括第二款“不限癌种”，靶向NTRK基因融合的精准疗法Rozlytrek（entrectinib）。这款新药已经在日本首先获批上市。

除此之外，新基公司的创新贫血疗法luspatercept，SAREPTA Therapeutics治疗杜兴氏肌营养不良症（DMD）的外显子跳跃疗法golodirsen，Aimmune Therapeutics公司治疗花生过敏的AR101都代表着治疗各自适应症方面的创新机制。

来源：药明康德

盘点7月将面临美国FDA重要监管决定的5个新药

到目前为止，今年1月至6月，美国FDA仅批准了12个新分子实体，而去年同期有多达20个。知名财经网站RTTNews近日发文，7月将有5款药物在美国监管方面迎来重要审查决定。以下是每个药物的相关情况：

1、selinexor

7月6日，FDA将对Karyopharm Therapeutics公司靶向抗癌药selinexor的新药申请（NDA）作出审查决定。该申请寻求FDA加速批准selinexor与地塞米松联合用药方案，用于既往已接受至少3种疗法且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫抑制剂（IMiD）、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。来自IIb期临床研究STORM的数据显示，selinexor与地塞米松联合用药方案的总缓解率（ORR）为26.2%，中位总生存期为8.6个月。

值得注意的是，今年2月底，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议对selinexor进行了讨论和表决。经过对NDA数据仔细审查后，ODAC以8票否定、5票赞成的投票结果，不支持加速批准selinexor。ODAC同时建议FDA应在关键性III期临床研究BOSTON的数据出炉之后再做审批决定。目前，该研究正在进行中，预计2019年底或2020年初获得顶线数据。

ODAC的建议对FDA并不具有约束力，但FDA在做出最终审查时通常都会考虑其意见。之前，FDA已授予selinexor孤儿药资格和快速通道资格。

selinexor是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。目前，Karyopharm也正在多个中后期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力。

2、relebac**

7月16日，FDA将对默沙东抗生素relebac**的新药申请做出审查决定，该申请寻求批准relebac**与亚胺培南/西司他丁（imipenem/cilastatin）固定剂量组合，用于**患者治疗由某些易感革兰氏阴性菌导致的感染。在美国，亚胺培南/西司他丁以品牌名Primaxin销售，这是一种常用于治疗多种细菌XG染的有效抗生素产品。

relebac**是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，属于二氮杂双环辛烷抑制剂，具有广谱抗β内酰胺酶活性，包括 A 类（超广谱β内酰胺酶和 KPC）和C类（AmpC 酶）。针对亚胺培南耐药的革兰氏阴性菌株，联合应用relebac**时，菌株会对亚胺培南变得更加敏感。此前，FDA已授予relebac**合格传染病产品（QIDP）资格和快速通道资格。

在关键性III期研究RESTORE-IMI 2中，与Colistin（多粘菌素E）+亚胺培南/西司他丁组合方案相比，relebac**+亚胺培南/西司他丁组合方案可有效治疗亚胺培南非敏感性细菌感染（主要终点），此外在治疗中还具有较低的肾毒性（次要终点）。

3、Otezla

7月21日，FDA将对新基重磅药物Otezla（apremilast）治疗白塞氏病（Behcet's disease，BD）的扩大适应症作出审查决定。BD是一种罕见的自身免疫性疾病，是以小血管炎为病理基础的多系统受累全身性疾病，以口腔、生殖器、皮肤及眼部受累最为常见。临床典型表现为眼-口-生殖器三联症，即反复发作性口腔溃疡、眼色素膜炎及生殖器溃疡。

Otezla的活性药物成分为apremilast，这是一种口服小分子磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，在细胞内调控促炎症和抗炎介质的网络。PDE4是一种环磷酸腺苷(cAMP)特异性PDE，是炎性细胞中主要的PDE。PDE4抑制可提升细胞内cAMP水平，通过调控TNF-α、IL-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。cAMP升高也会增加抗炎细胞因子，例如IL-10。

Otezla已被批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎，2018年销售额达16.1亿美元，较前一年增长26%。目前，百时美施贵宝正在收购新基，不过这笔高达740亿美元的并购案进展颇不顺利。

就在近日，百时美宣布已与美国联邦贸易委员会（FTC）达成一项裁决意见，计划出售Otezla。由于此次裁决，这笔原计划今年三季度完成的并购交易，其完成时间可能会推迟至2019年底或2020年初。

有分析师指出，Otezla在银屑病领域与多达5-7个药物展开竞争，但并未被视为市场的“主导力量”。此次FTC的裁决，表明该机构在医药并购方面正在加大对竞争的监管力度。

4、Ofev

7月25日，FDA专家小组将对勃林格殷格翰Ofev（nintedanib）治疗系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）的补充新药申请做出审查建议。

系统性硬化症（SSc）也被称为硬皮症，是一种罕见的、不可治愈的、影响全身结缔组织的自身免疫性疾病，可引起皮肤、心、肺、消化道、肾等主要器官瘢痕（纤维化），并可能有危及生命的并发症。当SSc影响到肺部时可导致间质性肺病（ILD），即SSc-ILD。据估计，约80%的SSc患者病情会发展至ILD，这是导致SSc患者死亡的关键因素，约占死亡病例的三分之一。目前，尚无治疗SSc-ILD的药物。

Ofev的活性药物成分为nintedanib，这是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）和非受体酪氨酸激酶（nRTK）。通过竞争性抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1-3）、血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）、血小板源性生长因子受体（PDGFR α和β）等受体酪氨酸激酶，该药可阻断对成纤维细胞的增殖、迁徙和转换起关键作用的信号传导，从而抑制肺纤维化病变。所有这3类受体在血管生成和肿瘤生长过程中也发挥着重要作用。

截止目前，nintedanib已获全球70多个国家批准治疗特发性肺纤维化（IPF），以品牌名Ofev销售。此外，该药也已获部分国家批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC），以品牌名Vargatef销售。在2018年，该药的销售额增长超过30%，达到11亿欧元。SSc-ILD将成为该药的第3个适应症，有望为本已强劲的销售增长提供更多动力。

5、lumateperone

7月31日，FDA专家小组将对IntraCellular Therapies公司lumateperone治疗**精神分裂症的新药申请做出审查建议。该药是一种每日口服一次的药物，具有一种新颖的作用机制。之前，FDA已授予该药快速通道资格。

lumateperone是一种首创的（first-in-class）小分子药物，可选择性且同时调节5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸这3种涉及严重疾病的神经递质通路。

与现有的精神分裂症药物不同，lumateperone是一种多巴胺受体磷酸蛋白调节剂（DPPM），在D2受体上充当突触前部分激动剂和突触后拮抗剂，这种机制，连同与5-HT2A受体、5-羟色胺转运体及D1受体的潜在相互作用以及间接的谷氨酸调节作用，可能有助于lumateperone在横跨一系列精神症状方面的疗效，具有改善的心理社会功能和良好的耐受性。这种化合物有可能使罹患一系列神经精神障碍和神经退行性疾病的患者受益。

来源：新浪医药新闻

欧盟《生产商符合欧盟防伪法令的GMP检查备忘录》（中英文）

近日，欧盟委员会发布了《生产商符合欧盟防伪法令（EU）2016/161的GMP检查备忘录》，该GMP检查备忘录包括用以确认生产商符合欧盟防伪法令（EU）2016/161需要审查的问题，以确保在检查之前符合该法律。该法规概述了医药产品的安全特性，特别是唯一标识符（UI）的特征和技术规格，安全特征验证的方式以及包含安全特征信息的储存库系统的管理。

欧盟委员会已提醒制药公司，他们将检查工厂生产的所有要求具备安全功能产品是否符合法令要求。备忘录包括有关数据流的要求，特别是有关如何生成序列号的要求，打印UI的位置以及UI的上传。备忘录中还详细介绍了与包装线，UI组成，UI注销，人类可读格式，二维码打印质量，警报管理以及篡改或疑似伪造时所需的操作相关的要求。

中英文全文下载：欧盟法令（EU）2016 161 安全特性的生产商符合性 GMP检查备忘录（中英文）.pdf

来源：GMP办公室

欧盟发布《序列化追溯系统GMP检查指南》

欧盟防伪法令要求自2019年2月9日起具备安全特性（序列化追溯+防篡改装置）

目前来看，已有不少公司因安全特性（序列化追溯+防篡改装置）落下严重缺陷！

近日，欧盟委员会发布了一份《欧盟法令（EU）2016/161安全特性的GMP符合性检查备忘录》，列出了GMP检查过程**别关注的9类问题：

﹒与OBP的连接

﹒数据流

﹒序列码（SN）的生成

﹒数据上传

﹒防篡改装置（ATD）的应用

﹒包装线

﹒唯一标识符的状态更改

﹒二维条码打印的质量

﹒报警管理

例如，关于序列码生成、数据上传和包装线方面，在GMP检查过程中将确认以下方面：
Generation of Serial Numbers (SNs)

序列码的生成

Where/by whom are the SNs generated? Is there a Contract in place?

在哪里/谁生成了序列码？是否有合同？

Is it generated by a deterministic or a non- deterministic randomisation algorithm, in a way that the probability that the serial number can be guessed shall be negligible and in any case lower than one in ten thousand?

它是由确定性或非确定性随机化算法生成的,可猜到序列号的概率可以忽略不计,并且在任何情况下都低于万分之一?

Is the combination of the PC+SN unique until EXP+1Y or REL+5Y, whichever is the longer period?

PC+SN 的组合在有效期后一年（ EXP+1Y）或五年（ REL=5Y）（以较长的周期为准）之前是否唯一?

Is serialisation data received from other parties, e.g. CMO’s? If yes, how (e.g. connection with the CMO’s system)?

是否从其他方(例如 CMO)接收序列化数据?如果是,如何接收？(例如：如何与 CMO 的系统连接)?

Has the security of the connection been evaluated?

连接的安全性是否已评估?

Who manages/controls the Product Master Data in the hub (e.g. creation of a new product, changes to an existing product)?

谁管理/控制中心中的主数据(例如,创建新产品、对现有产品的更改)?

How is it ensured that only Product Master Data from legitimate marketed packs is uploaded?

如何确保仅上传合法销售包中的产品主数据?

(i.e. once a company passes EMVO’s legitimacy check and gets access, how is that company prevented from creating non-existing products in the system and upload of SN’s for t his fake product, to enable distribution of falsified product)

(例如,一旦公司通过 EMVO 的合法性检查并获得访问权限,该公司如何阻止在系统中创建不存在的产品并上传假冒产品SN

Uploading of information in the repositories system

在存储库系统中上传信息

At what point in the batch release process is the data uploaded?

在批放行过程中的什么节点上传数据?

Is the data sent to the serialisation partner’s server first and held for a period or stored temporarily in the manufacturer’s/MAH’s cloud, prior to upload to the hub?

在上传到数据中心之前，数据是否首先发送到序列化合作伙伴的服务器,并暂存一段时间或暂存在生产企业/MAH的云服务器中?

How is the upload to the hub actually triggered?

如何触发上传到数据中心?

How is it ensured that only the data for ‘good’ packs (suitable for release) is uploaded to the hub?

如何确保只有"好的"包装(可放行)的数据上传到数据中心?

Is the system designed in a way that no upload of data goes undetected/that any upload of data requires approval (of the QP?) before actually sending it to the hub?

系统的设计方式是否是：数据不会未经检测即上传/即任何数据上传都需要（经过QP）批准?

What happens to the UIs which were generated but not used and UIs on packs ejected from the line at the eject stati** during packaging?

如何处理已生成但未使用的 UIs 和在包装过程被从生产线剔除的包装上的UIs?

Is a verification of successful upload and distribution required to be obtained?

是否需要验证成功上传和分发?

Is it verified whether the quantity of serial numbers successfully received by the NMVS, corresponds to the quantity of serial numbers that was initially intended to be uploaded (reconciliation of the number of SN’s)?

是否验证 NMVS 成功接收的序列码的数量是否与最初上传的序列码数量一致(SN 编码的物料平衡)?

Who receives this and what action is required in the event of a failed upload?

谁收到此内容，上传失败时需要执行采取什么措施?

Does the (successful) upload occur before or after batch certification by the QP?

(成功)上传是在 QP 的批放行之前还是之后?

Does the (successful) upload happen before or after release to the market or for export?

(成功)上传是在放行上市/放行出口之前还是之后?

Are there procedures which describe these processes?

是否有描述这些流程的文件?

(Note: The information laid down in Article 33(2) of Commission Delegated Regulation (EU) 2016/161 needs to be present in the system at the time the batch is released for sale and distribution)

(注:2016/161年《委员会委托条例》(EU)第33(2)条中规定，在放行销售和分销时，信息需要存在于系统中)

Packaging Lines

包装线

Was serialisation for EU implementedat the site under change control?

欧盟序列化在变更控制下实施吗?

Did this change controlprocess include identification of QMS documentation which required update toincorporate safety features?(e.g. procedures for recall,quality defects, batch disposition, shipment, distribution etc.; batch records,job descripti** for key personnel/QP, technical/quality agreements)

此变更控制流程是否包括需要更新以纳入安全功能的 QMS 文件的标识?(例如召回程序、质量缺陷、批次处置、装运、分销等;批记录、关键人员/QP的岗位说明、技术/质量协议)

Are both the 2D barcode andthe ATD applied?

二维码和防篡改装置都应用了吗?

In the case of the ATD, getthe company to dem**trate that if removed or broken, this is evident visuallyfrom the pack.

防篡改装置让公司可以从包装上明显的看出开封或损坏。

Is stability data available?(**per evident nature shouldbe proven throughout the shelf life of the pack)

稳定性数据是否可用?(在包装的效期内应开盒可留痕)

Which packaging lines havecapability for serialisation?

哪些包装生产线具有序列化功能?

Was new equipment installedand was it qualified? (e.g. printers, cameras, reject stati** etc.).

新设备安装后是否经设备验证?(例如打印机、摄像头、剔除等)。

Review change control,qualification documentation etc.

审核变更控制、设备确认文件等

Is the UI printed on the packsonline or are labels/stickers applied to packs separately?

UI 是在线打印在包装上，还是将标签/标签分开贴在包装上?

Is there 100% verification ofthe readability of the 2D barcode? How is this done (e.g. on-line camera)?

二维条码的可读性是否100%确认?这是如何做到的(例如在线摄像机)?

Is there an on-line sensor todetect the presence of ATDs and is it challenged?

是否有在线探头来检测是否存在 ATD，是否有挑战?

Is aggregation implemented?Explain how (e.g. UI’s in 1data-file. What happens with the data-file. How is this protected/transferredin a secure way)?

是否实现打包整合?说明如何打包(例如 UI 位于 1 个数据文件中)。数据文件会发生什么情况。如何以安全的方式保护/传输?

原文下载：欧盟产品序列化追溯系统GMP检查指南_en.pdf

来源：GMP办公室

欧盟/美国GMP互认：德国最终被确认为第27个国家！

2019年6月26日，德国被纳入欧盟(EU)和美国食品和药物管理局(FDA)互认协议。因此，FDA确认了德国有能力进行相当于美国的GMP检查。该协议相互承认对在不同领土进行的人用药生产基地的检查,这意味着FDA将依靠欧盟27个会员国，其检查结果等同FDA检查。

目前通过欧美互认协议的国家包括：德国、卢森堡、荷兰、保加利亚、塞浦路斯、波兰、斯洛文尼亚、比利时、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、拉脱维亚、葡萄牙、、爱尔兰、立陶宛;、捷克共和国、希腊、匈牙利、罗马尼亚;、奥地利、克罗地亚、法国、意大利、马耳他、西班牙、瑞典和英国。

目前欧盟成员仅剩斯洛伐克仍未进入此行列。按照美国和欧盟之间的MRA目标：到2019年7月15日，将完成对所有28个欧盟成员国的确认。

来源：GMP办公室

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楼主| 静悄悄 发表于 2019-7-16 15:40:58 | 只看该作者

审评认证参考信息[2019]第25期（总第139期）

发布时间： 2019-7-12

本期要目

[监管动态]国家药监局国家卫生健康委发布定制式医疗器械监督管理规定（试行）的公告国家药监局发布批准注册158个医疗器械产品的公告国家药监局发布口腔数字印模仪注册技术审查指导原则的通告国家药监局发布国家医疗器械监督抽检结果的通告国家药监局发布《医疗器械产品注册项目立卷审查要求（试行）》等文件的通告国家药监局发布将化妆品中3-亚苄基樟脑等22种防晒剂的检测方法纳入化妆品安全技术规范（2015年版）的通告[综合分析]2019年上半年CDE最新：91个药品入选，新药申请超50%2019年6月中国1类新药临床动态[国外信息]2019年6月全球批准新药概况盘点6月全球最新获批药品和器械清单欧美市场2019年上半年生物类似药审评进展欧洲药典10.0颁布！2020年1月1日起实施

监管动态

国家药监局国家卫生健康委发布定制式医疗器械监督管理规定（试行）的公告

为规范定制式医疗器械注册监督管理，保障定制式医疗器械的安全性、有效性，满足患者个性化需求，根据《国务院关于修改〈医疗器械监督管理条例〉的决定》（中华人民共和国国务院令第680号）规定，国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会制定了《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》，现予发布，自2020年1月1日起施行。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338728.html

来源：国家药监局

国家药监局发布批准注册158个医疗器械产品的公告

2019年5月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品158个。其中，境内第三类医疗器械产品91个，进口第三类医疗器械产品38个，进口第二类医疗器械产品28个，港澳台1个（具体产品见附件）。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338727.html

来源：国家药监局

国家药监局发布口腔数字印模仪注册技术审查指导原则的通告

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了口腔数字印模仪注册技术审查指导原则（见附件），现予发布。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338726.html

来源：国家药监局

国家药监局发布国家医疗器械监督抽检结果的通告

为加强医疗器械质量监督管理，保障医疗器械产品使用安全有效，国家药品监督管理局组织对血液透析器、血液透析设备、外科缝线（针）等29个品种共965批（台）产品进行了质量监督抽检。具体情况通告如下：
被抽检项目不符合标准规定的医疗器械产品，涉及57家企业的16个品种61批（台）。具体为：

（一）腹部穿刺器2家企业2批次产品。杭州桐庐医疗光学仪器有限公司生产的1批次腹腔镜配套手术器械（穿刺器），密封性和阻气性、硬度不符合标准规定；桐庐康尔医疗器械有限公司生产的1批次一次性使用腹腔镜用穿刺器，配合性能不符合标准规定。

（二）高电位治疗设备4家企业4台产品。滁州国康医疗仪器有限公司生产的1台高电位治疗仪，随机文件、外壳和防护罩、输出电压不符合标准规定；株式会社利百世（代理商：上海日晨医疗器械有限公司）生产的1台高压电位治疗仪，指示灯和按钮、输出电压、输出频率不符合标准规定；苏州久久寿医疗器械有限公司生产的1台高压电位治疗仪，结构和布线不符合标准规定；南京唐沃医疗科技有限公司生产的1台高压电位治疗仪，随机文件不符合标准规定。

（三）髋关节假体1家企业1批次产品。天新福（北京）医疗器材股份有限公司生产的1批次髋关节假体（钴铬钼）钴铬钼股骨柄、髋关节假体（钴铬钼）钴铬钼股骨头，股骨球头锥连接的直径、锥度、直线度和圆度不符合标准规定。

（四）连续性血液净化设备1家企业1台产品。Infomed S.A.（代理商：广州德朗医疗设备有限公司）生产的1台连续性血液净化设备，静脉压监控不符合标准规定。

（五）软性接触镜2家企业2批次产品。Vision Science Co,Ltd.（代理商：科尔视医疗器械（上海）有限公司）生产的1批次软性亲水接触镜，折射率不符合标准规定；SEED Co.,Ltd.（代理商：实瞳（上海）商贸有限公司）生产的1批次软性亲水接触镜Soft Hydrophilic Contact Lenses，总直径不符合标准规定。

（六）特定电磁波治疗仪5家企业5台产品。四川恒明科技开发有限公司生产的1台特定电磁波谱治疗器，防护件、防护罩的表面容许的最高温度不符合标准规定；重庆戈嘉商贸有限公司生产的1台特定电磁波（TDP）治疗器，控制器的操作部件、正常使用时的稳定性不符合标准规定；重庆萍丰机械有限公司、重庆欣尚医疗器械有限公司生产的各1台特定电磁波治疗器，控制器的操作部件不符合标准规定；安徽乐金健康科技股份有限公司生产的1台红外频谱理疗装置，随机文件（GB 9706.1-2007、YY 0306-2008）不符合标准规定。

（七）天然胶乳橡胶避孕套6家企业7批次产品。济宁卫康胶业有限公司生产的1批次天然胶乳橡胶避孕套，未经老化**体积和**压力、针孔不符合标准规定；菏泽康神药业有限公司生产的2批次、高平市丹阳橡胶制品有限公司、茂名市江源乳胶制品有限公司生产的各1批次天然胶乳橡胶避孕套，未经老化**体积和**压力不符合标准规定；Suretex Prophylactics （lndia） Limited（代理商：武汉杰士邦卫生用品有限公司咸宁分公司）、马来西亚英诺雷特橡胶工业有限公司（代理商：天际国际贸易（上海）有限公司）生产的各1批次天然胶乳橡胶避孕套，针孔不符合标准规定。

（八）外科缝线（针）7家企业7批次产品。宁波市成和显微器械厂生产的1批次带线缝合针、Arthrex,Inc.（代理商：锐适医疗器械（上海）有限公司）生产的1批次非吸收性外科缝线、苏州市嘉盛医疗用品有限公司生产的1批次非吸收性外科缝线（蚕丝线）、Ethicon LLC（代理商：强生（上海）医疗器材有限公司）生产的1批次聚酯不可吸收缝合线、ETHICON,LLC（代理商：强生（上海）医疗器材有限公司）生产的1批次可吸收性缝线、江苏明环医用品有限公司生产的1批次带线缝合针，缝线线径不符合标准规定；上海元洪医疗器械有限公司生产的1批次带线缝合针（医用涤纶编织线），针线连接强度不符合标准规定。

（九）微波治疗设备4家企业5台产品。广东康业医疗设备有限公司生产的1台微波治疗仪，输入功率、正常工作温度下的连续漏电流和患者辅助电流不符合标准规定；重庆蜀明科技发展有限公司生产的1台微波治疗机，随机文件不符合标准规定；南京福中医疗高科有限公司生产的1台微波治疗仪、南京维京九洲医疗器械研发中心生产的1台微波治疗仪和1台微波消融治疗仪，正常工作温度下的连续漏电流和患者辅助电流不符合标准规定。

（十）血液透析器1家企业1批次产品。贝恩医疗设备（广州）有限公司生产的1批次空心纤维血液透析器，清除率不符合标准规定。

（十一）血液透析设备1家企业1台产品。重庆澳凯龙医疗科技股份有限公司生产的1台血液透析机，正常检验过程中开机无法正常使用，不符合标准规定。

（十二）牙科光固化机7家企业7台产品。佛山市安答科技有限公司生产的1台LED光固化机，正常工作温度下的连续漏电流和患者辅助电流、指示器不符合标准规定；COLT?NE/WHALEDENT INC.（代理商：康特威尔登特齿科贸易（北京）有限公司）生产的1台LED光固化机、佛山市南海区靓雅齿科器材有限公司生产的1台光固化机、DENTLIGHT INC.（代理商：北京固琦口腔科技有限公司）和佛山市西耐德医疗器械有限公司生产的各1台牙科光固化机，正常工作温度下的连续漏电流和患者辅助电流不符合标准规定；佛山市宇森医疗器械有限公司生产的1台LED光固化机、贝思德迩医疗器材（广州）有限公司生产的1台光固化机，指示灯和按钮不符合标准规定。

（十三）一次性使用便携式输注泵非电驱动4家企业4批次产品。江苏省华星医疗器械实业有限公司、南京扬子医用制品有限公司、南京宁创医疗设备有限公司、山东天工医用品开发有限公司生产的各1批次一次性使用输注泵，紫外吸光度不符合标准规定。

（十四）一次性使用无菌导尿管1家企业1批次产品。哈尔滨吉圣科技发展有限公司医疗器械分公司生产的1批次一次性使用无菌导尿包，EO残留量不符合标准规定。

（十五）一次性使用医用口罩7家企业9批次产品。河南瑞科医疗器械有限公司生产的1批次一次性使用医用口罩，口罩带、细菌过滤效率（BFE）不符合标准规定；河南省华裕医疗器械有限公司和新乡市医邦卫生材料有限公司生产的各1批次一次性使用医用口罩、新乡市大方医疗器械制造有限公司生产的2批次医用口罩，口罩带不符合标准规定；河南省豫北卫材有限公司和南昌市凯旋医疗器械有限公司生产的各1批次一次性使用医用口罩、邵阳智康医疗器械有限公司生产的2批次一次性使用医用口罩，细菌过滤效率（BFE）不符合标准规定。

（十六）医用外科口罩4家企业4批次产品。苏州新纶超净技术有限公司生产的1批次医用外科口罩，口罩带不符合标准规定；吴江市亿成医疗器械有限公司生产的1批次一次性使用医用外科口罩、河南省蓝天医疗器械有限公司和南昌卫材医疗器械有限公司生产的各1批次医用外科口罩，压力差（Δp）不符合标准规定。
以上抽检不符合标准规定产品具体情况，见附件1。

二、被抽检项目为标识标签、说明书等项目不符合标准规定的医疗器械产品，涉及11家企业的6个品种12台，具体为：

（一）高电位治疗设备3家企业3台产品。滁州国康医疗仪器有限公司生产的1台高电位治疗仪、苏州久久寿医疗器械有限公司生产的1台高压电位治疗仪，控制器和仪表的标记不符合标准规定；南京唐沃医疗科技有限公司生产的1台高压电位治疗仪，设备或设备部件的外部标记不符合标准规定。

（二）连续性血液净化设备1家企业1台产品。Infomed S.A.（代理商：广州德朗医疗设备有限公司）生产的1台连续性血液净化设备，设备或设备部件的外部标记不符合标准规定。

（三）特定电磁波治疗仪1家企业1台产品。四川恒明科技开发有限公司生产的1台特定电磁波谱治疗器，设备或设备部件的外部标记、警示标记不符合标准规定。

（四）微波治疗设备3家企业4台产品。南京维京九洲医疗器械研发中心生产的1台微波消融治疗仪，设备或设备部件的外部标记、设备的外部标记不符合标准规定；重庆蜀明科技发展有限公司生产的1台微波治疗机、南京福中医疗高科有限公司和南京维京九洲医疗器械研发中心生产的各1台微波治疗仪，设备或设备部件的外部标记不符合标准规定。

（五）无创自动测量血压计（电子血压计）1家企业1台产品。深圳市乐中行科技有限公司生产的1台手臂式电子血压计，标识要求不符合标准规定。

（六）牙科光固化机2家企业2台产品。贝思德迩医疗器材（广州）有限公司生产的1台光固化机、DENTLIGHT INC.（代理商：北京固琦口腔科技有限公司）生产的1台牙科光固化机，设备或设备部件的外部标记不符合标准规定。

以上抽检不符合标准规定产品具体情况，见附件2。

三、抽检项目全部符合标准规定的医疗器械产品涉及419家企业的23个品种903批（台），见附件3。

四、对上述抽检中发现的不符合标准规定产品，国家药品监督管理局已要求企业所在地省级药品监督管理部门督促相关企业按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械召回管理办法》等法规规章要求对抽检不符合标准规定的产品进行风险评估，根据医疗器械缺陷的严重程度确定召回级别，主动召回产品并公开召回信息。同时，企业应尽快查明产品不合格原因，制定整改措施并按期整改到位，有关处置情况于2019年7月10日前向社会公布，并及时将相关情况报告所在地省级药品监督管理部门。

五、企业所在地省级药品监督管理部门应对相关企业进行调查处理，对企业进行产品召回、不合格原因调查、落实整改措施及公开披露信息等情况进行监督；如产品对人体造成伤害或者有证据证明可能危害人体健康的，应依法采取暂停生产、经营、使用等紧急控制措施；需要暂停进口的，应及时报国家药品监督管理局作出行政处理决定。企业未按要求落实上述要求的，所在地省级药品监督管理部门要依法严肃查处。有关信息应及时向社会公开。

六、以上各项落实情况，相关省级药品监督管理部门于2019年7月20日前报告国家药品监督管理局。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338836.html

来源：国家药监局

国家药监局发布《医疗器械产品注册项目立卷审查要求（试行）》等文件的通告

为贯彻落实**中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），配合医疗器械注册电子申报工作的开展，根据《医疗器械注册管理办法》（原国家食品药品监督管理总局令第4号）、《体外诊断试剂注册管理办法》（原国家食品药品监督管理总局令第5号）、《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）、《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）等文件要求，国家药品监督管理局组织制定了《医疗器械产品注册项目立卷审查要求（试行）》等立卷审查要求。

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心在受理环节按照立卷审查要求对相应申请的申报资料进行审查，对申报资料进入技术审评环节的完整性、合规性、一致性进行判断。立卷审查不对产品安全性、有效性评价的合理性、充分性进行分析，不对产品风险受益比进行判定。立卷审查适用于医疗器械注册、许可事项变更、临床试验审批等申请事项。
现予发布，自2019年9月1日起实施。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338933.html

来源：国家药监局

国家药监局发布将化妆品中3-亚苄基樟脑等22种防晒剂的检测方法纳入化妆品安全技术规范（2015年版）的通告

国家药品监督管理局组织起草了《化妆品中3-亚苄基樟脑等22种防晒剂的检测方法》，经化妆品标准专家委员会全体会议审议通过，现予以发布，并作为第5.8项纳入《化妆品安全技术规范（2015年版）》第四章。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338953.html

来源：国家药监局

综合分析

2019年上半年CDE最新：91个药品入选，新药申请超50%

2019年上半年（H1）国家药监局药品审评中心（CDE）一共将91个药品申请纳入优先审评，91个药品申请全部为申请上市生产，其中新药申请50个，仿制药申请41个；国产药品申请65个，进口药品申请26个。

一、药品优先审评总体情况

自2016年药品优先审评制度实施，全国已经共有867个受理号的药品被纳入了优先审评，包括568个国产药品和299个进口药品，499个新药申请和368个仿制药申请。

从历年纳入优先审评的药品申请数量上来看，优先审评实施的前三年，每年被纳入优先审评的药品申请数量加快上升，但2019年上半年的数量则明显减少。

2019年1—6月共有91个受理号的药品被纳入优先审评，较去年同期（167个）下降45.5%，预计全年的数量有可能创历史新低。

二、2019年H1 优先审评药品特征分析

1. 药品类型

从药品类型来看，91个药品申请中新药申请50个，包括化药28个、生物制品21个和中药1个；仿制药申请均为化药，有41个，占比高达75.8%，依然占据明显优势。随着生物制品申请的逐年增加，化药比例正逐渐下降，从侧面折射出当前医药市场上生物药发展势头迅猛的现状。

2. 申请类型

从申请类型来看，没有临床或补充申请，91个药品申请全部为申请上市生产，其中国产和进口药品申请分别有65和26个，新药申请占比分别为36.9%和100%。

3.地域分布

从注册申请人的地域分布情况来看，91个药品申请最主要分布在上海、北京、江苏、广东和浙江等生物医药产业大省，其中作为跨国医药巨头集聚的北京和上海，则囊括了大部分的进口新药申请。

从生物制品的申请数量来看，北京和上海同样领先于其他地区，反映出这两个地区在生物药领域拥有着更好的产业基础和更好的发展趋势。

4.申请人和品种分布

从申请人和品种的分布情况来看，跨国制药巨头占据优势。诺华、赛诺菲和阿斯利康被纳入优先审评的药品申请数分别为6、4和3个，领先于其他公司。

国内药企东莞市阳之康医药被纳入优先审评的药品申请有6个，贝达药业、上海安毕生、天津天药药业以岭万洲国际制药和海正药业均有3个。

三、重点品种介绍

1. 纳武利尤单抗注射液

作为全球首个PD-1抑制剂，百时美施贵宝的纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）于2018年6月在中国获批，8月在中国上市，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）**患者。

目前纳武利尤单抗注射液在全球已获批了17项适应症和9个癌种。国内正在开展的临床试验中，除了肺癌、肝癌等全球领域的常见高发癌肿，一些针对食管癌、胃癌等国内高发癌症种类的临床试验也在进展中。此次该药拟纳入优先审评，意味着其在中国将获批新的适应症。

2. 阿达木单抗注射液

阿达木单抗注射液（修美乐）是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体，2002年在美国获批上市，作为免疫类药物，目前修美乐在全球获批的适应症多达14个，在超过96个国家或地区销售，至2016年，修美乐已经连续五年成为全球销量第一的生物制剂，并保持高速增长。

修美乐于2010年在中国上市，目前只有三个适应症在华获批，同时，也面临着国内齐鲁制药、正大天晴、海正药业、信达生物等众多企业的阿达木单抗生物类似物的仿制药申报带来的压力。值得一提的是，复宏汉霖和信达生物的阿达木单抗注射液也同样在2019年上半年被纳入优先审评。

3. 替雷利珠单抗注射液

6月17日，百济神州与新基公司（CELG）达成共识，终止双方关于百济神州在研抗PD-1抗体替雷利珠单抗的全球合作，收回该款药物的全球授权。而仅过去10天不到的时间，百济神州的替雷利珠单抗注射液就被纳入了优先审评。

作为替雷利珠单抗的主要竞争对手之一，恒瑞医药的人源化抗PD-1抗体——注射用卡瑞利珠单抗也有一个上市申请在上半年被纳入优先审评，并且比替雷利珠单抗早了接近一个月的时间。而注射用卡瑞利珠单抗在今年的5月已经获得了国家药监局核准的注册批件。

四、小结

随着2018年底国家药监局药审中心日前发出通知，明确对申请人提出的优先审评申请采取即到即审方式组织专家进行审核，确定优先审评品种，药品优先审评将进一步加速。从2019年上半年的药品优先审评情况来看，生物制品占比升高、重磅药品加速上市等，也顺应了产业发展的态势和要求。

来源：火石创造

2019年6月中国1类新药临床动态

2019年6月，共有3个中国1类化药获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。

详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39958

来源：药渡

国外信息

2019年6月全球批准新药概况

2019年6月，美国食品药品监督管理局FDA批准1个生物制品和1个新分子实体（NME），分别是治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的Polatuzumab vedotin和治疗绝经前妇女XY障碍的Bremelanotide。日本医药品医疗器械综合机构PMDA批准2个新分子实体（NME），分别是治疗实体瘤的Entrectinib和治疗急性骨髓性白血病的Quizartinib Hydrochloride。

详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39955

来源：药渡

盘点6月全球最新获批药品和器械清单

2019年6月，欧美和中国药品上市获批数量较上月均有所减少。国产医疗器械的注册审评格局趋势良好，相比进口器械优势明显。

详细信息请见：https://mp.weixin.qq.com/s/XtBWFth7HiftRMZ5-rbomQ

来源：火石创造

欧美市场2019年上半年生物类似药审评进展

生物药品属于大分子物质，因此欧美官方对于生物类似药和参比生物制品之间的等效性问题，一直保持谨慎态度。随着生物类似药公司的不断努力，并得到欧美官方的法规支持，欧美生物类似药在近几年的注册情况有明显好转。

欧美药品法规监管态度一直是全球各国药政当局所关注的，对于生物类似药的管理要求，也被各国药政当局所关注。相比美国FDA的更保守态度而言，欧盟对于生物类似药的态度更积极，截止目前为止，欧盟针对生物类似药的法规和指南也颁布的最多、最全面。

在2015年度，中国国家药监局也开始推进生物类似药的审批工作。2019年春天，复宏汉霖的汉利康以生物类似药身份获批，解开了中国生物类似药法规注册的新篇章。

本文汇总并分析在2019年上半年中，欧美市场获批的生物类似药情况。

详细信息请见：https://www.cphi.cn/news/show-170337.html

来源：CPhI制药在线

欧洲药典10.0颁布！2020年1月1日起实施

近日，欧洲药典10.0发布，其中新增章节和修订的章节将于2020年1月1日生效，此外还有部分作了修正的章节，要求制药公司最迟不得迟于2019年8月31日作出变更！具体如下：

The 10th edition of the Ph. Eur.will be released in July 2019 and will be updated with eight supplements over the next 3 years (10.1 to 10.8). The new and revised Texts of the 10th Edition will become official on 1 January 2020.

欧洲药典第十版，将于2019年7月发布，并将在未来3年(10.1至10.8)更新8个增补本。第十版的新文本和修订文本将于2020年1月1日正式生效。

As of the 10th Edition of the Ph. Eur.,

欧洲药典10.0版内容：

﹒revised and / or corrected parts of texts are indicated by vertical lines (print version),

文本的修改和/或更正已用竖线标出(印刷版)

﹒horizontal lines indicate where parts of texts have been deleted (print version),

划线表示文本已被删除(印刷版)

﹒a QR Code is included at the start of each text, providing a link to further information (e.g. the Knowledge database),

每篇文章的开头都有二维码，提供进一步信息的链接(如知识库)

﹒the wording used in the calculation of percentage contents in tests for related substances has been modified to specify the full name of the substance (i.e. including counter-i**, hydrates etc.),

对有关物质检测中计算百分含量的措辞进行了修改，明确了该物质的全称(包括反离子、水合物等)，

﹒tests using diphosphorus pentoxide, mainly tests for loss on drying, have been modified to avoid the use of this substance due to its toxicity,

需要使用五氧化二磷的测试，主要是干燥失重测试，已经进行了修改，以避免使用这种有毒物质，

﹒the names and descripti** of the reagents used to describe stationary GC phases have been revised,

修改气相色谱固定相的试剂的名称和描述，

﹒‘**per-proof ’ has been replaced by ‘**per-evident’,

术语‘**per-proof ’改为‘**per-evident’,

﹒reference to general chapter 2.8.23. Microscopic examination of herbal drugs has been added when microscopic examination is carried out using a powder with a non-standard sieve size,

通则第2.8.23《草药显微镜检查》：当使用非标准筛尺寸的粉末进行显微镜检查时，增加了参考文献

﹒the terms ‘coarse’ and ‘coarsely’ have been deleted from ‘coarse powder’ and ‘coarsely powdered herbal drug’ (2.9.12. Sieve test),

“粗”和“粗的”两词已从“粗粉”和“植物药粗粉”中删除(2.9.12筛分试验),

﹒results are expressed in per cent instead of per cent m/m in the tests 2.8.16 Dry residue of extracts and 2.8.17 Loss on drying of extracts.

在2.8.16萃取物干燥残渣和2.8.17萃取物干燥损失的测试中，结果用百分数表示，而不是用百分数m/m表示。

新增内容：

The following texts appear for the first time in the European Pharmacopoeia. They will be implemented on 1 January 2020at the latest.

新增以下章节，它们最迟将于2020年1月1日生效！

﹒2.6.35. Quantification and characterisation of residual host-cell DNA

残留宿主细胞DNA的定量和定性

﹒2.9.49. Powder flow properties by shear cell methods

剪切细胞方法检查粉末流动特性

﹒2.9.52. Scanning electron microscopy

扫描电子显微镜

﹒3.3. Containers for human blood and blood components, and materials used in their manufacture; transfusion sets and materials used in their manufacture; syringes

用于人体血液和血液成分的容器及其制造中使用的材料；输血套及其生产物料；注射器

﹒5.25. Process analytical technology

过程分析技术

修订部分：

The following texts have been technically revised since their last publication. Theywill be implemented on 1 January 2020 at the latest.

以下章节作了技术性的修订，它们最迟将于2020年1月1日生效！

﹒2.2.25. Absorption spectrophotometry, ultraviolet and visible

紫外可见吸收分光光度法

﹒2.6.8. Pyrogens

热原

﹒2.6.33. Residual pertussis toxin

百日咳毒素残留

﹒2.7.2. Microbiological assay of antibiotics

抗生素微生物测定

﹒2.7.23. Numeration of CD34/CD45+ cells in haematopoietic products

造血产品中CD34/CD45+细胞的计数

﹒2.7.35. Immunonephelometry for vaccine component assay

免疫比浊法测定疫苗成分

﹒2.8.25. High-performance thin-layer chromatography of herbal drugs and herbal drug preparati**

中药和中药制剂的高效薄层色谱

﹒2.9.1. Disintegration of tablets and capsules

片剂和胶囊的崩解

﹒2.9.20. Particulate con**ination: visible particles

颗粒污染：可见颗粒

﹒3.1.13. Plastic additives

塑料添加剂

﹒3.3.1. Materials for containers for human blood and blood components

人体血液和血液成分容器的材料

﹒3.3.2. Materials based on plasticised poly(vinyl chloride) for containers for human blood and blood components

用于人体血液和血液成分容器的塑料聚合物(氯乙烯) 材料

﹒3.3.3. Materials based on plasticised poly(vinyl chloride) for tubing used in sets for the transfusion of blood and blood components

用于血液和血液成分输液器管材的塑料聚合物(氯乙烯) 材料

﹒3.3.4. Sterile plastic containers for human blood and blood components

用于人体血液和血液成分的无菌塑料容器

﹒3.3.5. Empty sterile containers of plasticised poly(vinyl chloride) for human blood and blood components

用于人体血液和血液成分的塑料聚合物(氯乙烯)无菌空容器

﹒3.3.6. Sterile containers of plasticised poly(vinyl chloride) for human blood containing anticoagulant solution

用于人体血液（含有抗凝液）的塑料聚合物 (氯乙烯)无菌容器

﹒3.3.7. Sets for the transfusion of blood and blood components

用于输送血液和血液成分的装置

﹒3.3.8. Sterile single-use plastic syringes

无菌一次性塑料注射器

﹒4. Reagents

试剂

﹒5.3. Statistical analysis of results of biological assays and tests

生物含量结果的统计分析和检验

﹒5.8. Pharmacopoeial harmonisation

药典协调

﹒5.21. Chemometric methods applied to analytical data

应用于分析数据的化学测量方法

﹒5.22. Names of herbal drugs used in traditional Chinese medicine

中药用草药名称

﹒5.24. Chemical imaging

化学成像

修正的部分

The following texts have been corrected for the 10th Edition and specify ‘corrected 10.0’ above the title. These correcti** are to be taken into account as soon as possible and not later than 31 August 2019 (the end of the month following the month of publication of the 10th Edition).

以下章节作了修正，并在其标题上标注了“10.0版修正”应尽快考虑这些修正，并最迟不得迟于2019年8月31日。

﹒1. General notices

凡例

﹒2.2.5. Relative density

相对密度

﹒2.2.29. Liquid chromatography

液相色谱

﹒2.2.31. Electrophoresis

电泳法

﹒2.4.23. Sterols in fatty oils

脂肪油中的甾醇

﹒2.4.25. Ethylene oxide and dioxan

环氧乙烷和二恶英

﹒2.4.26. N,N-Dimethylaniline

NN-二甲基苯胺

﹒2.4.32. Total cholesterol in oils rich in omega-3 acids

富含欧米伽-3酸的油中的总胆固醇

﹒2.5.19. O-Acetyl in polysaccharide vaccines

多糖疫苗中的O-乙酰

﹒2.5.37. Methyl, ethyl and isopropyl methanesulfonate in methanesulfonic acid

甲磺酸中的甲基、乙基和亚丙基磺酸

﹒2.5.38. Methyl, ethyl and isopropyl methanesulfonate in active substances

活性物质中的甲基、乙基和甲磺酸异丙酯

﹒2.5.39. Methanesulfonyl chloride in methanesulfonic acid

甲磺酸中的甲基酰氯

﹒2.5.40. Methyl, ethyl and isopropyl toluenesulfonate in active substances

活性物质中的甲基、乙基和甲苯磺酸异丙酯

﹒2.5.41. Methyl, ethyl and isopropyl benzenesulfonate in active substances

活性物质中的甲基、乙基和异丙基苯磺酸盐

﹒2.7.8. Assay of tetanus vaccine (adsorbed)

破伤风疫苗的测定(吸附)

﹒2.8.9. Residue on evaporation of essential oils

精油蒸发残渣

﹒2.9.10. Ethanol content

乙醇含量

﹒ 2.9.11. Test for methanol and 2-propanol

甲醇和2丙醇的检验

﹒3.1.14. Materials based on plasticised poly(vinyl chloride) for containers for aqueous soluti** for intravenous infusion

用于静脉输液容器的塑料聚合物(氯乙烯)材料

﹒3.2. Containers

容器

﹒5.1.2. Biological indicators and related microbial preparati** used in the manufacture of sterile products

用于无菌产品生产的生物指示剂及相关微生物制品

﹒5.1.6. Alternative methods for control of microbiological quality

微生物质量控制的替代方法

﹒5.2.12. Raw materials of biological origin for the production of cell-based and gene therapy medicinal products

生产细胞和基因治疗药品的生物原料

﹒5.9. Polymorphism

多晶型

﹒5.10. Control of impurities in substances for pharmaceutical use

药用物质的杂质控制

﹒5.12. Reference standards

标准品

﹒5.15. Functionality-related characteristics of excipients

辅料的功能相关特性

﹒5.16. Crystallinity

结晶性

此外，还有一部分修改了标题和编号。

来源：GMP办公室

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