广东省药品监督管理局审评认证参考信息[2019]

审评认证参考信息[2019]第1期（总第115期）

发布时间： 2019-1-4 浏览量：

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[监管动态]国家药品监督管理局发布停止生产销售使用吡硫醇注射剂的公告国家药品监督管理局发布可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种（第二批）的通告国家药品监督管理局发布仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告国家药品监督管理局发布18批次药品不符合规定的通告国家药品监督管理局发布79批次化妆品不合格的通告[综合分析]2018年12月：一致性评价受理号破百心血管市场仿制之争：1首仿、8疗效与原研一致仿制药即将上市2019年这10个重磅首仿品种有望在中国获批2019年生物制药人必须关注的30个单抗药物[FDA信息]2018年FDA批准的59个新药FDA表示将彻底改革受到批评的医疗器械体系从2019年预算看FDA药品监管的发展方向

监管动态

国家药品监督管理局发布停止生产销售使用吡硫醇注射剂的公告

根据《中华人民共和国药品管理法》第四十二条和《中华人民共和国药品管理法实施条例》第四十条规定，经国家药品监督管理局组织再评价，认为吡硫醇注射剂存在严重不良反应，在我国使用风险大于获益，决定自即日起停止吡硫醇注射剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准证明文件。已上市销售的吡硫醇注射剂由生产企业负责召回，召回工作应于2019年1月15日前完成，召回产品由企业所在地药品监督管理部门监督销毁。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/334186.html

来源：国家药监局

国家药品监督管理局发布可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种（第二批）的通告

为落实《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管总局公告2017年第100号）的要求，仿制药质量与疗效一致性评价办公室经调研论证和征求意见，确定了可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种（第二批）（见附件），现予发布。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/334184.html

来源：国家药品监督管理局

国家药品监督管理局发布仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告

近年来，各有关部门认真贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）等规定，采取切实有效措施推进一致性评价工作；企业持续加大研发投入，积极开展评价。为进一步做好一致性评价工作，经国务院同意，现就有关事项公告如下：

一、严格评价标准，强化上市后监管

严格一致性评价审评审批工作，坚持仿制药与原研药质量和疗效一致的审评原则，坚持标准不降低，按照现已发布的相关药物研发技术指导原则开展技术审评。强化药品上市后监督检查，通过一致性评价的药品，纳入下一年度国家药品抽验计划，加大对相关企业的监督检查力度。

二、时间服从质量，合理调整相关工作时限和要求

（一）《国家基本药物目录（2018年版）》已于2018年11月1日起施行并建立了动态调整机制，与一致性评价实现联动。通过一致性评价的品种优先纳入目录，未通过一致性评价的品种将逐步被调出目录。对纳入国家基本药物目录的品种，不再统一设置评价时限要求。

（二）化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。逾期未完成的，企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期。逾期再未完成的，不予再注册。

三、强化服务指导，全力推进一致性评价工作

深入贯彻落实国务院“放管服”改革要求，坚持引导、督导与服务并重，根据评价品种具体情况，分类处理、分别施策，进一步加大服务指导力度。建立绿色通道，对一致性评价申请随到随审，加快审评进度。企业在研究过程中遇到重大技术问题的，可以按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的有关规定，与药品审评机构进行沟通交流。进一步加强对重点品种、重点企业的指导，组织现场调研和沟通，帮助企业解决难点问题。

四、加强配套政策支持，调动企业评价积极性

充分发挥市场机制作用，激发企业开展一致性评价的积极性。通过一致性评价的品种，药品监管部门允许其在说明书和标签上予以标注，并将其纳入《中国上市药品目录集》；对同品种药品通过一致性评价的药品生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面，原则上不再选用未通过一致性评价的品种。各地要在保证药品质量和供应的基础上，从实际出发完善集中采购政策；国家卫生健康委对《国家基本药物目录（2018年版）》中价格低廉、临床必需的药品在配套政策中给予支持，保障临床用药需求。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/334161.html

来源：国家药监局

国家药品监督管理局发布18批次药品不符合规定的通告

经内蒙古自治区药品检验研究院等5家药品检验机构检验，标示为江西九连山药业有限公司等14家企业生产的18批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：

一、经山东省食品药品检验研究院检验，标示为黑龙江天龙药业有限公司生产的1批次妥布霉素滴眼液不符合规定，不符合规定项目为羟苯乙酯、羟苯丙酯与苯扎氯铵。

经广东省药品检验所检验，标示为大元制药株式会社生产的1批次注射用盐酸头孢替安不符合规定，不符合规定项目为溶液的澄清度与颜色。

经内蒙古自治区药品检验研究院检验，标示为吉林省通化博祥药业股份有限公司、江西九连山药业有限公司生产的5批次云芝肝泰颗粒不符合规定，不符合规定项目包括粒度、性状、含量测定。

经甘肃省药品检验研究院检验，标示为安国市辉发中药饮片加工有限公司、亳州市谯城区万事祥中药饮片有限公司等3家企业生产的3批次白芷不符合规定，不符合规定项目包括含量测定、二氧化硫残留量。

经安徽省食品药品检验研究院检验，标示为安国市安兴中药饮片有限公司、安国市久旺药业有限公司、河北仁心药业有限公司、云南宁坤生物科技有限公司、云南宗顺生物科技有限公司、昆明蓝海中药材饮片有限公司、新疆和济中药饮片有限公司生产的8批次槟榔不符合规定，不符合规定项目为黄曲霉毒素。（详见附件）

二、对上述不符合规定药品，相关药品监督管理部门已采取查封、扣押等控制措施，要求企业暂停销售使用、召回产品，并进行整改。

三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2108/334096.html

来源：国家药监局

国家药品监督管理局发布79批次化妆品不合格的通告

经北京市药品检验所等检验，标示为浙江章华保健美发实业有限公司等23家企业生产的79批次化妆品不合格（见附件）。现将有关情况通告如下：

一、涉及的标示生产企业、不合格产品为：浙江章华保健美发实业有限公司生产的天峰染发焗油5.66，章华汉草焗油染发霜（38），章华汉草焗油染发霜（柔美栗黑·棕黑），章华海深植藻焗染霜（53），章华生态焗油染发霜（3.3）紫红色（持久型），章华生态焗油染发霜（3.8）深咖啡色（持久型），章华生态焗油染发霜（3.4）（持久型），章华生态焗油染发霜（3.8）（持久型），章华汉草®国色天香·栗子棕章华护染焗油（4号），章华汉草®国色天香·酒红章华护染焗油（6号），章华汉草®国色天香·棕黑章华护染焗油（14号），章华汉草®国色天香·自然黑章华护染焗油2.0，丝精焗发霜4.2（植物滋润型）栗子棕色，章华护染香波（自然黑），天峰染发焗油（棕黑色），天峰染发焗油，野果珍®天峰染发焗油（酒红色），彩语®天峰染发焗油2N，亮秀天峰染发焗油2N，亮秀天峰染发焗油6.5和SAVOL 章华亮秀天峰染发焗油2N，广州市白云区圣迪雅化妆品厂生产的益容堂染发膏（自然黑），益容堂染发膏（葡萄紫）和益容堂染发膏，鹤山市邦丽精细化工有限公司生产的梦佩丝染发膏，安卡®优品·梦佩丝染发膏（6/23），安卡®优品·梦佩丝染发膏（7/34），安卡®优品·梦佩丝染发膏（6/66），安卡®优品·梦佩丝染发膏（N/04）和安卡®优品·梦佩丝染发膏（7/44），广州市韩妃化妆品有限公司生产的韩妃®五贝子水润滋养染发倒膜（亚麻色），韩妃®五贝子水润滋养染发倒膜（铜棕），韩妃®五贝子水润滋养染发倒膜（自然黑），韩妃®五贝子水润滋养染发倒膜（绚丽紫）和韩妃®五贝子水润滋养染发倒膜（咖啡），广州市凯维斯化妆品有限公司生产的凯维斯染发膏（紫红色），格尔士®[五贝子+纯牛奶]生态护染霜（5.66酒红色），格尔士® [五贝子+纯牛奶]生态护染霜（5.67葡萄紫色），格尔士®[五贝子+纯牛奶]生态护染霜（2.0自然黑）和格尔士®[五贝子+纯牛奶]生态护染霜（4.62紫红），广州市倩雅丝精细化工有限公司生产的发彩染发膏·易素欧娜（炫棕色），发彩染发膏（炫棕色），发彩染发膏（铜红色）和发彩染发膏（棕黑色），广东瑞虎精细化工有限公司生产的瑞虎一洗黑洗染香波（黑色），御康堂®清水黑发瑞虎染得快染发膏（自然黑），军医生®自染美瑞虎染得快染发膏（栗棕色）和军医生®瑞虎染得快染发膏（咖啡色），广州威妮雅化妆品有限公司生产的金竹堂染发膏，金竹堂染发膏（自然黑）和金竹堂五色米金竹堂染发膏（自然黑），广州汉典化妆品有限公司生产的汉典染发膏（葡萄紫），汉典染发膏（栗子）和汉典染发膏（咖啡），广州市花都区英涛化妆品厂（委托单位：英国佩拉化妆品控股集团有限公司）生产的英涛染发膏（紫色），广州市花都区英涛化妆品厂（委托单位：香港英涛精细化工有限公司）生产的英涛染发膏（棕色），广州市兰姿化妆品有限公司生产的海维斯植物芳香染发膏（绚丽紫）和海维斯植物芳香染发膏（橙色），广州市三崎美容美发用品有限公司生产的Q8日本蝶衣染发膏V10 10.6和三崎染发膏灰色，台山高富日用化工有限公司生产的艾的染发膏系列（烟草啡）8.5B和艾的染发膏系列（酒红色）5.6R，肇庆市凯捷科技有限公司生产的凯捷染发膏（咖啡色）5/77和凯捷染发膏（金铜色）6/4，北京老人头日用化学有限公司生产的发业彩染焗油膏（棕黑色）和老人头牌染发焗油乳膏枣红色，广州市君子兰精细化工有限公司生产的seyork思雨®思雨染发膏，广州市诗丹丽化妆品厂生产的莱欧染发膏-酒红色（7/45），广州市瑛派儿化妆品有限公司生产的瑛派儿染膏，广州御采堂化妆品有限公司（委托单位：广州无与伦比企业集团有限公司）生产的韩金靓清水黑发啫喱（黑色），北京贵佳美工贸有限公司（委托单位：北京御奇日通化妆品有限公司）生产的安之酸营养久益彩染焗油膏（栗棕），广州市浩鑫精细化工有限公司生产的浩鑫染发膏（金铜色），广州市白云区小四郎化妆品厂生产的小四郞染发膏（紫色），大连河原日用化学品有限公司生产的彩蕴®焗油染发膏（天然黑）。

其中，经生产企业所在地药品监管部门现场核查，标示浙江章华保健美发实业有限公司生产的章华汉草®国色天香·栗子棕章华护染焗油（4号），章华汉草®国色天香·酒红章华护染焗油（6号），章华汉草®国色天香·棕黑章华护染焗油（14号），章华汉草®国色天香·自然黑章华护染焗油2.0，天峰染发焗油，天峰染发焗油（棕黑色），野果珍®天峰染发焗油（酒红色），彩语®天峰染发焗油2N，亮秀天峰染发焗油2N，亮秀天峰染发焗油6.5，SAVOL 章华亮秀天峰染发焗油2N，章华生态焗油染发霜（3.4）（持久型），章华生态焗油染发霜（3.3）紫红色（持久型）和章华生态焗油染发霜（3.8）深咖啡色（持久型），广州市倩雅丝精细化工有限公司生产的发彩染发膏·易素欧娜（炫棕色），广州市花都区英涛化妆品厂（委托单位：英国佩拉化妆品控股集团有限公司）生产的英涛染发膏（紫色），广州市花都区英涛化妆品厂（委托单位：香港英涛精细化工有限公司）生产的英涛染发膏（棕色）等相关批次产品，生产企业声称为假冒产品。

二、上述不合格产品及相关企业违反了《化妆品卫生监督条例》《化妆品标识管理规定》等相关法规的规定。国家药品监督管理局要求广东、浙江、北京、辽宁省（市）药品监管部门核实后依法督促相关生产企业对已上市销售相关产品及时采取召回等措施，立案调查，依法严肃处理；要求安徽、北京、福建、甘肃、广东、贵州、海南、河南、湖北、湖南、江苏、江西、青海、山东、山西、陕西、天津、新疆、云南、浙江省（市）药品监管部门责令相关经营单位立即采取下架等措施控制风险，对涉嫌假冒的产品，要深查深究其进货渠道，对违法违规行为，依法予以查处，涉嫌犯罪的依法移交公安机关。上述省级药品监管部门自通告发布之日起3个月内公开对相关企业或单位的处理结果，相关情况及时在国家化妆品抽检信息系统中填报并报告国家药品监督管理局。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2123/334276.html

来源：国家药监局

综合分析

2018年12月：一致性评价受理号破百

2018年12月28日，年底最后时刻，一纸《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告（2018年第102号）》，为笼罩在一致性评价“2018年大限”阴云下的医药行业创造了出路，让整个医药界长舒一口气。然，在文件未正式下发之前，各药企连同CDE对于一致性评价工作是有条不紊，循序渐进，快马加鞭地向前推进着。

据药智数据，截止目前，CDE共受理一致性评价受理号676个，涉及249家企业的231个品种；其中289目录受理号占336个（86个品种）；已通过一致性评价受理号114个（仅以补充申请计算，下同）涉及55个品种，其中289目录药品31个，过评率为10.73%。

最新在2019年1月，复星医药子公司重庆药友的289目录药品吲达帕胺片（0.25mg）首家通过一致性评价；与此同时，福建广生堂药业的恩替卡韦胶囊（0.5mg）也通过一致性评价，至此，恩替卡韦胶囊（0.5mg）通过企业数达4家，前3家分别是四川海思科制药、南京正大天晴制药、江西青峰药业。

详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25270.html

来源：药智网

心血管市场仿制之争：1首仿、8疗效与原研一致仿制药即将上市

2018年心血管系统用药受理最多的为仿制药，有89个受理号，相对于2017年的30个增长了196.67%。本篇文章也将重点分析心血管用药今年的仿制受理情况：以新3类申报的首防品种，哪些即将上市？以新4类申报的仿制品种，哪些是不同剂型的首仿上市？哪些上市后将直接通过一致性评价，占据市场优势？一起来看看。

详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25258.html

来源：药智网

2019年这10个重磅首仿品种有望在中国获批

No.1 注射用阿扎胞苷

阿扎胞苷是一款DNMT抑制剂，由新基公司研发，2017年4月获批中国上市，用于治疗骨髓增生异常综合症和急性非淋巴细胞性白血病，2018年通过医保谈判进入国家医保。2017年全球销售约6.3亿美元。

阿扎胞苷国内仿制药注册进度

                               
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正大天晴和上海汇伦先后在2017年提交了上市申请。其中正大天晴于18年1月进入优先审评，目前一轮发补审评已完成，预测会在2019Q1获批 。

No.2 度他雄胺软胶囊

度他雄胺是一款5α-reductase抑制剂，由葛兰素史克研发，2001年在美国上市，2011年中国上市，用于治疗良性前列腺增生症(BPH)的中重度症状。2017年全球销售约6.1亿英镑，中国销售59万人民币。

度他雄胺国内仿制药注册进度

                               
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注册进度方面，四川国为、人福普克、江苏恒瑞已申报上市，其中四川国为和人福普克均已进入优先审评，但从整体审评进度来看，四川国为较领先，预计会于2019Q1获批上市。江西国药的BE试验正在进行中。

No.3 拉考沙胺片

拉考沙胺是一款钠离子通道调节剂，由优时比研发，在2018年11月获批国内上市，用于成人及青少年（16~18岁）癫痫患者伴有或不伴有继发性全面性发作的部分性发作的联合治疗。拉考沙胺片是中国市场11年来首个获批的第三代新型抗癫痫药物，为部分性癫痫发作患者带来新的治疗选择。2017年全球销售的达9.7亿欧元。

目前国内仅江西青峰申报仿制药上市，2018年3月进入优先审评，预计获批时间为2019Q2。此外，北京四环制药在2018年2月登记了BE试验（招募中），是唯一潜在竞争者，但按照目前进度，江西青峰最可能成为该品种首仿。

拉考沙胺国内仿制药注册进度

                               
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No.4 依托考昔片

依托考昔是一款COX-2抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用。该药由默沙东研发，2007年中国上市，适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎，进入国家乙类医保。2017年全球销售达3.6亿美元，中国销售约1.8亿元。

依托考昔国内仿制药注册进度

                               
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仿制药开发进展方面，齐鲁和成都苑东均已完成BE试验，先后在2018年提出上市申请。齐鲁在7月进入优先审评，进度上略微领先于成都苑东，预计会在2019Q2获批，成为该品种首仿。扬子江、印度太阳的BE试验也已完成。

No.5 甲苯磺酸索拉非尼片

索拉非尼是一款多激酶抑制剂，临床用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌及远处转移的原发肝细胞癌。甲苯磺酸索拉非尼片为拜耳公司研发，2006年进入中国，2017年全球销售8.3亿欧元，中国销量近3亿元。

索拉非尼国内仿制药注册进度

                               
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目前重庆药友、江西山香均已完成BE试验并提交仿制药上市申请。石药欧意也已完成BE试验。北京亚宝和正大天晴的BE试验尚在进行中。从进度来看重庆药友稍稍领先，可能会在2019Q2获批。

No.6 利伐沙班片

利伐沙班是一款Xa因子抑制剂，由拜耳公司研发，2009年进入中国，已被纳入国家乙类医保。2017年全球销售达32.9亿欧元，中国销售额达8.7亿元。

利伐沙班片国内进展较为激烈。目前已有10多家企业已完成BE试验，正大天晴、石药等8家企业先后在18年申报上市。但从审评进度来看，正大天晴略微领先，已进入临床试验数据现场核查，其他厂家均处于排队待审评状态。预计正大天晴可能在2019Q3获批，成为该品种首仿。

利伐沙班国内仿制药注册进度

                               
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No.7 达比加群酯胶囊

达比加群酯是一种前药，在体内经酶水解转化为有凝血活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶发挥抗凝血效应。达比加群酯由德国勃林格殷格翰研发，在2008年和2010年先后获批在欧洲和美国上市，2013年获批中国上市，用于成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防，已进入国家乙类医保。2017年全球销售约为14.4亿欧元，国内销售约3.5亿人民币。

仿制药注册进度方面，正大天晴已于2018年8月提出上市申请，10月进入优先审评，进度遥遥领先，预计会在2019Q3获批上市。江苏豪森该品种的BE试验正在进行中。

达比加群酯国内仿制药注册进度

                               
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No.8 乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂

乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂由GSK和Innoviva联合开发，是一款用于慢性阻塞性肺病的长期维持治疗的双支气管扩张剂，包含了一种长效抗胆碱能药物乌美溴铵，以及一种长效β2受体激动剂维兰特罗，2018年3月获批进入中国，为国内慢性阻塞性肺病患者带来又一新的治疗选择。

乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂国内仿制药注册进度

                               
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2018年7月，正大天晴/润众按新4类提交了乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂的报产申请，是目前唯一申报上市的厂家，正在审评中，预计可能在2019Q4获批。

NO.9 恩格列净片

恩格列净属于SGLT2抑制剂，是具有全新作用机制的降糖药物，由德国勃林格殷格翰/礼来研发，2014年先后在欧洲和美国上市，2017年进入中国，商品名为欧唐静，用于治疗2型糖尿病。2017年全球销售达10.1亿美元。

仿制药注册进度方面，江苏豪森和四川科伦的上市申请均在2018年11月提交，时间相差仅一周，目前均是排队待审评状态，如果进展顺利，两家均可能在2019年Q4获批。正大天晴的BE试验已经完成，江苏万邦的BE试验还在进行中（招募中）。

恩格列净国内仿制药注册进度

                               
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No.10 沙库巴曲缬沙坦钠片

沙库巴曲缬沙坦钠片由诺华研发，2017年获批中国上市，用于治疗慢性心力衰竭成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。2017年全球销售达5亿元。

仿制药开发进度方面，南京一心和和正大天晴两家企业已经完成BE试验，并且南京一心和/宣泰海门在2018年11月按照新4类提出上市申请，目前处于在审评阶段，预计可能在2019Q4获批，成为该品种首仿。石药欧意的BE试验还在进行中。

沙库巴曲缬沙坦钠国内仿制药注册进度

                               
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来源：医药魔方

2019年生物制药人必须关注的30个单抗药物

本篇文章，将根据“Antibodies to watch in 2019”对2019年最值得关注的30个抗体药物进行盘点，包括：

1）正在接受及已经通过美国和欧盟监管审查的4个抗体药物（sacituzumab govitecan，ravulizumab，risankizumab，romosozumab）；

2）正在接受中国监管审查的2个国产PD-1抗体药物[camrelizumab（恒瑞医药）、tislelizumab（百济神州）]和已通过上市审批的2个抗体[JS001（君实生物）、sintilimab（信达生物）]；

3）2018年底-2019年将进入美国和欧盟监管审查的7个非癌症适应症抗体药物（leronlimab，brolucizumab，eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab）；

4）2018年底-2019年将进入美国和欧盟监管审查的8个癌症适应症抗体药物（polatuzumab vedotin，isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）；

5）2018年底-2019年将完成关键临床研究的4个免疫检查点调节剂（tremelimumab，spartalizumab，BCD-100，omburtamab）和3个抗体药物偶联物（ADC）（mirvetuximab soravtansine，trastuzumab duocarmazine，depatuxizumab mafodotin）。

1、正在接受美国和欧盟监管审查的4个抗体药物

                               
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1）sacituzumab govitecan——Immunomedics

sacituzumab govitecan是一种靶向TROP-2的人源化IgG1抗体药物偶联物（ADC），由一种人源化抗TROP-2抗体与SN38（拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物）偶联而成。该药作为三线疗法治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的生物制品许可申请（BLA）已被FDA授予优先审查，PDUFA日期为2019年1月18日。

目前，Immunomedics正在规划sacituzumab govitecan治疗其他癌症的临床研究，有2项正在招募患者：II期研究（NCT03547973）招募接受含铂化疗或PD-(L)1疗法治疗失败的转移性尿路上皮癌（mUC）患者，II期研究（NCT03725761）招募接受第二代雄激素受体靶向疗法病情进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。

2）ravulizumab——Alexion Pharmaceuticals

ravulizumab是一种人源化IgG2/4单抗，靶向抑制补体级联反应中的补体成分5（C5），该药是长效C5补体抑制剂，定位为Alexion上市产品Soliris（抗C5单抗，eculizumab）升级版，后者于2007年首次批准治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。美国和欧盟之前均授予该药PNH孤儿药资格。美国方面，Alexion使用一张罕见疾病优先审评券，将审查由标准12个月缩短至8个月，PDUFA日期为2019年2月18日。但2018年12月21日，ravulizumab治疗PNH已提前获得美国FDA批准上市。

ravulizumab监管提交基于2个关键性III期研究数据：1）补体抑制剂初治（naive）PNH患者III期研究显示，每8周输注一次ravulizumab与每2周输注一次Soliris在主要终点和关键次要终点均达到非劣效性；2）既往接受Soliris治疗病情稳定PNH患者III期研究显示，患者可以安全有效地从每2周输注一次Soliris转向每8周输注一次ravulizumab治疗。

3）risankizumab——艾伯维

risankizumab是一种人源化IgG1单抗，通过特异性靶向IL-23 p19亚基，选择性阻断体内免疫炎性介质白细胞介素-23（IL-23），IL-23是一种细胞因子，在斑块型银屑病的发病中起着关键作用。近年来批准的以IL-23 p19亚基为靶点的抗体药物有强生Tremfya（guselkumab，2017年批准）和太阳制药Ilumya（tildrakizumab，2018年批准）。

目前，risankizumab治疗斑块型银屑病的BLA正在接受FDA审查，PDUFA日期为2019年4月，该药也正在接受欧盟审查。risankizumab疗效和安全性在4项III期研究（ultIMMA-1，ultIMMa-2，IMMhance，IMMvent）中被证实，这些研究入组超过2000例中度至重度慢性斑块型银屑病患者，所有研究均达到全部主要终点和次要终点，没有观察到新的安全信号。

4）romosozumab——安进/优时比

romosozumab是一种人源化IgG2单抗，靶向硬骨素（sclerostin），开发用于男性、女性骨质疏松症治疗。该药通过靶向抑制硬骨素活性而促进骨形成，并减少骨吸收。硬骨素是一种分泌型糖蛋白，特异表达于骨细胞中，通过作用于成骨细胞而在骨代谢中起重要作用，拮抗硬骨素可以缓解骨质疏松症状。目前，romosozumab正在接受美国和欧盟审查。

安进曾于2016年7月向FDA提交了romosozumab治疗伴骨折高风险绝经后女性骨质疏松症的BLA，但在2017年7月收到FDA完整回应函，要求提供额外安全性和疗效数据。2018年7月，安进与优时比再次提交BLA启动第二轮审查。除了早期阶段临床数据之外，最初的BLA包括安慰剂对照III期FRAME研究数据，涉及7180例绝经后女性骨质疏松症患者。重新提交的BLA包括最近完成的III期ARCH研究和III期BRIDGE研究，前者是阿仑膦酸钠活性药物对照研究，入组4093例已经历一次骨折的绝经后女性骨质疏松症患者，后者入组245例男性骨质疏松症患者。

2、正在接受及已完成中国监管审查的4个国产PD-1抗体药物

10年前，mAbs期刊开始推出“Antibodies to watch”系列文章时，处于后期临床的创新抗体主要由美国或欧盟制药公司开发。近年来，中国生物制药行业在抗体临床开发已取得长足进展，目标不仅立足国内，而且面向全球。目前，中国制药公司正与FDA合作，并根据人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）标准开发候选产品，特别是已有多个PD-1抗体进入后期临床。

1）JS001——君实生物

JS001（特瑞普利单抗）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1。2018年3月，NMPA受理JS001的NDA，适应症为不可切除性局部进展或转移性黑色素瘤。JS001是国内企业首个获得CFDA临床试验批件的抗PD-1单抗，目前正与国内多家临床中心开展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余个适应症I-III期临床试验。今年1月，JS001获得FDA临床试验批件，目前正在全球开展临床试验。根据2018ASCO公布的黑色素瘤II期注册研究（n=128）数据，JS001（3mg/kg IV，Q2W）治疗的总缓解率为20.7%、疾病控制率为60.3%。2018年12月17日JS001获得NMPA正式批准，成为国内首个获批上市的国产PD-1抗体。

2）sintilimab——信达生物

sintilimab（信迪利单抗，IBI308）是一种全人源IgG4单抗，靶向结合PD-1，该药目前由信达生物和礼来联合在中国开发。2018年4月，NMPA受理sintilimab治疗复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）NDA，并授予优先审查。II期注册研究ORIENT-1（NCT03114683）对96例患者最小随访24周，总缓解率79.2%、疾病控制率97.9%。目前，sintilimab也正在III期研究ORIENT-11（NCT03607539）评估一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）、III期研究ORIENT-12（NCT03629925）评估一线治疗鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）。2018年12月27日sintilimab获NMPA批准，成为国内第二个获批上市的国产PD-1抗体。

3）camrelizumab——恒瑞医药

camrelizumab（卡瑞利珠单抗，SHR-1210）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1。2018年4月，NMPA受理camrelizumab治疗复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）NDA，并授予优先审查。评估camrelizumab[联用或不联用地西他滨（decitabine）]的2项I/II期研究（NCT02961101，NCT03250962）中，添加地西他滨提高了R/R cHL患者的完全缓解率，并且显著地逆转了抗PD-1疗法耐药性。研究中，cemrelizumab与地西他滨联合治疗的安全性被认为可接受。目前，恒瑞医药也正在评估camrelizumab治疗其他类型癌症的潜力。

4）tislelizumab——百济神州

tislelizumab（替雷利珠单抗，BGB-A317）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1，但不结合人FcγRI或介导PD-1和FcγRI之间的交联。据报道，与FcγRI的相互作用对PD-1靶向抗体的抗癌活性具有负面影响。2018年8月，百济神州宣布，NMPA受理tislelizumab治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤（R/R HL）NDA，并授予优先审查。该NDA中包括关键性II期研究（NCT03209973）数据，入组70例中国患者，数据截止时最小随访24周、中位随访7.85个月，tislelizumab治疗总缓解率85.7%、完全缓解率61.4%。目前，百济神州也正在III期研究评估tislelizumab治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）、食管鳞状细胞癌。

3、2018年底-2019年将进入美欧盟监管审查的7个非癌症适应症抗体药物

截止2018年11月30日，有29个新的抗体药物正在进行后期临床研究治疗非癌症适应症，其中免疫介导性疾病治疗抗体是最大类别，占40%。这29个候选抗体中，至少有5个（eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab）可能在2019年进入监管审查。

                               
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1）leronlimab——CytoDyn

leronlimab（PRO140）是一种人源化IgG4单抗，阻断趋化因子受体5（CCR5），这是主要的HIV共受体，但有可能成为其他疾病的药物靶点，如癌症和免疫介导性疾病。FDA已授该药治疗HIV感染快速通道资格，该资格允许“滚动”提交BLA，这项工作正在进行中。CytoDyn表示，对2018年底完成2/3 BLA提交（临床和非临床部分）有信心，其余1/3（化学、生产与控制）将在2019Q1完成。目前，leronlimab正在多个后期研究中评估，包括接受ART治疗HIV-1病毒仍然复制的嗜CCR5病毒HIV感染者。关键性25周研究（NCT02483078）中，leronlimab与患者已失败ART方案联用治疗1周后达到了病毒载量降低0.5log主要终点，该数据可能作为BLA提交依据。此外，CytoDyn也正在开发leronlimab治疗移植物抗宿主病和三阴性乳腺癌。

2）brolucizumab——诺华

brolucizumab（RTH258）是一种约26 kDa人源化抗体单链可变区片段（scFv），靶向所有类型血管内皮生长因子-A（VEGF-As），目前正评估治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。诺华之前表示brolucizumab BLA提交可能在2018年12月。今年10月，该公司公布III期HAWK研究（NCT02307682）和HARRIER研究（NCT02434328）96周数据，证实了48周积极数据：brolucizumab在改善视力主要终点疗效非劣效于再生元重磅眼科产品Eylea（aflibercept，阿柏西普），同时在疾病进展关键指标3个次要终点表现出优势：中央视野视网膜厚度、视网膜液（视网膜内液和/或视网膜下液）和疾病活动度。

3）eptinezumab——Alder BioPharmaceuticals

eptinezumab是一种人源化IgG1单抗，靶向CGRP，与已上市偏头痛药物Emgality和Ajovy靶点相同，用于偏头痛预防。eptinezumab每3个月一次静脉输注给药。2018年11月，Alder公司宣布计划在2019Q1完成BLA提交。2项III期研究PROMISE 1（NCT02559895）和PROMISE 2（NCT02974153）分别评估了eptinezumab治疗发作性偏头痛（n=888）和慢性偏头痛（n=1072）疗效和安全性，均达到全部主要终点和关键次要终点，eptinezumab安全性和耐受性与安慰剂相似。

4）teprotumumab——Horizon Pharma

teprotumumab是一种人IgG1单抗，靶向胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R），开发用于中度至重度甲状腺眼病的治疗，该病通常与格雷夫病（Grave’s disease，甲状腺机能亢进）相关。来自III期OPTIC研究（NCT03298867）数据预计在2019Q2获得，预计2019年中提交BLA。OPTIC研究中，患者接受每3周一次输注teprotumumab或安慰剂治疗21周，共输注8次。teprotumumab第1天剂量10mg/kg，其余7次剂量为20mg/kg，主要终点是第24周眼球突出应答率。另一项开放标签扩展研究OPTIC-X（NCT03461211）正在招募患者。美国FDA已授予该药快速通道资格、突破性药物资格、孤儿药资格。

5）crizanlizumab——诺华

crizanlizumab（SEG101）是一种人源化IgG2单抗，靶向CD62（又名P-选择素），目前正开发用于镰状细胞病（SCD）相关疼痛危象（SCPC）。SCD是一组遗传性红细胞疾病，患者易并发血管阻塞性危象（VOC），特别是血管阻塞性疼痛危象。VOC由多细胞粘附或阻断血流的细胞簇所触发，并与增加的发病率和死亡率相关。P选择素是VOC驱动因子。crizanlizumab选择性结合血管内皮细胞表面和血管中血小板上的P-选择素，阻断P选择素活性，有效降低多细胞粘附。II期SUSTAIN研究（NCT01895361）事后分析显示，与安慰剂组相比，crizanlizumab治疗组没有发生VOC的患者比例显著提高（35.8% vs 16.9%），特别是在前一年发生2-10次VOC的患者中。在美国和欧盟，crizanlizumab均被授予治疗SCD相关疼痛危象的孤儿药资格。诺华预期在2019年提交BLA。

6）satralizumab——中外制药/罗氏

satralizumab（SA237）是一种人源化IgG2单抗，靶向白细胞介素-6受体（IL-6R），目前正开发用于视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD），这是一种罕见自身免疫性疾病，影响中枢神经系统。satralizumab恒定区和可变区经过工程化可使分子具有更长血浆半衰期。今年10月，欧洲ECTRIMS大会公布III期研究SAkuraSky（NCT02028884）数据：与安慰剂+基线免疫抑制疗法相比，satralizumab+基线免疫抑制疗法使NMOSD患者（包括AQP4抗体阳性患者和阴性患者）协议定义复发（PDR）风险显著降低62%（p=0.0184），达到主要终点。亚组分析显示：AQP4抗体阳性亚组和阴性亚组中，satralizumab将PDR风险分别降低79%和34%。在美国和欧盟，satralizumab均被授予治疗NMOSD孤儿药资格。根据罗氏管线列表，该公司预计在2019年提交satralizumab监管文件。

7）tanezumab——辉瑞/礼来

tanezumab是一种人源化IgG2单抗，靶向阻断神经生长因子（NGF），具有减轻各种疾病相关疼痛潜力，正在后期临床中评估治疗骨关节炎痛、癌痛、慢性腰痛。今年7月，辉瑞/礼来公布16周III期研究（NCT02697773）数据，入组698例膝盖或髋关节骨关节炎患者，比较皮下注射tanezumab与安慰剂，患者随机分3组，接受每8周一次注射：组1、组2、组3分别接受2剂安慰剂、2剂tanezumab 2.5mg、1剂tanezumab 2.5mg及8周后1剂tanezumab 5mg。数据显示，与安慰剂组相比，tanezumab治疗组在疼痛、身体功能以及患者对骨关节炎总体评价表现统计学意义显著改善。之前，FDA已授予该药治疗骨关节炎痛和慢性下腰痛快速通道资格。礼来表示可能在2019年提交治疗骨关节炎痛BLA。

4、2018年底-2019年将进入美欧盟监管审查的8个癌症适应症抗体药物

截止2018年11月30日，有33个新的抗体药物正在进行后期临床研究治疗癌症适应症。实体瘤抗体药物明显占优势，不足总数20%的抗体药物仅用于血液学恶性肿瘤。33个候选抗体中，至少有7个（isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）可能在2019年进入监管审查。

                               
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1）polatuzumab vedotin——罗氏

polatuzumab vedotin（DCDS4501A，RG7596）是一种靶向CD79b的人源化IgG1抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE偶联而成。CD79b在淋巴瘤患者B细胞上高度表达。在美国和欧盟，该药均被授予治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）孤儿药资格，并被授予突破性药物资格和优先药物资格。

罗氏表示，将基于II期研究（NCT02257567/GO29365）数据在2018年加速提交治疗DLBCL的BLA，该研究入组复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）或DLBCL患者，将polatuzumab vedotin联合标准剂量苯达莫司汀（B）及利妥昔单抗（R）三药方案（PBR）与二药方案BR对比。中位随访15个月，PBR和BR在FL患者中疗效无差异。在DLBCL患者中，与BR相比，PBR显著提高所有疗效指标：ORR（45% vs 18%，p=0.008）、CR（40% vs 15%，p=0.012）、中位PFS（6.7个月 vs 2.0个月，p＜0.0001）、中位OS（11.8个月 vs 4.7个月，p=0.0008）。亚组分析显示，PBR无论作为二线、三线、多线治疗还是用于复发、难治DLBCL，均可使DLBCL患者生存获益。目前，罗氏正在开展III期POLARIX（NCT03274492），评估P+R-CHP方案和R-CHP方案治疗DLBCL，预计2019年12月完成。

2）isatuximab——赛诺菲

isatuximab（SAR650984）是一种抗CD38 人源化IgG1嵌合单抗，在美国和欧盟均被授予治疗多发性骨髓瘤（MM）孤儿药资格。目前3项III期研究（ICARIA, IKEMA, and IMROZ）正评估isatuximab与3种不同化疗方案联用。赛诺菲预计ICARIA（NCT02990338）数据将在2019年Q1公布，若获积极数据将可能在2019年提交上市申请。ICARIA在复发性或难治性MM患者中开展，将isatuximab与泊马度胺及低剂量地塞米松方案与泊马度胺及低剂量地塞米松方案进行对比，主要终点PFS，关键次要终点ORR、OS。IKEMA（NCT03275285）和IMROZ（NCT03319667）在MM患者中开展，评估isatuximab联合其他化疗组合（分别：卡非佐米/地塞米松，硼替佐米/来那度胺/地塞米松）。

3）spartalizumab——诺华

spartalizumab（PDR001）是一种人源化IgG4单抗，以亚纳摩尔亲和力靶向结合PD-1阻断其与PD-L1/PD-L2相互作用，从而阻止PD-1介导的抑制性信号转导，导致T细胞激活。目前，诺华正在开展III期研究COMBI-i（NCT02967692），入组初治BRAF V600突变不可切除性或转移性黑色素瘤患者，评估spartalizumab联合dabrafenib（BRAF抑制剂）和trametinib（MEK抑制剂）3药方案相对于安慰剂+dabrafenib+trametinib方案，主要终点确定剂量限制毒性、肿瘤微环境PD-L1水平及CD8+细胞变化、PFS，关键次要终点OS、ORR、DOR，预计完成日期2019年7月。诺华计划2019年提交上述3药方案治疗转移性BRAF V600+黑色素瘤上市申请。目前，spartalizumab正在II期研究评估治疗其他类型癌症，包括神经内分泌肿瘤、鼻咽癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌和结直肠癌。在美国，spartalizumab被授予治疗神经内分泌肿瘤的孤儿药资格。

4）MOR208——MrophoSys

MOR208（前称Xmab®5574）是一种靶向CD19的人源化人源化IgG1 Fc工程化单抗，其Fc结构域包含2个氨基酸取代（S239D和I332E），通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa亲和力增强细胞毒作用。MOR208已被证实可诱导由自然杀死细胞介导的白血病细胞裂解。在美国和欧盟，MOR208被授予治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）孤儿药资格，在美国还被授予治疗DLBCL突破性药物资格和快速通道资格，目前正被评估联合其他抗癌药治疗CLL和DLBCL。2018年3月，MrophoSys公布II期L-MIND（NCT02399085）结果，研究入组81例复发性或难治性DLBCL，评估MOR208与来那度胺联用，数据截止时68例可评估疗效：中位随访8.3个月，ORR为49%、CR为31%、12个月初步PFS率50.4%（95%CI:40-67%），初步中位PFS未达到（95%CI:4.3个月-未达到）。2018年11月，MorphoSys公司表示正与FDA讨论评估上市可能途径，包括加快监管提交和潜在批准可能性（主要基于L-MIND研究）。目前，II/III期B-MIND研究（NCT02763319）正在评估MOR208与苯达莫司汀方案相对于利妥昔单抗与苯达莫司汀方案治疗DLBCL，主要终点PFS，预计完成时间2020年3月。

5）oportuzumab monatox——Sesen Bio

oportuzumab monatox（VB4-845，Vicinium-TM）是一种靶向上皮细胞粘附分子（EpCAM）的人源化scFv免疫毒素，由一种重组人源化抗EpCAM抗体scFv与绿脓杆菌外毒素A偶联而成，一旦结合癌细胞表达的EpCAM会被内化至细胞质，诱导细胞凋亡。在美国和欧盟，Vicinium在2005年被授予孤儿药资格、2018年8月被FDA授予快速通道资格，用于治疗对卡介苗（BCG）免疫疗法无效非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）。目前，III期VISTA研究（NCT02449239）正评估Vicinium膀胱内用药治疗先前已接受BCG的NMIBC患者，研究共入组133例高级别NMIBC原位癌（CIS）或乳头状癌（伴或不伴CIS）患者，这些患者曾接受BCG治疗，主要终点是CIS（伴或不伴乳突状癌）患者的完全缓解率。一项汇集CIS患者（n=77）分析评估中，Vicinium治疗3个月的完全缓解率为42%。Sesen Bio公司预计在今年12月公布6个月更新数据、2019年年中公布12个月更新数据。若取得积极数据，将可能支持2019年底提交BLA。

6）TSR-042——TESARO

TSR-042是一种人源化单抗，靶向PD-1，正开发治疗多种类型癌症。TESARO公司拥有系列临床阶段免疫疗法，2018年12月初，葛兰素史克豪掷51亿美元收购TESARO。2018年10月，TESARO公布I期剂量递增和队列扩展研究（GARNET，NCT02715284）数据，该研究旨在支持2019年向FDA提交BLA，研究在治疗选择有限晚期实体瘤患者中开展，分为4个队列：微卫星不稳定性高（MSI-H）子宫内膜癌、MSI-H非子宫内膜癌、微卫星稳定性（MSS）子宫内膜癌和非小细胞肺癌。患者在前4个疗程接受每3周一次500mg剂量TSR-042、之后每6周一次1000mg剂量TSR-042。在至少一次基线后肿瘤评估的25例MSI-H子宫内膜癌患者中，采用免疫相关实体瘤（irRECIST）标准评估，1例完全缓解、12例部分缓解（包括1例未确证缓解）。13例缓解患者中，12例继续维持缓解（92%），包括迄今接受TSR-042治疗超过60周的3例部分缓解患者，另有3例患者（12%）病情稳定。目前，III期FIRST研究（NCT03602859）正评估TSR-042与含铂化疗及PARP抑制剂niraparib组合方案以及标准含铂化疗方案一线治疗III期或IV期非粘液上皮性卵巢癌。

7）enfortumab vedotin——西雅图遗传学/安斯泰来

enfortumab vedotin（ASG22ME）是一种靶向Nectin-4的人IgG1抗体药物偶联物，正评估治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC），已被FDA授予突破性药物资格。enfortumab vedotin作为单药疗法已在I期研究（NCT02091999）进行了评估，共入组81例mUC患者，数据显示，71例可评价疗效的患者中，ORR为41%，其中CR为4%（3例）、PR为37%（26例）、疾病控制率72%（51例，定义为：CR+PR+病情稳定）。该数据支持关键性单组开放标签II期EV-201研究（NCT03219333）启动，入组免疫检查点抑制剂（PD-L1或PD-1）治疗失败的mUC患者，分为2个队列：已接受含铂化疗（队列1），含铂化疗初治或不适合顺铂（队列2），主要终点ORR，关键次要终点是缓解持续时间、疾病控制率、PFS，预计2019Q1获得数据，若获积极数据将支持在FDA加速审批途径下提交BLA。enfortumab vedotin也正在全球性III期EV-301研究（NCT03474107）评估治疗相同适应症，该研究旨在支持更广泛的全球注册战略，并在美国作为确证性随机研究，初步完成时间预计2021年9月。

8）ublituximab——TG Therapeutics

ublituximab是一种糖工程化嵌合IgG1抗体，靶向CD20，该药正在5项后期临床研究中评估治疗癌症[如CLL、非霍奇金淋巴瘤（NHL）]和非癌症（如MM）适应症。目前，TG公司正在等待关键数据。III期UNITY-CLL研究（NCT02612311）在初治和经治CLL中开展，比较ublituximab+TGR-1202（PI3Kδ抑制剂）方案与抗CD20 obinutuzumab+苯丁酸氮芥方案，主要终点PFS、次要终点ORR。TG公司原计划2018年底准备及潜在提交BLA，但今年9月宣布UNITY-CLL研究ORR中期分析未能开展，原因“数据未成熟”，目前将聚焦PFS，该数据预计2019年获得。III期研究（NCT02301156）正比较ublituximab与艾伯维/强生Imbruvica（ibrutinib）组合与Imbruvica单药治疗经治CLL，主要终点ORR和PFS，预计完成时间2019年6月。II/III期UNITY-NHL研究（NCT02793583）正评估ublituximab联合TGR-1202及联用或不联用苯达莫司汀治疗经治NHL，主要终点ORR，预计完成时间2019年5月。2项III期研究（ULTIMATE 1[NCT03277261]，ULTIMATE 2[NCT03277248]）在复发性MM中开展，比较ublituximab与特立氟胺，主要终点均为年复发率，预计完成时间2021年3月。

5、近期展望

目前，共有33个抗体药物处于后期临床阶段治疗癌症适应症，超过一半（19个）是免疫检查点调节剂或ADC，其中7个（4个免疫检查点调节剂和3个ADC）将在2018年底-2019年完成临床研究（见下表），其余26个将在2020年及以后完成研究，这部分暂且将留到“Antibodies to watch in 2020 ”中介绍。

                               
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文章参考来源：mAbs:Antibodies to watch in 2019

来源：新浪医药新闻

FDA信息

2018年FDA批准的59个新药

2018年落下帷幕，FDA交出了59个新药的成绩单，包括42个新分子实体和17个新生物制品，批准数量和通过率皆创近20年新高。

                               
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被誉为“宇宙大药厂”的辉瑞是今年新药获批的最大赢家，将4款新药收入囊中，分别是非小细胞肺癌药物Vizimpro（dacomitinib）和Lorbrena（lorlatinib）、乳腺癌药物Talzenna（talazoparib）以及急性髓性白血病（AML）药物Daurismo（glasdegib）。阿斯利康、礼来、盐野义制药以及Array Biopharma各收获2款新药。

                               
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偏头痛领域在2018年取得突破，先后有安进（Aimovig）、Teva（Ajovy）、礼来（Emgality）的3款CGRP抗体药物上市，缓解了近20年无偏头痛新药可用的局面，为超过千万例偏头痛患者带来了福音。

类似2017年CAR-T作为首款细胞疗法获批引起的轰动，2018年也有一项里程碑式的新药获批。Alnylam Pharmaceuticals带来了史上第一款RNAi疗法Onpattro。这也是RNAi技术在2006年斩获诺贝尔生理学或医学奖之后，等待12年所取得的另一项荣光。

此外，还有一些品种值得关注。比如，TPOXX（tecovirimat）是史上第一个用于治疗天花的药物；Loxo Oncology和拜耳共同开发的Vitrakvi是继Keytruda之后第二个不分瘤种而是基于生物标志物的抗癌药；强生的前列腺癌新药Erleada（Apalutamide）是首个凭借无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）的临床终点获批上市的肿瘤新药。

由阿斯利康开发的高钾学症药物Lokelma（锆钠硅酸盐）有三个核心化合物专利，有效期分别为10/14/2035（US9592253 ），10/22/2033（US8877255 ），04/19/2032（US8802152 ），是2018年获批新药中剩余专利有效期最长的药物。Lokelma的临床数据有效保护期至05/18/2023。

反之，Biktarvy（bictegravir/恩曲他滨/TAF）是一款三联复方的抗艾滋病新药，虽然bictegravir在中国及美国的专利要到2033年过期，但恩曲他滨组分的中国同族均已失效，TAF的中国同族正在审查中。在2018年FDA批准的新药中，化合物专利保护将在6年内到期的还包括：

Mektovi（binimetinib），2023/03/13；

TPOXX（tecovirimat），2024/06/18；

Orilissa（elagolix sodium） ，2024/09/10；

Mulpleta（lusutrombopag），2024/09/05；

Nuzyra（omadacycline），2021/6/29

生物药的临床数据保护期从批准日计为12年；其化合物专利未被桔皮书收录，专利到期以临床数据保护期计。化学药涉及多个核心专利的，以最晚到期专利计。

中国的创新药研发实力正在崛起。2018年获得FDA批准的新药中，有3款药物的大中华区权益此前就已经被中国企业引进。这些药物分别是再鼎医药2017年4月引进的新型四环素omadacycline（Nuzyra），基石药业2018年6月引进的IDH1抑制剂ivosidenib（Tibsovo），石药集团2018年9月引进的PI3K抑制剂duvelisib（Copiktra）。

来源：新浪医药新闻

FDA表示将彻底改革受到批评的医疗器械体系

美国FDA官员在2018年11月26日表示，计划彻底改革已经有数十年历史的大多数医疗器械审批的体系。专家们长期以来一直批评该这一体系没有发现有风险的植入物和医疗器械的问题。FDA宣布了旨在确保新医疗器械能够反映最新安全性和有效性的计划。改革所针对的510(k)体系，通常允许器械生产商基于与几十年前产品的相似性推出新产品，而不是基于在患者中开展新的临床检验结果推出新产品。也就是说，新器械仍然必须具有与前基器械相同的预期用途，但新器械的技术特性可以与安全性和性能标准进行比较，而不是与前基器械的技术特性相比较。

记者调查披露，FDA辩驳

FDA宣布此举前一天的11月25日，包括50多家媒体机构对医疗器械安全进行全球调查发布。由国际调查记者同盟（International Consortium of Investigative Journalists，ICIJ）牵头，多家知名媒体和BMJ参与的这项调查发现，FDA在十年间收到医疗机构报告的怀疑与医疗器械有关的超过170万例伤害和近83,000例死亡事件。除了采访医生、患者、研究人员和公司举报者之外，记者还收集并分析了数以百万计的医疗记录、召回通知和其它产品安全警告。

这项调查还发现，被其它国家视为医疗器械监管的黄金标准的FDA采取的简化审批流程的方式，让使用者处于危险之中，而在迫使公司纠正时有发生的危及生命的问题时，却反应缓慢。即便发生重大问题时，医疗器械也鲜有撤市。FDA并未披露每年在美国发生的医疗器械移植有多少例，这一数据对准确计算移植的成功率和失败率至关重要。

FDA承认其数据存在局限性，包括错误、遗漏和报告不足，因此很难确定器械是否直接造成伤害或死亡。但FDA拒绝了认为存在监督失灵的看法。“美国市场上有超过190,000种不同的器械。我们每个工作日批准或许可十几种新的或经过改进的器械，”FDA器械与放射健康中心（CDRH）主任Jeffrey Shuren博士在今年5月的一次行业会议上表示。“新闻界在任一时刻关注的少数几种器械，比我们在一个工作日内投放市场的器械要少。对我来说，并不意味着系统失灵。这一系统表现正常。”

记者调查同时曝光企业违规行为

尽管FDA的器械伤害数据涉及约4,000类医疗器械，但自2008年以来，其中的6类器械所涉伤害就占了总伤害数的四分之一。每年移植到50,000-60,000位患者的脊椎刺激器引起的伤害，在所有涉及伤害的医疗器械中名列第3（下图）。

                               
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与此同时，医疗器械生产商也花费数十亿美元试图影响监管机构、医院和医生。在美国，药品和器械生产商需要披露给医生支付的款项。ICIJ组织分析医疗保险和医疗补助服务中心的数据表明，2017年，10家最大的医疗器械公司向医生或医院支付了近6亿美元，用于支付咨询费、研究费、旅行费和娱乐费。这一数字不包括强生公司和Allergan等也销售其它产品的器械生产商的付款。游说记录显示，自2017年以来，四大脊髓刺激器生产商已花费超过2200万美元，试图通过影响立法使其整体业务受益，其中也涵盖其它器械。

根据联合调查披露，一些公司因贿赂医生、非法推销未经批准用途的产品，支付宣称其产品安全性和有效性的研究而被处以罚款。2016年，美国最大的内窥镜和相关医疗器械分销商美国奥林巴斯公司同意向美国司法部支付6.232亿美元，“用于与向医生和医院支付回扣计划相关的刑事指控和民事索赔和解”，奥林巴斯公司表示“同意对其合规计划进行各种改进。” 2016年，司法部指控美敦力公司通过向医生提供具有强大的财务诱惑让医生变成推销员，伤害患者和欺诈联邦医疗保健计划，美敦力公司支付280万美元和解。

FDA局长：一代人以来的“最重要的现代化举措”

上世纪70年代，数以万计的女性受到达康盾（Dalkon Shield）宫内节育器引起的致命感染伤害。消费者权益组织强烈要求医疗器械上市前经过检测和上市前审批，防止有缺陷产品引起的死亡和伤害。1976年，国会通过《医疗器械修正案》（Medical Device Amendments），对《食品、药品和化妆品法案》做出修订，首次要求要求FDA测试和审批包括宫内节育器在内的医疗器械。

为了回应记者提出的问题，FDA在今年11月表示，正在采取新行动，通过更好的数据为患者创建更强大的医疗器械安全网。 但在器械进入市场之前，FDA不可能全方位了解一种器械的风险与获益。在过去的半个世纪，通过推出治疗或诊断心脏病，癌症和糖尿病的器械，医疗器械行业彻底改变了现代医学中一些最致命的疾病的治疗方法。

“我们认为现在是时候对1976年首次采用的方法进行根本性的现代化改革，” FDA局长Scott Gottlieb和器械与放射健康中心（CDRH）主任Jeffrey Shuren博士在2018年11月26日发布的一份声明中表示，正在考虑的改革将促使公司将其器械与更新的技术进行比较。Gottlieb在Twitter上将该提案描述为一个时代中医疗器械审评流程的“最重要的现代化举措”。

在这份声明中提出的改革要点包括：

（1）要求生产商在寻求通过510(k)获批时使用更加现代的前基器械或客观的性能标准。FDA表示，目前510(k)获批的近20％是依据超过10年的前基器械。FDA认为，这意味着某些器械没有持续改进，但FDA是否会鼓励这种改进，在各种情况下需要的更现代的前基器械？FDA正在采取前瞻性的方法，而不是扮演被动的监管机构的角色。 但仍然有理由使用与安全性无关的老旧的前基器械，例如在某类的器械没有快速发展的情况下。

（2）FDA正在考虑公开基于与超过10年的前基器械比较而获批的器械。FDA将寻求公众对这种方法的评论，包括是否应该考虑其它标准，以及是否有其它方法来促进使用更现代的前基器械。尽管FDA一再声明，依赖旧前基器械并不意味着器械不安全，但这样的做法会产生一种印象，即基于旧器械批准的器械有问题。否则，非专业人士可能会合理地询问，为什么要发布列表？这样的做法，更多的是出于支持基于市场的考虑而不是出于政府干预。也就是说，如果患者和医生更喜欢基于更现代的前基器械的器械，那么基于老旧前基器械的器械的市场将会缩减。

（3）FDA计划在2019年早些时候最终敲定2018年4月公布的《扩展简化510(k)计划指南草案：通过性能标准证明实质性等效》（Expansion of the Abbreviated 510(k) Program: Demonstrating Substantial Equivalence through Performance Criteria）。今年4月公布的《医疗器械安全行动计划：保护患者，促进公众健康》（Medical Device Safety Action Plan：Protecting Patients, Promoting Public Health）中，FDA表示允许器械生产商使用客观的性能标准来证明实质等效性（而不是与前基器械比较）可能会推动更大的市场竞争，开发更为安全的器械。同月发布的《扩展简化510(k)计划指南草案》进一步证明了FDA鼓励使用客观性能标准而非前基器械的计划。今年11月26日发布的声明，消除了对于FDA愿景的任何不确定性：新途径被设想为“从技术上取代生产商将器械与特定的，有时是老旧的前基器械进行比较的做法。”“从技术上”这一提法很重要，在不改变法律的情况下，新器械仍必须具有与前基器械相同的预期用途，但新器械的技术特性可以与安全性和性能标准进行比较，而不是前基器械的技术特性。

FDA提出的一些改革，可能需要数年时间才能实施，可能包括针对生产商的新指南和法规，而最具实质性的变化可能需要国会采取行动。

FDA审评体系牵头专家David Challoner博士表示，这些变化可能会提高器械安全性，但担心生产商可能会阻挠改革工作。认为如果器械行业通过游说力图重归原样，将可能会导致这样的改革半途而废。2011年，Challoner领导的一个国立医学研究院（IOM）顾问小组建议取代FDA “存在缺陷”的审评制度。当时，FDA表示不同意该小组的建议。　

长期以来，政府监管机构和独立医学专家的报告一直批评在FDA美国市场上批准95％以上器械所倚赖的架构。与要求在患者研究中检测的新药不同，大多数医疗器械只需要表明它与市场上已有的器械相似。只有少数真正的新器械必须经过广泛的临床检验验证是否安全有效。

Challoner的评审小组得出的结论是，国会最初的目的是简化通道，成为当时市场上数以千计的风险从低度到中度的“祖父”级器械的临时通道。但这样的通道并没有被逐步淘汰，反而成为主要的审批途径。通过简化体系批准的有缺陷的器械，包括未到寿就提前失效的髋关节置换装置，与疼痛和出血相关的外科网片，以及意外传播子宫癌的手术器械。

随着多代器械都通过FDA的主要审评流程获批，医疗产品变得越来越复杂，通常已经几乎变得不像这些器械生产商所声称参照的几十年前的“前基器械”（predicate device）。通过这一被称为510(k)体系获批的器械，包括成像扫描仪、电脑输液泵、人工关节和脊椎内移植物。　

FDA表示，将考虑逐步淘汰一些老旧器械，使得参照这些器械的新产品无法进入市场。FDA指出，通过510(k)审核流程获批的器械中 , 有近20％是基于超过10年的前基器械。

行业组织：期待对FDA的计划有更多了解

医疗器械行业的主要游说组织先进医疗技术协会（The Advanced Medical Technology Association，AdvaMed）在一份声明中表示，期待对FDA的计划有更多了解。　

该组织表示 , 尽管多年来已证明510(k)路径的有效性，但一直认为任何流程都有能够加以改进的余地。协会中负责技术和监管事务的Janet Trunzo表示 , 医疗器械公司在资本和人力方面投入了无数资源，开发前沿的合规计划。

来源：识林

从2019年预算看FDA药品监管的发展方向

美国FDA打算将资源集中在促进创新和竞争以及美国家庭的健康和安全上。计划的预算增加部分将用来支持这个目标，并由此帮助美国产业界受益于新近和渐露的科技突破，包括医药产品的创新，制造技术的改进，科学知识和数据的收集技术的进展等。预算所求款项将用来改进FDA的监管，帮助产业界借助科技创新和进步来促进美国家庭健康和经济发展。为此，FDA建议在人用药领域开展如下六个特殊项目，由药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）和地区办公室（Field）负责实施。

这六个项目中的四个，（1，3，4，6），都是关于使用先进科学技术来提高药品开发和审评效率的。每个项目的预算都具体到增加的人数和拨款金额。值得注意的是，拨款金额与人数的比例出奇的大（除项目（2）外），项目（1，3-6）平均到每个人头上的拨款数额，分别是1750万美元、1150万美元、1150万美元、400万美元、752万美元。考虑到CDER 2019年总提预算的人头费用才31万美元，这似乎说明FDA为确保这些项目的成功实施，预置了大量资源支持。英文有句谚语“put money where your mouth is”可以理解为“花钱才能办事，才能言行一致”。从资源配置的角度看，FDA确实是重视科技，致力于世界领先。

（1）促进国内制造：推进现代化药品和生物制品的制造技术【CDER：增加 2人，拨款3500万美元】 制造技术的创新，不仅可能改进产品质量，还可能提高效率、降低成本，有助于制造商将制造就业机会留在美国本土。还可以降低药品供应链风险，有助于加强国家安全。FDA将开发明确的科学标准、指南和政策，提高对先进制造技术审评的效用和效率。先进技术包括连续制造、在线检测和控制、仿真模拟技术等。

（2）推进一个新型制药产业的发展（Advance a New Drug Industry）：为院内配药提供稳健的外包设施支持【CDER：增加17人，拨款2230万美元； Field：增加10人，拨款270万美元】 2012年新英格兰配药中心发生的严重药品质量安全事件后，为加强对配药设施的质量监管，国会于2013年专门立了药品质量与安全法（Drug Quality and Security Act）。但行业发展缓慢，全美目前只有约70家配药设施。此项目主要推进该行业的发展，提高配药设施的CGMP水平。

（3）创建一个新的医学数据项目 （A New Medical Data Enterprise）：推进使用真实世界证据（Real World Evidence）来改进人类和动物健康 【CDER：增加2人，拨款2300万美元】 这里所说的真实世界数据指的是临床病历数据和医保数据等。FDA将完善现有数据库、开发自然语言和及机器学习等数据挖掘和分析能力，使得新的数据项目更有助于FDA对上市药品的有效性和安全性的智能监管，从而将宝贵的监管人力资源更多地用于产品的开发、审评和批准上。

（4）应用最先进（Cutting Edge Science）科学进展于药品开发和审评：药品创新平台知识管理系统【CDER：增加5人，拨款5750万美元】 FDA必须拥有与科学高速发展相匹配的科学标准和评估工具，不然就会阻碍创新。FDA需要一个全面深入的知识管理系统，方便对所有从前的申报资料、研发数据、审评和监管意见和决定等做出快速和有效的分析。该知识管理系统将是数据，数据收集、分析和展现工具，及专业知识的综合体。

（5）鼓励罕见病药品的研发【CDER：增加5人，拨款2000万美元】 目前，对涉及3000万美国人的近7000种罕见病 , 缺乏有效治疗药品。FDA将发展临床试验网络来加深对罕见病历史和用药疗效的了解，并研究如何更好地为开发罕见病药品提供政策鼓励措施。

（6）现代化仿制药的开发和审评【CDER：增加5人，拨款3760万美元】 这项一次性的投入 , 将提升现有的仿制药审评平台，使其从基于非结构性的文字的（text-based）平台提升到结构性的、列表性的（tabular format）的平台。新平台也是知识助力的评估和结构化申报（Knowledge-aided Assessment & Structured Application, KASA）平台 , 将有助于知识管理，提高仿制药申报和审评的效率。

来源：识林

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审评认证参考信息[2019]第13期（总第127期）

发布时间： 2019-4-11  

本   期   要   目

[15个药物临床试验数据将面临核查国家药典委公示两批《中国药典》2020年版四部通则增修订内容[2019年3月CDE药品审评情况分析报告[我国化药制造业发展呈五大趋势[2019年3月全球获批新药情况EMA发布集中程序获批药品抽样与检验20年报告美国FDA发布再生医学先进疗法新指南药械组合：各国定义大不同

焦点关注

15个药物临床试验数据将面临核查

4月4日，国家药监局发布《关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告（2019年第21号）》，决定对新收到的15个已完成临床试验申报生产的药品注册申请（见附件）进行临床试验数据核查。

公告显示，在国家药品监督管理局组织核查前，药品注册申请人自查发现药物临床试验数据存在真实性问题的，应主动撤回注册申请，国家药品监督管理局公布其名单，不追究其责任。

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心将在其网站公示现场核查计划，并通知药品注册申请人及其所在地省级药品监管部门，公示期为10个工作日，公示期结束后，该中心将通知现场核查日期，不再接受药品注册申请人的撤回申请。并对进行核查中发现的数据造假的申请人、药物临床试验责任人和管理人、合同研究组织责任人，国家药品监督管理局将依法严肃处理。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336056.html

来源：国家药监局

国家药典委公示两批《中国药典》2020年版四部通则增修订内容

4月3日，国家药典委员会发布第九批和第十批《中国药典》2020年版四部通则增修订内容，进行为期一个月的公开征求意见。

第九批为第二次征求意见稿，包括1105微生物计数法、1121抑菌效力检查法、1143细菌内毒素检查法、1213硫酸鱼精蛋白效价测定法、9203药品微生物实验室质量管理指导原则。新修改的内容以浅灰色底纹标记，如此版1143细菌内毒素检查法中，将2018年8月公布的第一次征求意见稿中的“细菌内毒素国家标准品系自大肠埃希菌提取精制而成”，修改为“细菌内毒素国家标准品系自大肠埃希菌提取精制，并以细菌内毒素国际标准品标定其效价”。

第十批为第三次征求意见稿，包括1101无菌检查法，9206无菌检查用隔离系统验证和应用指导原则，9207灭菌用生物指示剂指导原则（新增）和9208生物指示剂耐受性检查法指导原则（新增）。新修改的内容以浅灰色底纹标记，如此版1101无菌检查法中，相比2019年1月发布的第二次征求意见稿，新增马铃薯葡萄糖琼脂培养基（PDA）相关内容。

来源：中国食品药品网

综合分析

2019年3月CDE药品审评情况分析报告

看点：

1.本月药审中心受理总量为616个（不计复审）。

2.本月13个化药1类新药品种获CDE受理。

3.本月新增68个按仿制药质量和疗效一致性评价品种申报的受理号。

根据药智数据最新统计，2019年3月份CDE共承办新的药品注册申请以受理号计有616个。

详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25960.html

来源：药智网

行业动态

我国化药制造业发展呈五大趋势

                               
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化药制造业是医药制造业最重要的分支之一，具有高技术含量、高资金投入、高风险、高收益等行业特征。近年来，我国化药制造业发展面临新的机遇与挑战，呈现出绿色发展引领变革、多举措助力产业转型、原料药前景向好、行业集中度提升、企业走向国际化五大趋势。

绿色发展引领行业变革

当前，加快推进绿色工业发展已成为国家顶层设计的重要课题。党的十九大报告指出，必须坚定不移贯彻创新、协调、绿色、开放、共享的发展理念。在国家绿色制造发展战略的引导下，“绿色制造”、清洁生产已成为药企提高核心竞争力、谋求长远发展的关键任务。

化药制造业属于高能耗行业，是环保治理的重点对象之一。从2016年起，国家环保治理趋严，行业准入门槛随之提高，企业运行成本提升，产业结构发生了重大改变。制药企业着力开发、引进和应用新技术和新工艺，提高产品收率，降低原材料消耗，从源头减少制药生产过程中产生的污染物。可以预见，注重环境保护、秉持先进环保理念和绿色发展观念，将成为我国制药行业未来发展的主旋律。

多措并举助力产业转型升级

改革开放以来，我国化药制造业发展驶入快车道，各细分市场规模增长迅速。据前瞻产业研究院统计，2017年化药制造业营业收入达8340.8亿元，占当年医药制造行业总营业收入的28.0%。受2008年世界金融危机的影响，我国化药制造业利润增长遭受严重冲击，但伴随2011年全球经济复苏，行业开始走出低迷并逐渐升温。2011~2017年，我国化药制造业主营业务收入逐年攀升。

在行业快速发展的同时，国家推出系列举措，助力产业转型升级。2016年，国务院办公厅发布《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》。药品上市许可持有人制度将推动我国药品研发创新，鼓励科研成果转化；明确权责归属，综合提升药品质量；优化整合医药资源，实现产业链分工合作优势。

仿制药质量和疗效一致性评价也给医药行业带来巨大影响。通过仿制药一致性评价的品种，国家在招标采购和医保支付方面给予大力支持。实施仿制药一致性评价，将有效刺激国产仿制药的良性发展，加快推动进口替代，更好满足人民群众对高质量仿制药的增长需求。

带量采购政策是2018年推出的另一枚“重磅炸弹”。从医药改革意义上讲，带量采购促进行业围绕高质量发展、价值创新、市场竞争进行升级换代，有助于“良币驱逐劣币”。

预计，随着人口老龄化加剧、居民生活水平提高、社会保障体系不断完善、医药技术革新以及激励政策密集出台等，化药制造业市场规模将进一步扩容，并向高质量、高标准方向发展。

原料药行业渐入佳境

我国是原料药生产和出口大国，能生产1500多种原料药，占全球原料药生产种类的3/4。而且我国原料药生产技术和质量水平不断提升，正在从仅能生产低端大宗原料药阶段向生产较高端的特色原料药及专利原料药阶段过渡。

2013~2017年，我国化学原料药产量一直稳步增加，但增长率在2016年有所回落，猜测与近年原料药技术快速提升，大宗原料药产能过剩，部分大宗原料药进入衰退期有关。

2013~2017年间，化学原料药利润率保持在7.45%以上的增长率。预计在技术和人才的不断积累、成本优势维持等因素的推动下，我国原料药行业收入和利润将平稳增长，竞争力继续增强。

在化学原料药中，特色原料药是技术壁垒较高的细分领域，目前国内市场竞争较为缓和；但从长期来看，随着大宗原料药市场的持续降温，将有越来越多的企业向特色原料药方向转型，未来竞争会愈发激烈。在供需结构逐渐优化的背景下，生产高质量原料药的企业在战略地位和议价能力方面将有显着优势，整个行业有望开启新一轮景气周期。

行业集中度进一步提升

未来，化药制造业将进入快速发展期，利润分配将更加不均衡，行业集中度进一步提升，具有研发、规模和产品优势的企业会强者恒强。

据国家统计局数据，2014~2016年，我国化药制造领域高技术企业数量有所增长；2016~2017年，该类企业数量减少，主要是由于行业政策趋严、监管力度加大、部分企业被迫停产所致。此外，技术水平提升、准入门槛提高，也影响新增企业数量下滑，最终导致行业重组洗牌，优质龙头企业兼并收购竞争力薄弱的中小企业，出现强者恒强、两极分化的局面。

虽然企业数量减少，但化药制造高技术产业的利润额却逐年攀升，增长率一直保持在11%以上。从行业需求端分析，随着社会老龄化加剧，慢病、肿瘤患者数量日益攀升，群众对药物需求愈发迫切，为行业利润增长提供支撑。从供给端分析，宏观政策会引导企业向规范化、集中化方向发展，行业会在整合中去芜存菁。

自主创新助力企业走向国际化

研发投入强度（指研发投入占当期主营业务收入的比例），是企业对研发重视程度的直观体现，也是未来发展的动力源泉。我国新药研发一直面临经费投入不足等问题。当前，我国医药制药业的平均研发投入强度在1.7%左右，而欧美等发达国家和地区平均在10%~20%，两者存在明显差距。

为改变医药企业多而不强的现状，近年来，国家加大对新药研发的政策支持力度，同时向国际标准靠拢，切实推动了中国医药工业供给侧结构性改革，化学制药行业逐渐从低端仿制向高端自主研发转变。据药智网统计，2018年，中国药企获得美国FDA批准的ANDA数量创历史新高，达100个申请号，同比增长122.22%。预计伴随“中美双报”的政策红利，今后新药获批数量将再创新高。

来源：中国食品药品网

国外信息

2019年3月全球获批新药情况

立足全国，望眼全球，创新药物的研发，是使我国从医药大国走向医药强国的必由之路。国家无论是 "863 计划 "、"973 计划 "，还是 " 国家科技重大专项 "，都对新药研发寄予了厚望并给予了多方面的鼓励支持，国内药企亦不负众望。本文着重盘点全球四大地区2019年3月获批新药情况和国内获准1类药临床情况 。

一、FDA获批上市药品动态监测

根据火石创造数据库数据显示，截至2019 年 3月FDA共批准94个药品上市，其中NDA药品为10个，BLA药品为1个，ANDA药品为83个。NDA和BLA药品在FDA获批情况见表1。

表1 FDA批准的NDA和BLA药品

                               
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在上述批准的10种NDA品种中，西尼莫德、BREXANOLONE和SOLRIAMFETOL为新分子实体（NME）品种，即如今国内的1类新药。

在FDA的注册审评审批中，新药申请（NDA）包括505(b)(1)和505(b)(2)。505(b)(1)，即独立NDA（stand-alone NDA），申报难度最高，注册申请资料中需包括完整的安全性和有效性研究报告，且这些报告均来自于申请者或者申请者有使用它的权利。

其中505(b)(2)途径主要是为了支持批准已上市药物的新的适应症、给药途径或缓释剂型，允许 FDA 依赖不是由NDA申请人研发的数据，可用于应对专利悬崖和市场竞争并相对仿制药具有较丰厚的市场回报，例如，孤儿药物的505(b)(2)申请可得到7年独占权，新化学实体-NCE的505(b)(2)申请可得到5年独占权。

根据火石创造数据库和多家药企官方公开数据统计，2009 — 2015 年 在451 件 FDA 原始 NDA 批准中，505(b)(2) 申请 284件，占 63%。 FDA 在 505(b)(2) 路径之外，批准了 NME NDA 167 件 。 在欧洲，类似于505(b)(2)途径的是2001/83/EC号指令第10条的综合程序；在中国，类似于505(b)(2)途径的是改良型新药，即2类药。

二、EMA获批上市药品动态监测

根据火石创造数据库数据显示，截至2019 年 3 月，EMA未批准任何药品上市。

三、PDMA获批上市药品动态监测

根据火石创造数据库数据显示，截至2019 年 3月，PDMA共批准6个药品上市，其中化药4种，生物药2种。见表2。

表2 PDMA批准的NDA和BLA品种

                               
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数据来源：火石创造数据库

四、NMPA获批上市药品动态监测

根据火石创造数据库数据显示，2019年3月，NMPA未批准任何药品上市。

五、国内获准1类化药临床状态监测

此前，2006年《药品注册管理办法》界定：新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品。

2016年3月国家食品药品监督管理总局发布《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016年第51号)将化药新药分为创新药和改良型新药，创新药定义为“first-in-class”的药物，即全新化合物、且靶点也是新的，即1类新药，可认为是之前的1.1类新药。

至此，拉开促进医药产业转型升级，提高药品质量，解决注册申请积压，鼓励新药研究和创制的帷幕，我国新药研发启动由单纯仿制（1.0版）向metoo和专利引进（2.0版）以及自主创新、与海外同步发展（3.0版）升级通道。

根据火石创造数据库数据显示，截至2019年3月31日，从1类化学创新药（新1类+旧1.1类新药）注册申报数量来看，国内产品临床申报数量TOP3是恒瑞医药、广东东阳光和江苏豪森药业。此外，和正大天晴药业集团股份有限公司、中国科学院上海药物研究所、北京诺华制药有限公司、诺华(中国)生物医学研究有限公司、山东轩竹医药科技有限公司、贝达药业股份有限公司、和记黄埔医药(上海)有限公司申报数量也超过了20个。见表3。

表3国内1类化学创新药申报企业名称和申报情况

                               
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数据来源：火石创造数据库

江苏恒瑞医药已有3个1类化学创新药成功上市，目前研发管线状态为3个处于NDA状态，6个处于临床III期，4个处于临床II期，7个处于临床I期，2个处于IND申报阶段。pipeline研究领域主要包括肿瘤、内分泌代谢和心血管疾病等；广东东阳光目前临床在研1类化学创新药为17个处于临床I期，1个处于临床III期，pipeline研究领域主要覆盖肿瘤、感染性疾病和呼吸系统疾病等。

江苏豪森已有2个1类化学创新药成功上市，目前研发管线状态为2个处于NDA状态，5个处于临床III期，3个处于临床II期，11个处于临床I期，3个处于临床IND申报阶段，pipeline研究领域主要也是覆盖肿瘤、内分泌代谢和感染性疾病等。

                               
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图1 江苏豪森和瑞恒pipeline进展

来源：火石创造

EMA发布集中程序获批药品抽样与检验20年报告

3月28号，欧洲药品管理局（EMA）发布了《集中审评程序获批药品抽样与检验20年报告》，总结了1998年至2017年的工作内容。

抽样与检验项目旨在监督欧洲市场上的集中审评药品质量，由欧盟委员会（EC）、EMA、欧洲药品质量管理局（EDQM）和官方药品质量控制实验室网络（network of Official Medicines Control Laboratories，OMCLs）共同发起于1997年，从1997-1998试点计划检验的9个药品稳定增加至2017年的58个，总计检验超过700个药品。EDQM根据检验项目决定取样数量后，从欧盟/欧洲经济区（EU/EEA）三个国家中取样，并交由OMCLs检验，通常化学药品和胰岛素样药品由一个实验室检验，非化学药品由两个实验室检验。

药品选择

1. 基于风险选择药品

自2009年开始，EMA基于风险选择集中审评药品，利用已有信息对产品风险进行排序，筛选排名靠前的品种进行检验。风险排序需要风险因子识别和对风险因子赋予权重。通常情况下，风险水平与风险因子影响的严重程度有关，也与其发生的可能性有关。EMA成立了由有抽验经验的EMA与OMCL网络中的专家代表组成的咨询组，协助EMA制定抽样计划。

EMA在其他非CAPs抽样计划实施中进行实验，并汲取了一些经验：被评价的风险因子在数量上要少，风险评价所需的信息应容易获得。风险水平的构成与风险因子影响的严重程度（i）、因子权重值（w）和评价者基于对产品或工艺深入分析基础上赋予的权重值（r）有关，即：风险水平=i*（w+r）。

检验名单由EMA秘书处（EMA Secretariat）和科学委员会（EMA Scientific Committees）准备，再送至EDQM，并由EDQM协调取样和检验。

2008年-2014年的抽验药品名单可登录识林或EMA官网查阅（注：EMA官网只公布了2008年-2014年抽样和检验的报告）。

值得注意的是，项目每年检验50-60个药品，包括初次检验和再检验，而再检验通常由于初次检验后生产工艺发生重大变更或大量质量相关的上市许可变更引起。

基于风险选择药品的特殊性在于，在品种上市许可阶段就开始寻找依据，并综合考虑审评官、GMP检查员的建议进行风险评估。

                               
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图1 药品抽检数量

2. 涵盖仿制药、生物制品、化学药品

项目涵盖人用药和兽用药，包括生物制品和化学药品。值得注意的是，自2014年开始，每年均会对仿制药进行抽样和检验。

                               
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图2 不同药品类别抽检数量

注：H/Bio：人用生物制品；H/Chem：人用化学药品；V/Imm：兽用免疫制品（Imm = Immunological）；V/Chem：兽用化学药品

3. 胶囊/片剂、注射用/输液用粉针剂、溶液、悬浮液是最为常见的抽检剂型

图3汇总了各类剂型的抽检数量，其中胶囊/片剂、注射用/输液用粉针剂、溶液、悬浮液是最为常见的抽检剂型，这与每年批准上市的CAP剂型的情况基本一致。

                               
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图3 不同药品剂型抽检数量

药品取样

1. 样品来源于EU/EEA市场

项目通常会从三个EU/EEA国家取样，由EDQM决定，考虑的因素包括：各成员国气候条件、共享样品的工作量和药品销售量。

                               
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图4 不同国家抽检数量统计

2. 取样量的决定因素众多

取样时，通常从每个国家抽检一个批次的样品（三个国家共三个批次），取样量取决于：每个检验程序要求的药物制剂单元、待检剂型的检验项目量、产品可及性、市场大小、药物的临床应用等。

取样地点由取样成员国决定，通常取决于：产品可得性、EDQM要求的包装量以及取样操作和检查员能力，这也解释了为什么大多数的取样是在经销商或上市许可持有人（MAH）仓库层面上进行。　

                               
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图5 抽检操作统计

药品检验

1. 检验项目

检验项目的选择基于负责审评药品卷宗的专家（Rapporteur and co-Rapporteur）的建议，他们对产品深入的理解使得他们能够选出产品最为关键的检验项目。检验项目通常被分为五类:

分类A：和原料药/防腐剂含量和效价相关的测定，也包括含量均匀度的检验

分类B：药物和/或活性物质纯度（如有关物质、残留溶剂、分子大小分布）的评估

分类C：物理/药品特性（质量均匀度、片剂崩解、外观、颜色、澄清度）相关的检验，也包括水分、颗粒物和粒度检验

分类D：鉴别检验

分类E：微生物/细菌污染检验，如细菌内毒素测定、无菌检验

相比于鉴别（类别D）和微生物/细菌污染检验（类别E），原料药或防腐剂分析（类别A）、药物和/或活性物质纯度（类别B）、物理/制药特性（类别C）是最为常见的检验项目。

                               
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图6 不同检验参数数量

2. 检验期

样品检验由不同国家的官方药品质量控制实验室（OMCLs）进行，各成员国实验室进行的检验次数可点击原报告查看。

除样品、标准品外，OMCLs还会收到MAH的检验方法，因此，只需要完成分析方法转移即可，而无需重新进行验证。化学药品的检验需要在40个工作日内完成，非化学药品则需要在65个工作日内完成。检验时间的延长包括：产品需要大量的检验、检验中包括原料药或检验中遇到了问题等。　

3. 大部分药品检验符合标准

检验结果有以下三种：

—所有结果均符合要求-没有发现问题；

—发现问题，需要与专家（experts/rapporteur/co-rapporteur）商议；

—结果超出质量标准（OOS）；

所有项目的检验结果显示，大部分检验结果符合质量标准。

                               
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图7 检验结果汇总

注：本图为所有项目的检验结果，更多人用/兽用化学药品、人用/兽用生物制品的统计内容请查看原报告。　

多数检验中遇到的问题需要MAH、EMA秘书处、审评官、EDQM、检验实验室等多方交流和澄清，某些情况下，MAH将需要变更检验方法或相关SOP。

某些情况下，当超标结果确认后，可能引起其他监管行动 , 如质量缺陷、重新检验、检查等，至今为止，共4起批次召回发生：

—2006年，因生长激素注射液外观不符合标准；

—2009年，因兽用抗体总杂含量不符合标准；

—2017年，因唑来膦酸仿制药批次未知杂质含量超标，以及美洛昔康仿制药pH值超标；

另外，不同类型产品的检验项目出现技术/科学或监管问题的比例不同：

—人用化学药品：9%

—兽用化学药品：9%

—人用生物制品：18%

—兽用免疫制品：25%

这可能与生物制品本身的复杂性和分析方法的复杂性相关。

2019年展望

2017年EMA开始和EDQM以及集中审评药品咨询小组（CAP Advisory Group）共同进一步扩大抽样和检验项目。新的集中审评药品市场监督计划包括：

1. 检验更多生物制品

2. 生物类似药检验项目

3. 平行销售链（parallel distribution chain）的抽样与检验

4. 增加互认程序（MRP）/分权审评程序（DCP）的仿制药抽样与检验

5. 特别的集中审评原料药项目：允许检验原料药GMP检查取样样品

6. HMA（Heads of Medicines Agencies）多学科工作组开发的新的风险排列模型应用于基于风险选择药品

来源：识林

美国FDA发布再生医学先进疗法新指南

2018年12月，美国食品药品管理局（FDA）发布警告信，称Genetech公司通过Liveyon公司分销未经FDA批准的由脐带血加工而成的人类细胞产品，并且严重违反现行良好组织操作规范（current good tissue practice，CGTP)和现行组织生产管理规范（current good manufacturing practice， CGMP)。该违规行为可能导致产品被微生物污染，进而导致患者严重的血液感染。

FDA希望通过推行新政策支持安全有效的再生医学发展。根据美国《21世纪治愈法案》，通过再生医学先进疗法（RMAT）认定的医疗产品，可获得更快速的上市前审查，从而缩短产品上市时间。

据FDA每周通讯发布的消息，今年2月15日，FDA发布了两个指南：《针对严重疾病的再生医学疗法的快速审评计划》（《Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions》）和《基于再生医学先进疗法的医疗器械的评估》（《Evaluation of Devices Used with Regenerative Medicine Advanced Therapies》）。这两项指南的发布获得了再生医学行业专家的称赞。专家表示，指南为细胞和基因治疗研发人员提供了新研发产品如何符合FDA快速审评计划的明确要求。

据了解，《针对严重疾病的再生医学疗法的快速审评计划》中，FDA对再生医学先进疗法（RMAT）定义的解释发生了一些变化，如：扩大了符合RMAT认定的范围，即包括同种异体和自体细胞疗法，以及异种细胞产品和一些基因治疗。该指南还介绍了生产企业如何提供临床证据来获得RMAT认定，从而进入快速审评计划，并强调生产企业应与FDA生物制品审评与研究中心（CBER）工作人员开展早期沟通。该指南明确，研发人员可分别使用统一的规范进行加工操作，将他们的临床数据组合在一起以支持生物制品许可证申请（BLA）。FDA负责人和CBER主任曾在今年1月表示，这种方法旨在帮助小型生产企业协同工作，因为他们可能没有足够的资源分别进行临床试验。

快速审评计划鼓励生产企业在开发过程早期与CBER的组织和先进疗法办公室（OTAT）工作人员会面。生产企业可以通过“针对CBER产品的初步有针对性的产品监管建议（INTERACT）”会议获得OTAT的非约束性监管建议。INTERACT会议有助于生产企业和FDA工作人员讨论产品的临床前、临床开发、化学、生产和质控等方面的问题。专家表示，该指南的变化反映了FDA在处理RMAT认定申请方面工作经验不断丰富，细胞和基因治疗发展计划日益先进。根据行业预测，随着FDA面向RMAT领域发布更多指南，再生医学领域将有更大的发展。

《基于再生医学先进疗法的医疗器械的评估》则讨论了FDA计划如何评估基于细胞和基因治疗的医疗器械。美国医疗器械行业专家表示，这份评估指南阐述了FDA将如何简化其监管要求，并解释了为什么基于再生医学先进疗法的医疗器械会被划分为Ⅲ类医疗器械，以及为什么医疗器械应在其说明书或其他位置标明该器械适用于哪种特定的再生医学疗法或哪一类再生医学疗法，或者标明该产品仅限于与特定的细胞类型或多种细胞类型配合使用。根据该指南，除按《公共卫生服务法》（《Public Health Service Act》）第361节管理的产品以外，再生医学先进疗法包括：细胞治疗、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用这些疗法或产品的任何组合产品。虽然法规没有给出基因治疗清单，但FDA指出，人类基因治疗包含在该定义范围中。但未经过基因改造的微生物，如病毒、细菌和真菌不符合再生医学疗法定义。

行业专家同时也敦促FDA警惕再生医学领域的不良从业者，并称赞2018年11月FDA向干细胞公司Genetech Inc.发出警告信的行为，因为利用患者想通过新疗法治愈疾病的心理，而做出无法兑现的承诺的不良从业者是对RMAT领域取得成功的最大威胁。

来源：中国医药报

药械组合：各国定义大不同

从国际上看，美国、日本、欧盟、加拿大等国家和地区的药品管理部门对药械组合产品的定义、划分原则、管理方式等存在差异。

按照美国法规21 CFR 3.2（e）中的定义，药械组合产品是指由药品和器械，生物制品和器械，药品和生物制品，或由药品、器械和生物制品组成的产品。从这个定义可以看出，在美国，药械组合产品可以包括：由两种以上部分组成的产品，即药品/器械、生物制品/器械、药品/生物制品或药品/器械/生物制品，通过物理、化学或其他方式组合或混合且作为单一实体生产的产品；两种以上独立的产品，在一个包装里或作为一个单元包装在一起，且由药品和器械、器械和生物制品或生物制品和药品组成的产品；单独包装的药品、器械或生物制品，根据其研究计划或拟定标签内容，仅与已批准的指定的药品、器械或生物制品一起使用，两者都需要达到预期用途、适应证或效果，该申报产品一旦获得批准，需更改已批准产品的标签；单独包装的药品、器械或生物制品，根据其拟定标签只与另一种指定的药品、器械或生物制品一起使用，两者都需要达到预期用途、适应证或效果的产品。美国食品药品管理局（FDA）的药械组合产品前置性属性界定工作由组合产品办公室（OCP）负责，企业书面提交pre-RFD或RFD申请，OCP根据产品主要作用方式，即产品主要作用为物理还是生理、生化等方式，同时考虑到药品或器械的创新程度或未来的使用风险，出具正式的分配结论。

欧盟药品管理局（EMA）将两种以上药品组成的产品定义为medicinal combination products，属于EMA管理范畴，但对于药械组合产品没有明确定义。EMA的权责范围仅限于药品，所有在欧盟上市的医疗器械必须通过委托第三方认证服务机构按照欧盟医疗器械有关标准进行CE认证后才可以上市。

在日本，药械组合产品定义为：已按独立的药品、医疗器械或者细胞组织工程学产品类别批准上市，由其中两种及以上的药品、医疗器械或者细胞组织工程学产品组合而形成的产品。组合产品包括集合产品和成套产品。集合产品是指构成组合产品的药品、医疗器械或细胞组织工程学产品是可分离且可独立上市的产品，厚生劳动省只接受具有临床必要性的集合产品；成套产品包括混合注射溶液所用的工具产品组合。日本法规中对部分组合产品的属性界定进行了举例，预充注射液、吸入剂等产品按药品申报；药物洗脱支架、涂层导管等按医疗器械申报。

值得注意的是，由于不同国家和地区对药械组合产品的定义和监管模式不一致，以及部分产品本身的主要作用方式尚不明确或存在争议等原因，导致某些产品在不同国家和地区的监管方式存在差异。

来源：中国医药报

http://www.gdda.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/rzzx/sprzckxx/201904/363522.htm

审评认证参考信息[2019]第12期（总第126期）

发布时间： 2019-4-4  

本   期   要   目

[新闻聚焦]13部委成立疫苗管理部际联席会议，专管疫苗！三部门发布公告5月1日起对芬太尼类物质实施整类列管市场监管总局重拳整治互联网广告：医疗、药品等领域列入重点国家药监局：这类医械全国大检查[监管动态]国家局发布批准注册78个医疗器械产品公告国家局发布眼科高频超声诊断仪注册技术审查指导原则等4项指导原则的通告国家药监局发布通告：12批医疗器械产品不合规国家局发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告国家局发布36批次药品不符合规定的通告国家局发布将化妆品中游离甲醛的检测方法等9项检验方法纳入化妆品安全技术规范（2015年版）的通告[综合分析]2019年2月中国1类新药临床动态-生物药2019第1季度国内1类新药注册汇总[国外信息]FDA颁布最终法规取消过时的生物制品检查规定欧美药品追溯体系建设做法及对我国的启示

新闻聚焦

13部委成立疫苗管理部际联席会议，专管疫苗！

国务院办公厅发布公告同意建立由市场监管总局、国家卫生健康委、国家药监局牵头的疫苗管理部际联席会议制度。联席会议不刻制印章，不正式行文，请按照国务院有关文件精神认真组织开展工作。该函还包括一份疫苗管理部际联席会议制度。

详细信息请见：http://www.gov.cn/zhengce/content/2019-04/02/content_5379068.htm

来源：中国政府网

三部门发布公告5月1日起对芬太尼类物质实施整类列管

公安部、国家卫生健康委、国家药监局联合发布公告，宣布从5月1日起将芬太尼类物质列入《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》。

《关于将芬太尼类物质列入〈非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录〉的公告》全文如下。

根据《麻醉药品和精神药品管理条例》《非药用类麻醉药品和精神药品列管办法》有关规定，公安部、国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局决定将芬太尼类物质列入《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》。“芬太尼类物质”是指化学结构与芬太尼（Ｎ-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-Ｎ-苯基丙酰胺）相比，符合以下一个或多个条件的物质：

一、使用其他酰基替代丙酰基；

二、使用任何取代或未取代的单环芳香基团替代与氮原子直接相连的苯基；

三、哌啶环上存在烷基、烯基、烷氧基、酯基、醚基、羟基、卤素、卤代烷基、氨基及硝基等取代基；

四、使用其他任意基团（氢原子除外）替代苯乙基。

上述所列管物质如果发现有医药、工业、科研或者其他合法用途，按照《非药用类麻醉药品和精神药品列管办法》第三条第二款规定予以调整。

已列入《麻醉药品和精神药品品种目录》和《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》的芬太尼类物质依原有目录予以管制。

本公告自2019年5月1日起施行。

来源：新华网

市场监管总局重拳整治互联网广告：医疗、药品等领域列入重点

为保持整治虚假违法互联网广告的高压态势，营造风清气正的互联网广告市场环境，2019年3月22日，市场监管总局印发《市场监管总局关于深入开展互联网广告整治工作的通知》，部署各地市场监管部门深入开展互联网广告整治工作。

《通知》要求，各地市场监管部门要强化广告导向监管，严肃查处涉及导向问题、政治敏感性、低俗庸俗媚俗或者社会影响大的互联网违法广告。要以社会影响大、覆盖面广的门户网站、搜索引擎、电子商务平台为重点，突出移动客户端和新媒体账户等互联网媒介，针对医疗、药品、保健食品、房地产、金融投资理财等关系人民群众身体健康和财产安全的虚假违法广告，加大执法力度，压实互联网平台主体责任，着力祛除互联网广告市场“顽疾”。

《通知》明确指出，各级市场监管部门要集中力量查处一批情节严重、性质恶劣、社会反响强烈的大案要案，对违法情节严重的案件，上级机关要挂牌督办，不得以行政约谈代替行政处罚，不得以行政处罚代替刑事处罚。要主动适应移动客户端、新媒体账户等互联网广告快速发展新的形势需要，创新监测方式，提升互联网广告监测能力，为深入开展互联网广告整治提供有力支撑。充分发挥整治虚假违法广告联席会议机制作用，加强部门间的信息共享、数据交换和执法联动，开展联合约谈、联合查处、联合惩戒，形成整治合力。

据市场监管总局相关司局负责人介绍，2018年全国市场监管部门共查处违法互联网广告案件23102件，罚没金额33451万元，分别占广告案件总数的55.9%，罚没款总额的44.1%。与去年相比，查办互联网广告违法案件数量同比增长55%，罚没款同比增长37.4%。

详细信息请见：http://gkml.samr.gov.cn/nsjg/ggjgs/201903/t20190329_292455.html

来源： 国家市场监督管理总局网站

国家药监局：这类医械全国大检查

3月27日，国家药品监督管理局发布《国家药监局综合司关于进一步加强无菌和植入性医疗器械监督检查的通知》（下称《通知》），决定从生产、流通和使用三个环节对无菌和植入性医疗器械开展监督检查。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/335927.html

来源：国家药监局

监管动态

国家局发布批准注册78个医疗器械产品公告

2019年2月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品78个。其中，境内第三类医疗器械产品50个，进口第三类医疗器械产品8个，进口第二类医疗器械产品20个。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2121/335983.html

来源：国家药监局

国家局发布眼科高频超声诊断仪注册技术审查指导原则等4项指导原则的通告

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《眼科高频超声诊断仪注册技术审查指导原则》《双能X射线骨密度仪注册技术审查指导原则》《麻醉机注册技术审查指导原则》《口腔颌面锥形束计算机体层摄影设备临床评价指导原则》（见附件），现予发布。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335899.html

来源：国家药监局

国家药监局发布通告：12批医疗器械产品不合规

4月1日，国家药品监督管理局发布关于医疗器械监督抽检结果的通告。通告显示，国家药监部门对医用外科口罩、一次性使用无菌导尿管等5个品种共162批的产品进行了质量监督抽检，其中涉及10家企业的5个品种12批产品不符合标准规定。

此次通告不符合标准规定的医疗器械产品具体有5种：

一是3批次天然胶乳橡胶避孕套产品，涉及企业为湛江市汇通药业有限公司（针孔不符合标准规定）；以及两家外企Karex Industries Sdn.Bhd.（代理商：广州市一统医药科技有限公司）和Thai Nippon Rubber Industry Public Company Limited（代理商：广州市丽程贸易有限公司）。据了解，Karex是全球避孕套生产巨头，每年生产约50亿只避孕套，生产量估计占全球的15%，此次产品出现的质量问题是未经老化爆破体积和爆破压力不合规。

二是血液透析及相关治疗用浓缩物产品，为天津市肾友达医疗设备技术开发有限公司生产的2批次透析干粉，溶质浓度（钾离子、氯离子浓度）不符合标准规定。2018年7月，天津市场和质量监管委对肾友达开展了飞行检查，被检产品即为透析干粉。飞行检查发现，肾友达的生产质量管理体系存在严重缺陷2项，一般缺陷11项，应暂停生产进行整改。2018年10月，天津市市场监管委发布了对肾友达飞检整改情况的通报，准予其恢复生产。

三是一次性使用无菌导尿管产品，分别是湖南臻和亦康医疗用品有限公司生产的2批次一次性使用导尿包、上海千山医疗科技有限公司生产的1批次一次性使用无菌导尿管，EO残留量不符合标准规定。

四是一次性使用无菌阴道扩张器产品2批次，涉及企业为新乡市康民卫材开发有限公司、河南省蓝天医疗器械有限公司，质量问题是环氧乙烷残留量不符合标准规定。2018年4月，康民卫材生产的一次性使用无菌阴道扩张器产品被检出结构强度、环氧乙烷残留量不合规的质量问题。今年2月，河南省药监部门通报了对42家医疗器械生产企业双随机飞行检查的情况，其中康民卫材被责令限期整改。

五是医用外科口罩产品，涉及企业分别为天津市远航工贸发展有限公司和新乡市华西卫材有限公司，原因是压力差（Δp）不符合标准规定。2018年4月，远航工贸生产的一次性医用防护口罩即被通报有质量问题，原因是密合性不符合标准规定。2018年7月16日，国家药监局公布对华西卫材的飞行检查结果，该公司存在医用外科口罩的初始污染菌检验操作规程所引用标准未及时更新，成品库未设置货位卡等8项一般缺项，华西卫材生产的一次性使用手术衣也曾出现过胀破强力、干态(产品非关键区域)不合规的质量问题。

对上述抽检中发现的不符合标准规定产品，国家药监局已要求企业所在地省级药监部门督促相关企业按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械召回管理办法》等法规规章要求对抽检不符合标准规定的产品进行风险评估，根据医疗器械缺陷的严重程度确定召回级别，主动召回产品并公开召回信息。同时，国家药监局要求企业尽快查明产品不合格原因，制定整改措施并按期整改到位，有关处置情况于2019年4月30日前向社会公布，并及时将相关情况报告至所在地省级药监部门。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2119/336013.html

来源：国家药监局

国家局发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告

为规范仿制药审评和一致性评价工作，优化工作程序，强化服务指导，保证公平、公正、公开，国家药品监督管理局组织制定了《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》，现予发布。

本公告自发布之日起实施，原国家食品药品监督管理总局于2016年5月发布的《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》（2016年第99号）同时废止，原发布的参比制剂相关文件与本公告不一致的，以本公告为准。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335958.html

来源：国家药监局

国家局发布36批次药品不符合规定的通告

经江西省药品检验检测研究院等4家药品检验机构检验，标示为南京白敬宇制药有限责任公司等16家企业生产的36批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：

一、经江西省药品检验检测研究院检验，标示为南京白敬宇制药有限责任公司生产的20批次盐酸金霉素眼膏不符合规定，不符合规定项目为粒度。

经中国食品药品检定研究院检验，标示为河北祁新中药颗粒饮片有限公司、河北双宁药业有限公司生产的2批次重楼不符合规定，不符合规定项目包括薄层色谱、含量测定。

经河南省食品药品检验所检验，标示为安国市平安药业有限公司、亳州市远光中药饮片厂、宜宾仁和中药饮片有限责任公司、四川盛世锦荣药业有限公司、兰州旭康药业有限公司、新疆奇康哈博中维药饮片有限公司生产的6批次地黄不符合规定，不符合规定项目包括总灰分、酸不溶性灰分、含量测定。

经河南省食品药品检验所检验，标示为河北济鑫堂药业有限公司、云南金发药业有限公司等4家企业生产的4批次山药不符合规定，不符合规定项目为总灰分。
　　经山西省食品药品检验所检验，标示为重庆市渝和堂药业有限公司、成都欣福源中药饮片有限公司、四川原上草中药饮片有限公司生产的4批次羌活不符合规定，不符合规定项目包括性状、含量测定。（详见附件）

二、对上述不符合规定药品，相关药品监督管理部门已要求相关企业暂停销售使用、召回产品，开展不符合规定原因调查，并切实深入进行整改。

三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2108/335846.html

来源：国家药监局

国家局发布将化妆品中游离甲醛的检测方法等9项检验方法纳入化妆品安全技术规范（2015年版）的通告

国家药品监督管理局组织起草了《化妆品中游离甲醛的检测方法》《化妆品用化学原料体外兔角膜上皮细胞短时暴露试验》《皮肤变态反应：局部淋巴结试验A》《皮肤变态反应：局部淋巴结试验:BrdU-ELISA》《化妆品用化学原料体外皮肤变态反应:直接多肽反应试验》《化妆品中斑蝥素和氮芥的检测方法》《化妆品中10种α-羟基酸的检测方法》《细菌回复突变试验》《致畸试验》共9项检验方法，经化妆品标准专家委员会全体会议审议通过，现予以发布。其中，前5项检测方法为新增检测方法，纳入《化妆品安全技术规范（2015年版）》（详见附件1）；后4项检测方法为修订的检测方法，替换《化妆品安全技术规范（2015年版）》中原有检测方法（详见附件1）。

自2020年1月1日起，化妆品注册、备案及监督检验相关检测应当采用本通告发布的检测方法。

附件：

1.化妆品相关检验方法制修订概况表

2.化妆品中游离甲醛的检测方法

3.化妆品用化学原料体外兔角膜上皮细胞短时暴露试验

4.皮肤变态反应：局部淋巴结试验A

5.皮肤变态反应：局部淋巴结试验:BrdU-ELISA

6.化妆品用化学原料体外皮肤变态反应：直接多肽反应试验

7.化妆品中斑蝥素和氮芥的检测方法

8.化妆品中10种α-羟基酸的检测方法

9.细菌回复突变试验

10.致畸试验

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335845.html

来源：国家药监局

综合分析

2019年2月中国1类新药临床动态-生物药

2019年2月，共有9个中国1类生物药获得NMPA的临床默示许可，其中1个为特殊审批品种。

详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39793

来源：药渡

2019第1季度国内1类新药注册汇总

创新药的开发，不仅是国家对药品行业的要求，同时也是我国制药业发展的必然趋势之一。近年来，国内1类新药开发火热，2018年超过100个IND获得国家药监部门受理承办，而转眼间，2019第1季度已离我们而去...那么在刚刚过去的2019第1季度，我国1类新药注册申报如何？

详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25950.html

来源：药智网

国外信息

FDA颁布最终法规取消过时的生物制品检查规定

历时近一年，美国 FDA 于 4 月 1 日发布最终法规，修订与检查时间要求相关的生物制品法规，并取消“两年一次检查生物制品设施”的要求。

FDA 原本计划于去年 1 月 25 日通过发布“直接最终规定”的形式，取消“两年一次检查生物制品设施”要求，修订相关法规中对 FDA 生物制品检查员具体职责的描述，并预计于去年 6 月 11 日开始实施新规定。但之后，FDA 因收到“重大不利评论”而于 5 月 7 日撤销该直接最终规定，开始了漫长的法规制定过程。

正如之前 FDA 所表示的那样，修订和删除这些生物制品法规条款旨在取消过时的和不必要的检查要求，改为采用基于风险的检查方法。具体而言，最终法规修订了 21 CFR 第 600.21 节中关于两年一次的检查要求，以便为基于风险的检查时间表让路，删除了 21 CFR 第 600.22 节的 (a) 至 (h) 条款，这部分条款与《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C 法案）第 704 节关于生物制品检查的法定要求重复。

下面我们来看看阻碍该法规施行的“重大不利评论”以及 FDA 的回复。总共五条评论，其中一条超出法规讨论范围，FDA 拒绝回复，剩余四条评论摘要与 FDA 回复如下：

评论1：一条评论支持拟议规定。

回复1：我们收到并感谢支持性评论。

评论2：一条评论表示担心基于风险的检查频率将不会没有负面的医疗卫生后果。评论还指出，“风险管理被认为对大多数生物制品和医疗器械公司而言是已知的弱项”，并且多年没有 FDA 监督的风险管理和减轻将会成为一个很大的风险问题。

回复2：我们不同意基于风险的检查频率会产生负面的医疗卫生后果。该法规的目的是移除过时的要求，并采用新方法，例如，对器械和药品设施基于风险的检查。我们相信该最终法规将在不削弱公共卫生保护的同时提供灵活性。此外，正如拟议规定（83 FR 3633）起草说明中所讨论的那样，对在 FDA 登记的药品设施检查建立一个基于风险的时间表是在 2012 年 7 月 9 日签署成为法律的《FDA 安全与创新法案》（FDASIA）中颁布的法定授权。2017 年 8 月，《FDA 重授权法案》（FDARA）强制要求在 FDA 登记的器械设施实行基于风险的检查时间表。由于对 FD&C 法案的这些修订，FD&C 法案第 510(h)(2) 和 (3) 条现在包含对于药品和器械设施建立基于风险的检查时间表的要求。根据 FD&C 法案第 510(h)(4) 条，基于风险的时间表必须考虑此类设施的已知安全性风险，包括设施的合规历史；与设施相关的召回记录、历史和性质；在设施中制造、制备、培育、配药或加工的药品或器械的固有风险；设施的检查频率和历史；以及 FDA 认为有必要且恰当的任何其它标准。虽然我们同意基于风险的检查频率的采用可能导致某些设施的检查频率低于每两年一次，但根据 FDA 对上述因素的评估，这些设施将被确定为风险较低的设施。此外，通过在风险较低的设施执行较少的检查而节省的资源将允许 FDA 能够在需要时更频繁地检查那些被认为风险较高的设施。 因此，我们认为评论中关于负面医疗卫生后果的担忧在 FDA 对药品和器械设施已知安全风险审查期间就可以得到解决。FD&C 法案第 510(h)(4) 条中概述了 FDA 在建立基于风险的检查时间表时必须考虑的已知安全风险。关于“风险管理”方面的内容，我们认为任何这方面的讨论都超出了本法规范围。

评论3：一条评论表达了对 FDA 根据总统颁布的行政命令（E.O.）13771“执行监管改革议程”审查现有法规的实施程序的关注。

回复3：我们重申，该法规的目的是移除过时的要求并采用新方法，例如 FD&C 法案要求的药品和器械设施基于风险的检查频率，并在不削减公共卫生保护的同时提供灵活性。关于 FDA 根据 E.O. 13771 审查现有法规的实施程序，我们认为任何此类讨论都超出了本法规范围。

评论4：一条评论表达了对确定检查频率的关注。 评论还称，FDA 必须“认识到对于产品或工艺而言，质量是重要的且质量的严重失误是不可接受的，因此可能需要比每两年一次更频繁地进行检查，并且检查程度和讨论包含在 600.20 的检查员职责中。”

回复4：如拟议规定（83 FR 3633）起草说明中所讨论的那样，药品和器械设施基于风险的检查时间表可能导致对某些生物制品设施的检查间隔超过 2 年。但是，根据对 FD&C 法案第 510(h)(4) 条所包含因素的评估，这些设施将被确定为风险较低的设施。 此外，通过在风险较低的设施执行较少的检查而节省的资源将允许 FDA 能够在需要时更频繁地检查那些被认为风险较高的设施。我们重申，移除这些法规不会改变 FD&C 法案第 704 节和第 501(h) 节以及 PHS 法案第 351(c) 节规定的设施检查要求和检查员职责要求，也不会改变基于风险的检查计划和工作计划的既定流程。此外 , 法规修订不会改变 FDA 对出于特殊原因检查设施的权力，例如，当 FDA 发现有消费者投诉或不良事件报告时 , 表明可能的产品质量问题，发起检查对于调查事件可能会有帮助。因此 , 虽然我们部分同意该评论，但我们认为评论中表达的担忧可以通过 FDA 对药品和器械设施已知安全性风险的审查以及 FDA 根据患者安全需求执行检查的能力来解决。FD&C 法案第 510(h)(4) 条中概述了 FDA 在建立基于风险的检查时间表时必须考虑的已知安全风险。

来源：识林

欧美药品追溯体系建设做法及对我国的启示

近年来，欧盟和美国积极探索和推进药品追溯工作，均建立了较为完善的法律法规体系，通过立法要求企业落实追溯主体责任，利用信息技术从源头实现药品序列化（即“一物一码”），并要求企业记录和验证药品追溯信息。这些做法值得我国在药品追溯体系建设中参考和借鉴。

欧美药品追溯的做法和特点

立法保障先行，处方药是重点

欧盟、美国都很重视药品追溯法律法规建设，并以处方药为主，分步骤实施药品一物一码序列化管理。欧盟于2011年7月通过了《欧盟反伪造药品指令》（EuropeanFalsifiedMedicinesDirective，EUFMD），明确要求为在欧盟境内流通的每一盒药品建立“可供验证其真实性”的唯一标识，并建立了一套统一的处方药序列化数据交换体系，协同药品生产企业在各成员国间实现药品追溯信息的互联互通。美国于2013年颁布了《药物供应链安全法案》(DrugSupplyChainSecurityAct，DSCSA)，要求药品供应链上的企业（包括生产商、批发商/分销商、零售药房/配售点等）在2018年到2023年，分步实施处方药的一物一码序列化管理，以及药品信息在交易时的电子化记录和验证，并最终实现处方药在全供应链的信息化追溯。

药品序列化为基础，多种编码方案并行

药品追溯体系建设的关键和基础，是按照一物一码原则对药品进行赋码管理，即“药品序列化”，对药品各级包装单元进行唯一标识，并记录药品相关信息。

在药品序列化实施过程中，欧盟多数国家选择GS1编码方案，部分国家允许在本国范围内选择已有的编码方案，如德国企业可以选择药房产品编码（PPN）加药品序列号的编码方案。而美国药品企业则可采用序列化美国国家药品编码（sNDC）方案，也可以采用GS1编码方案。

企业承担追溯主体责任，多方共同参与

欧盟委托第三方组织建立了统一的数据交换平台，采用“一头一尾”的模式，由企业承担主体责任，药品生产商/进口商对药品进行序列化，将药品信息上传到统一的平台，再由零售药房/配售点的药剂师在销售前扫描验证药品的真实性，并在销售确认后把药品状态标记为“已售出”。该模式的特点是不强制要求批发环节验证，而是由零售环节验证药品真假，从而实现打击假药的目的。

美国采用“全流程追溯”模式，由企业承担主体责任，药品生产企业自行选择符合法规的商业化信息平台服务商来实现药品序列化和追溯，把追溯相关信息传递给药品经营企业，并由药品经营企业验证信息的准确性。该模式的特点是在药品供应链的每一个环节都进行交易信息验证，从而保障供应链安全。美国FDA实行“触发式追溯”，平时不审核企业存储的药品追溯信息，只有在接到药品问题投诉，或是对某批次产品产生怀疑时，才通知企业配合进行追溯和检查。

对我国药品追溯体系建设的启示

重视药品追溯立法工作

通过立法对药品追溯进行约束和规范，将药品追溯有关内容写入《药品管理法》。一是明确药品生产、经营和使用单位应当采用信息化手段履行药品追溯体系建设的主体责任，且应按照统一追溯标准，履行向监管部门和社会公众提供药品追溯信息的义务；二是授权监管部门合理汇聚和使用药品追溯信息，以便依法履行监管职责，保护公众对药品追溯基本信息的知情权；三是对于没有按照要求建立追溯系统、提供有效追溯信息的企业，要明确将受到的相应责罚。

划清政府监管和企业责任边界

当前，开展药品信息化追溯体系建设的经济、社会、技术和管理等环境已经发生重大变化，应从落实企业主体责任和监管部门监管责任两方面着力，推动各参与方共同构建药品信息化追溯体系。

监管部门应当制定实施指南，提出时间表和路线图，统一药品追溯标准规范，为企业实现追溯提供技术协同服务，建设满足监管工作需要的药品追溯监管系统；企业必须负责实施药品序列化，建立健全药品追溯系统，记录药品基础信息和交易信息，接受政府监管，并向社会和医患提供追溯信息。

鼓励第三方提供追溯服务

坚持政府引导与市场化运作相结合，鼓励第三方建设药品追溯系统，综合运用政策导向、信用机制、市场交易机制等手段，引导和规范第三方为药品生产企业、经营企业和使用单位提供追溯服务。从国外的实践看，通过市场竞争，第三方平台的服务质量不断提升，以往在我国实行药品电子监管中饱受争议的“数据归属”等问题，也能通过企业和第三方平台的合同约定，得到较为合理的解决。

注重社会成本和公众获得感

随着信息技术的高速发展，药品追溯也面临更多的技术选择，如射频识别（RFID）、物联网等，未来还会出现更多的新技术。在实际运用中，还应当充分考虑和平衡“投入/收益”。追溯不仅要满足合规需要，而且要帮助企业加强质量管理，提升管理效率。

因此，药品追溯体系建设与其说是技术导向，不如说是管理导向。需要政府引导企业发挥自身创造力，兼顾现实需求和社会成本，考虑国内实际和国际惯例，引导企业开展追溯，为公众提供便捷的信息服务，提升公众的信任度，推动政府管理、企业自治和社会监管相结合，促进社会共管共治。

来源：中国医药报

谢谢分享，楼主辛苦了~

审评认证参考信息[2019]第14期（总第128期）            

            

本   期   要   目

[监管动态]国家局发布《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》模块一文件及CTD中文版的通告国家局发布牙科车针等3项注册技术审查指导原则的通告国家局发布注销6个医疗器械注册**的公告[综合分析]2019年3月中国1类新药临床动态一致性评价最新进展：受理号达1051个，通过183个，视同通过65个[行业动态]我国化妆品安全形势稳中向好[国外信息]欧盟发布《变更分类指南问答》-2019年4月版新国际工作组将研究大数据和人工智能在药物警戒中的应用EMA发布头孢曲松安全性评价报告FDA 药品审批将不再使用“审评 review”一词美国FDA发布公告规范干细胞疗法FDA采取多项举措加强植入式医疗器械监管

监管动态

国家局发布《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》模块一文件及CTD中文版的通告

依据原食品药品监管总局《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）（以下简称2018年第10号公告）有关规定，国家药品监督管理局组织制定了《M4：人用药物注册申请通用技术文档》（以下简称M4）模块一文件：行政文件和药品信息，现予以发布。自2019年7月1日起，对2018年第10号公告规定情形的药品注册申请，申请人应按照M4模块一文件要求提交资料。
    同时，国家药品监督管理局组织翻译了M4指导原则全文，形成了中文版，一并予以发布。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336252.html

来源：国家药监局

国家局发布牙科车针等3项注册技术审查指导原则的通告

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《牙科车针注册技术审查指导原则》《一次性使用配药用注射器注册技术审查指导原则》《一次性使用皮肤缝合器注册技术审查指导原则（2019年修订）》，现予发布。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336154.html

来源：国家药监局

国家局发布注销6个医疗器械注册**的公告

按照《医疗器械注册管理办法》的规定，根据企业申请，现注销Leica Biosystems Imaging, Inc.等4家企业以下6个产品的医疗器械注册**：

一、Leica Biosystems Imaging, Inc.的1个产品：病理切片扫描仪，注册证号：国械注进20152410901。

二、マニ—株式会社的1个产品：带针不锈钢缝线コスモワイヤ—，注册证号：国械注进20152651055。

三、上海金塔医用器材有限公司的2个产品：一次性使用避光袋式输液器，注册证号：国械注准20153661551；一次性使用精密过滤袋式输液器，注册证号：国械注准20153661552。

四、江西三鑫医疗科技股份有限公司的2个产品：一次性使用滴管式输液器，注册证号：国食药监械（准）字2014第3661758号；一次性使用麻醉穿刺包，注册证号：国食药监械（准）字2014第3661759号。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336153.html

来源：国家药监局

综合分析

2019年3月中国1类新药临床动态

2019年3月，共有11个中国1类化药获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床默示许可，其中2个为特殊审批品种。

详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39839

来源：药渡

一致性评价最新进展：受理号达1051个，通过183个，视同通过65个

截止2019年4月17日，CDE承办的一致性评价受理号已达1051个，共计319个品种，涉及338家药企；其中，289目录品种受理号521个，共计117个品种。注射剂受理号249个，共计86个品种，涉及63家药企，目前仅注射用阿奇霉素通过一致性评价。

详细信息请见：https://news.yaoqun.net/archive/26065.html

来源：药群网

行业动态

我国化妆品安全形势稳中向好

全国化妆品抽检工作会议上提到，2018年国家药品监管部门顺利完成化妆品国家监督抽检工作既定任务，全年共组织抽检15465批样品，抽检合格率为94.6%，比2017年提高2.4个百分点。2018年，我国化妆品安全形势总体稳中向好。

抽检覆盖多种经营场所

2018年化妆品抽检工作在抽检范围广覆盖原则基础上，侧重地市级、县级地区的化妆品市场抽检，包括美容美发场所、集中交易市场、网络经营店等多种场所。

会议发布的《2018年国家化妆品监督抽检工作总结报告》（以下简称《报告》）显示，2018年，我国化妆品抽检范围覆盖全国4个直辖市、27个省会城市、331个地级市、1081个市县以及县以下地区，覆盖范围较2017年更加广泛。其中，直辖市抽样占比为11.4%；省会城市抽样占比为19.9%；地级市抽样占比为36.7%；市县/区县抽样占比为30.4%；县以下地区抽样占比为1.6%。省会以下市县占比达68.7%。

抽样场所均在化妆品经营环节。其中，从专卖店抽样占比为44.1%；从商场抽样占比为12.7%；从超市抽样占比为18.7%；从小商店抽样占比为12.8%；从美容美发场所抽样占比为4.3%；从集散市场抽样占比为3.6%；从药店抽样占比为2.6%；从网络经营店抽样占比为0.9%。

从产品生产地来看，抽检样品主要以国产产品为主，共抽检12681批，占比达82.0%。生产地涉及27个省（区、市），其中标示产地为广东、上海和江苏的样品占70.6%。进口产品抽检2784批，占比为18.0%。样品涉及22个进口国以及中国香港和TW地区，其中标示原产国为韩国、日本和法国的样品占68.1%。

美白、染发类产品为抽检重点

2018年抽检产品主要以祛斑/美白类、染发类等产品为主。祛斑/美白类产品、染发类产品属特殊用途化妆品，是化妆品监管重点。

《报告》显示，2018年化妆品监督抽检共抽取了7类产品。其中，抽检宣称祛斑/美白类产品3498批，面膜类产品3662批，防晒类产品2473批，宣称祛痘/抗粉刺类产品2191批，染发类产品1552批，烫发/脱毛类产品1485批，养发类产品604批。2015年~2018年我国化妆品抽检合格率连年升高。防晒类产品抽检合格率由79.7%提高为93.8%，面膜类产品合格率由96.6%提高为98.8%，祛痘/抗粉刺类产品合格率由98.3%提高为99.7%，祛斑/美白类产品合格率由98.5%提高为99.6%。

《报告》显示，染发类产品不合格率最高。主要不合格项目为“染发剂检验结果与特殊用途化妆品批件或标签标识的染发剂不符”。中国香料香精化妆品工业协会理事长陈少军指出，之所以出现上述情况，主要是因为化妆品属于快销品，配方调整较快，有些企业在取得新的批件前，擅自变更了配方。此外，也有企业为节约成本，更改配方后仍然使用原标签。不过，大多数产品所用原料及用量符合《化妆品安全技术规范》要求，产品安全性风险较低，消费者不必恐慌。

企业主体责任待落实

除染发类产品外，《报告》还总结了另外6类产品不合格情况。防晒类产品不合格项目主要为防晒剂检验结果与特殊用途化妆品批件或标签标识的防晒剂成分不符，以及防晒剂超标。面膜类产品和祛斑/美白类产品主要问 题是检出糖皮质激素，面膜类产品中微生物指标超标；祛斑/美白类产品中汞超标；祛痘/抗粉刺类产品中检出抗生素和甲硝唑；烫发/脱毛类产品中发现批件配方与标签标识的成分不符；养发类产品中检出禁用染发剂2-硝基对苯二胺。

以上化妆品抽检发现的不合格情况与2018年初国家药监部门制定抽检任务时确定的抽检重点内容基本一致。根据《化妆品安全技术规范》（2015年版），糖皮质激素、汞、抗生素等都是化妆品禁用组分。以禁用组分糖皮质激素为例，长期使用含糖皮质激素的化妆品可导致面部皮肤黑斑、萎缩变薄等问题，可能出现激素依赖性皮炎。

此外，《报告》显示，在抽样区域中，县以下地区不合格率为9.1%，市县/区县不合格率为8.3%，地级市不合格率为4.6%，直辖市不合格率为3.7%，省会城市不合格率为3.0%。数据表明，直辖市及省会城市等较大城市的化妆品安全质量良好，通过商场、专卖店、超市等正规渠道流通的化妆品安全质量较好，市县/区县及县以下地区抽检的化妆品不合格率相对较高。《报告》同时显示，在抽样场所中，美容美发场所不合格率最高，为14.0%，集中交易市场不合格率为11.3%。

化妆品监管重点就是打击非法添加等违法行为，确保化妆品消费安全。化妆品监督抽检工作为加大处罚力度、落实处罚措施提供了有力依据。据悉，监管部门已针对监督抽检发现的问题，及时开展相关调查处置，对发现的违法行为依法查处，对涉嫌犯罪的行为依法移送GA机关。会议强调，必须树立以人民为中心的监管理念，除加大对产品不合格行为的处罚力度外，还要通过对抽检发现的线索顺藤摸瓜，对企业生产质量管理体系、产品注册备案情况、产品标签标识情况等进行全面检查，督促企业严格控制风险，提升质量安全水平，落实企业主体责任。

来源：中国医药报

国外信息

欧盟发布《变更分类指南问答》-2019年4月版

近日，欧盟药监局发布了《变更分类指南问答》-2019年4月版，该文件共292页，新版本的变更分类指南问答新增或修订了21个问题和答案，涵盖行政变更、质量变更、（非）临床变更和编辑性变更等。

部分翻译如下：

2.9. What changes in manufacturingsites,buildings and rooms are covered by the company Quality Assurance System(GMP)? 生产基地、厂房和房间的哪些变更可以由公司质量保证体系 (GMP) 覆盖？

Provided thatmodule 3 is not impacted, withthe exception of section 3.2.A.1 (forbiological medicinalproducts), the changeslisted below (not an exhaustive list) are covered under thecompany's qualitymanagement system and do not require a variation to the MarketingAuthorisation: 如果模块3不受影响, 除3.2.A.1 节 (生物医药产品) 外, 下文列出的变更 (非详尽清单) 将由公司的质量管理体系覆盖, 不需要上市许可变更:

—Transfer of amanufacturing activityfrom one building to another in the same authorised site 生产活动从一栋建筑转移到同一许可地点的另一栋建筑

—Transfer of amanufacturing activityfrom one room to another in the same authorised building 生产活动从同一许可建筑的一个房间转移到另一个房间

—Transfer of QCactivity from onebuilding to another in the same authorised site QC 活动从一栋建筑转移到同一许可地点的另一栋建筑

—New filing lineidentical to an alreadyapproved one in an authorised room, building,manufacturing site 在已许可的房间、建筑、生产场地上新增一条与已批准的完全相同的生产线

—New isolator in anauthorised building 已许可建筑中新增隔离器

—New media or buffer preparation room inan authorised building 在已许可的建筑内新增培养基或缓冲液配制间

—Changes in the layoutof an authorisedmanufacturing site 已许可生产基地的布局变化

If as a resultof any of the changes listedabove, any amendments are introduced to module 3(with the exception of section3.2.A.1 for biological medicinalproducts), such as changes to the manufacturingsite address detail, changes tothe manufacturing process, changes to the batchsize, etc., the MAH should filethe appropriate variation(s). 如果由于上述任何变更, 导致对模块 3 (生物医药产品3.2.A.1 节除外) 的任何变更, 如生产工厂地址细节的变更、生产工艺的变更、批量变更等, MAH 应提交适当的变更。

2.10. Changes inequipment used in themanufacturing process. What changes are covered by thecompany Quality AssuranceSystem (GMP)? 生产过程中使用的设备变更，公司质量保证体系 (GMP) 涵盖哪些变更？

Provided thatthe new equipment isequivalent to the one currently used, and operates in theapproved range ofprocess parameters, the change is covered by company'squality assurance system.只要新设备与目前使用的设备相当, 并在批准的工艺参数范围内运行, 则变更由公司的质量保证体系覆盖。

If theintroduction of new equipment has anyimpact on the processes and detailsregistered in module 3 (with the exceptionof section 3.2.A.1 forbiological medicinalproducts), the MAH should submit theappropriate variation(s).如果引入新设备对模块3中登记的工艺和细节有任何影响 (生物医药产品3.2.A.1 节除外),则MAH应提交相应的变更。

原文：EMA 变更问答.pdf

来源：GMP办公室

新国际工作组将研究大数据和人工智能在药物警戒中的应用

由制药公司、监管机构和学术界代表新成立的药物警戒信号检测和管理国际工作组，在一个为期三年的项目下联合起来探讨应该开发哪些新方法，以充分利用大数据和人工智能提供的机遇来检测已获批药品的不良反应。

该项目由英国药品安全研究机构（DSRU）负责协调，并将为制药公司和监管机构在其药物警戒信号检测过程中可考虑采用的新方法提出建议。DSRU 主任 Saad Shakir 表示，“我们希望这个项目能够影响实践。”他也新成立的工作组的负责人。DSRU 是一个独立的学术单位，致力于药品安全和风险管理，同时也是英国朴茨茅斯大学药物和生物医学学院的关联部门。

最近的关于信号检测的主要报告《药物警戒中信号检测的实践方面》是 2010 年由国际医药科学组织委员会（CIOMS）发布的。Shakir 解释指出，“自那时以来发生了许多变化”，例如，大数据的出现、人工智能在医学研究中的应用以及对基因与不良反应之间关系了解的进步。

该项目已经启动，研究将这些新变化以及其它变化纳入信号检测和管理过程的利弊，以“确保我们充分利用新信息，更好地保护患者免受药品副作用的影响。”工作组将研究：

—大数据来源（例如遗传生物库和来自社交媒体的健康信息）可以如何用于检测药物不良反应发展趋势。

—有效且适用于检测新上市的用途较小的产品中信号的方法，例如罕见疾病的孤儿药。

—如何利用当前技术改进现有信号检测系统，以及人工智能和机器学习是否可以有效地应用于信号检测和管理。

为进一步推进该项目，计划建立多个小组来探索各种主题。每个小组都将有自己的目标，并将向 DSRU 项目协调员报告，项目协调员将调查结果和建议结合到最终报告中，该报告将在科学专业期刊上发表。调查结果还将与专业协会共享，更广泛地与监管机构、制药公司以及对信号检测感兴趣的科学家和学者共享。

药物警戒信号检测和管理国际工作组于 3 月 28 日在英国伦敦与辉瑞、罗氏、BMS、武田、礼来、吉利德、AbbVie、CSL Behring、Alexion 以及 Celgene 等主要公司的代表举行了首次会议。工作组还包括来自加拿大卫生部、哈佛大学、伦敦卫生与热带医学院、加拿大麦吉尔大学以及美国哥伦比亚大学、意大利墨西拿大学、加拿大渥太华大学和丹麦南部大学的代表。

辉瑞公司的 Manfred Hauben 表示，工作组成员在会上确定了关键问题 , 并讨论了“进一步研究需要明确答案和指南的问题有哪些潜在的富有成效的途径，以及哪些问题，如果得到回答 , 可以增强真实世界药物警戒信号检测。”作为下一步，DSRU 将制定一个全面的项目大纲 , 包括商定的目标和工作方式。成员之间后续的电话会议将会在 5 月底举行，预计将批准该项目的目标和一些工作参数。

来源：识林

EMA发布头孢曲松安全性评价报告

EMA4月15日发布药物定期安全性评价报告-头孢曲松，如下：

During the reporting interval a number ofcases have been reported from spontaneous and literature reports for bothadverse drug reacti** ‘Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms’(DRESS) and ‘Jarisch-Herxheimer Reaction’ (JAR). Based on the strength ofevidence from spontaneous and literature reports it is sufficient to concludeon a causal relati**hip between both DRESS and JAR with the use ofceftriaxone. Therefore, a warning should be added in section 4.4 and 4.8 of the SmPC regarding the life-threatening or fatal DRESS, andalso to ensure that the antibiotic treatment should not be discontinued in caseof JHR symptoms. The package leaflet for medicinalproducts containing ceftriaxone should be updated accordingly.

在报告间隔内, 自发和文献报告了一些药物不良反应的病例 "与嗜酸性粒细胞和全身症状的药物反应(DRESS)" 和 "Jarisch-herxhimer 反应(JAR)"。根据自发报道和文献报道的证据，有充分理由判断使用头孢曲松与DRESS和 JAR 之间的因果关系。因此, 应在SmPC第4.4 节和第4.8 节中添加关于危及生命或致命性DRESS 的警告, 并确保在出现 JHR 症状的情况下不停止抗生素治疗。含有头孢曲松的药物产品的包装说明书应相应更新。

The CMDh agrees with the scientificconclusi** made by the PRAC.
CMDh 同意 PRAC 得出的科学结论。

On the basis of the scientific conclusi**for ceftriaxone the CMDh is of the opinion that the benefit-risk balance of themedicinal product(s) containing ceftriaxone is unchanged subject to theproposed changes to the product information.

根据头孢曲松的科学结论,CMDh认为,含有头孢曲松的药物产品的利益-风险平衡没有变化,但应对产品信息进行修改。

原文：EMA 药物定期评价-头孢曲松.pdf

来源：GMP办公室

FDA 药品审批将不再使用“审评 review”一词

美国 FDA 计划使用“评估 assessment”一词来描述新药申请（NDA）和生物制品许可申请（BLA）的监管审批过程，不再使用“审评 review”一词。

一年前仿制药申请（ANDA）审评已经历了类似的变化，FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 在 4 月 8 日召开的药物信息协会（DIA）/FDA 生物统计学行业和监管论坛上表示，用词的调整是 CDER 精简申请批准流程的一部分。

FDA 于 2018 年 1 月在新的政策程序手册（MAPP）中宣布将使用术语“评估”来替代“审评”一词，并在 MAPP 中给出了“评估”的定义。审评员还改为评估员，并实施程序变更以减少不必要的工作和文件，以及标准化申请评估过程。

Woodcock 表示，术语替换的部分原因是，审评一词经常会让人们联想到期刊文章的审评，而不是申请的评估。事实上，对于几十年来从事与提交和“审评”NDA 和 BLA 相关工作的行业、利益相关者和 FDA 工作人员来说，一时半会可能很难改称“评估”。

但在新药审评中，“评估”一词并不是完全陌生的。特别方案评估（SPA）已经开展了有一段时间了。SPA 是一种 FDA 可以请求与申办方召开会议，就某些临床试验、临床研究或动物试验的设计和规模达成一致以确定它们是否充分满足支持获批上市的科学和监管要求的过程。风险评估和减轻策略（REMS）也会定期进行评估，以确保按预期目的起效。

FDA 关于审评和评估的定义也类似，FDA 表示，审评涉及检查所有提交的药物数据并决定是否批准，而评估是对提交的数据和信息进行评价和分析的过程，以决定申请是否符合批准要求并记录该决定。

此举的象征意义可能更多一些，象征着 FDA 已经开展的更为广泛的文化变革。

今年将全面实施基于团队的方法

Woodcock 还表示，新的基于团队的评估流程正在以“分阶段的方式”实施，现在正应用于少数申请。她希望在今年年底之前为所有提交到 FDA 的申请提供新的框架。跨学科的 OND 评估员将就申请评估协同工作，而不是单独评价申请。

Woodcock 表示，团队将识别每件申请中的问题，理想情况下是在提交之前就发现问题。“我们要开始做的事情之一就是整理 IND 期间的问题清单，以便我们有一个非常清晰的潜在问题清单，然后我们就可以快速开展行动。”当申请提交到 FDA 时，团队将决定应如何解决问题清单中的这些问题。团队负责人还将协商必要的时间表，以便在审评目标期限之前处理每个问题。Woodcock 表示，“通过在发现问题之时，而不是在草案审评完成后处理这些问题，评估流程的可以从提交之时就开始，在整个立卷审查期间贯彻实施。”评估团队中还将有临床数据科学家，开展外推分析，从而减轻生物统计学家的一些负担。

Woodcock 希望新的审评系统能够留出更多时间来协商上市后要求和承诺（PMR 和 PMC），以及通常在审评结束时开展的标签和其它问题的审评。“我们听到很多人讲述过PMC 和 PMR 是如何在最后关头完成的，然后两年之后我们会问自己‘我们为什么会有那样的要求？’因为我们没有足够的时间来真正考虑这些问题，而企业当然希望将他们的产品推向市场，所以他们也就同意了这些上市后要求和承诺。我们得到了次优的承诺，并且我们因没有及时完成这些承诺而受到批评，甚至这些承诺根本不可行。”

理想情况下，新的评估制度将产生更短的文件，部分原因是每个学科报告中的项目重复次数要少得多。但是，虽然主文件可能会变得比较短，但仍可能有数百页的附件。

Woodcock 表示，她希望主评估文件为四五十页，包括获益-风险评估、简短的监管历史、研发计划描述，以及发现的问题和解决方案。她表示，较短的文件的目标是让公众更容易理解文件内容，并帮助 FDA 开展知识管理。

Woodcock 补充表示，她并不反对每个学科都有自己的清单 , 以确保评估是完整的，他们可以作为附录添加到主评估文件后面。但这样做的话，有可能为数百页的附录打开了大门 , 从而破坏了缩短主评估文件的目的。Woodcock 表示有可能会有三百多页的附录，但这并不是 FDA 所希望看到的。Woodcock 曾抱怨 FDA 和行业都过分依赖数字化纸质文件,应转向更现代化的系统，以便更容易地进行数据交换。

来源：识林

美国FDA发布公告规范干细胞疗法

针对美国干细胞治疗的乱象，4月3日，美国FDA发布官方公告，重申“干细胞疗法需接受FDA监管”。FDA此举旨在在维护患者权益的前提下，促进安全有效的新型再生医学产品的研发。

FDA对位于佛罗里达州Al**onte Springs的Cord for Life公司发出警告信，因其制造了未经批准的脐带血产品，违反了药品生产质量管理规范要求，包括未能验证防止细菌污染的过程，从而引发潜在的重大安全问题，使患者面临风险。FDA表示，将继续加大力度整顿干细胞治疗市场。

生物医学新技术的临床应用，如细胞和基因疗法，在可能给患者带来巨大希望的同时，也给临床研究的伦理和监管带来了新的挑战。近来，基因编辑婴儿和疟原虫治疗癌症事件引起了社会对涉及人体受试者的临床研究范围、伦理及监管的关注。需要思考的是，在新药临床试验政策的制定方面，是否应该把受试者的安全作为优先考虑的因素？亟需从完善立法和引入第三方监督等方面来规范临床试验研究，从而加快安全（风险可控）有效的新产品进入市场，更好地满足患者需要，使生物医学新技术更加健康有序地发展。

以下为FDA官方公告译文（部分）：

FDA前局长Scott Gottlieb M.D.和生物制品中心主任Peter Marks M.D. Ph.D.声明：为减少患者用药风险, FDA将继续阻止诊所和制造商销售未经批准的干细胞产品，同时致力于推动在现有法规框架下的合法干细胞产品研发

几十年来，从骨髓或外周血中获得的干细胞在为某些癌症（如白血病）和其他严重疾病和病症（如再生障碍性贫血）的患者提供了有价值的治疗。但是大多数再生医学仍处于研发的早期阶段。成体干细胞和来自分娩组织的干细胞，用于治疗任何其他疾病或病症的安全性和有效性尚未被证明。

合法、有良知的研究者和公司，在FDA法规框架下研发这类产品，评估它们在一系列疾病和病症中的安全性和潜在有效性，包括癌症、心力衰竭、中风和肌萎缩侧索硬化症等。但是，一些人利用人们对这些产品最终前景的期望，藐视法规和规章，通过非法制造或售卖其所谓的疗法来欺骗患者，进行虚假宣传，从中获利，置患者于风险之中。

FDA在法规和规章中明确阐述了为什么干细胞疗法的研发须符合FDA现行法规。有些人错误地认为：取自患者自身的产品，对之进行处理后在原来所处的位置重新输入，则这种产品和治疗行为可不受FDA监管。但干细胞产品可能会产生特殊且严重的风险。同时这取决于它们从体内取出后如何操作，以及重新输入到体内后如何使用。当一个产品经过处理，特别是超过最低程度的处理，它的特性可能会改变，其风险和潜在收益也可能是独一无二的。

我们已经注意到很多主办方声称细胞不受FDA监管，仅仅因为细胞取自患者自身；很多公司未经证实而声称这些治疗可以预防、治疗、治愈或缓解疾病。然而，这些产品有时会使患者受到严重损害。

保障患者安全是我们的首要任务。这些违规行为给患者带来直接风险。这些行为还可能通过鼓励患者放弃其他有效的、可用的疗法而形成间接风险，并导致患者选择其他可能产生风险并且没有任何明显收益的治疗方法。这些虚假声明和违规行为导致了整个研发领域的疑虑，从而对那些致力于合法研发安全有效干细胞疗法的创新者造成极大的伤害。

目前就某些干细胞，根据研究性新药申请（IND）和上市前批准要求，FDA行使自由裁量权的期限进展到一半左右。我们看到业界在合规方面取得了一定的进展，但还有很多工作要做。我们对于那些违反法规和规章，包括未提交IND或未获得生物制品许可证，使患者面临风险的公司，持零容忍态度。当FDA行使自由裁量权的这段时期结束时，对合规并有前景的产品，可以采取额外的措施，为其制定有效的研发路径。

我们将根据法规和规章，将干细胞产品作为药物、设备和/或生物制品进行监管。这类产品可能由于其处理或给药方式而产生更大的潜在风险，我们将增强对未按法规和规章、未以适当方式研发产品的研发者的监管。

来源：中国医药报

FDA采取多项举措加强植入式医疗器械监管

近期，美国食品药品管理局（FDA）负责人和医疗器械与放射健康中心（CDRH）负责人表示，因为越来越多的数据显示某些植入式医疗器械中的材料可能会对患者造成伤害，FDA正在努力重新审视该类产品的监管。例如，借助外部专家的帮助，分析评价诸如**植入物所用材料、镍钛合金材料、金属对金属全髋关节置换产品、动物源材料等是否会给患者带来风险。同时，在上市前审评和上市后监管期间要求植入式医疗器械生产企业提供相应的研究资料等。FDA还计划发布一份同行评议的白皮书，汇总金属植入物的科学知识，研究这些器械如何影响身体组织、肌肉和血液，以及金属成分如何溶解及与免疫细胞相互作用。

当前监管措施

植入式医疗器械因其所使用材料的差异性如金属、塑料、硅胶、动物衍生品或这些材料的某些组合，加大了监管的复杂性和难度。

针对植入式医疗器械，FDA目前的监管举措包括：一是上市前评价，FDA于2016年更新了《应用ISO10993-1医疗器械生物学评价第一部分：在风险管理过程中进行评估和测试》（《Use of ISO10993-1 Biological evaluation of medical devices-Part 1 Evaluation and testing within a risk management process》），要求生产企业评价医疗器械的材料与身体接触时是否存在潜在的不良生物反应。

二是上市后监管，FDA通过召回、上调产品分类或上市后安全性研究等方式，告知患者和医疗服务提供者该类产品新发现的风险或安全问题，以及如何降低风险。目前，FDA正在努力全面实施新的国家卫生技术评估系统（National Evaluation System for health Technology，NEST)。该系统将临床登记、电子健康记录和医疗账单索赔等数据以及其他来源健康数据联系起来，便于进行风险分析。

具体应对举措

虽然大多数患者不会轻易受到过敏反应影响，但越来越多的证据表明，少数患者可能对植入式医疗器械中的某些类型材料有生物反应。例如，产生炎症反应和组织变化，引起疼痛和其他症状。因此，FDA想寻求可能的方法，在患者接受金属植入之前，识别出哪些患者可能有较大的过敏反应风险，以便他们能够充分考虑植入器械的风险和受益。

监管的难度在于，这些生物反应症状可能不会通过传统的临床试验被发现，因为有些症状有可能植入后数年才会产生，也可能只有个别患者才会出现症状。因此，迄今为止，大多数使用金属材料植入式医疗器械的患者未发现这些症状，只有少数患者报告出现了症状。

关于金属对金属全髋关节置换医疗器械

目前虽然没有FDA批准的金属对金属全髋关节置换产品在美国上市销售，但许多患者仍然植入了以前上市的产品。即使产品退出市场，制造商也仍然需要继续他们的上市后安全研究。有研究显示，与没有金属植入物的患者相比，金属对金属髋关节植入患者血液中的金属离子（钴和铬）水平明显更高。这也表明金属离子7微克/升（PPb）不能作为血液测量阈值判断植入物是否安全的最优指标。而且除了金属离子水平之外，还有其他因素会影响患者是否出现不良反应。对于移除植入物的患者，他们血液中金属离子平均水平高于未移除的患者，股骨头部件和髋臼部件之间的磨损也高于产品上市前进行的测试结果。高于预期的磨损和血液金属离子水平可能与产品设计、手术操作等因素有关。

针对这种情况，FDA正在与美国测试和材料协会（ASTM）等标准开发组织合作，制定标准，改进测试方法。

关于**植入物

有患者担心她们的慢性疲劳、认知问题和肌肉疼痛与硅胶**植入物有关。为全面了解相关问题，FDA于2018年3月专门召开专家会议，以便帮助治疗受影响的患者，减少对患者的伤害。FDA还与两个**植入物登记管理机构合作，了解更多有关产品与身体组织相互作用的情况，并将继续发布新的研究进展和建议。

此外，FDA还于今年3月19日向两家硅凝胶填充**植入物生产企业（Mentor Worldwide和Sientra）发出了警告信，原因是这两家企业未能遵守要求进行上市后长期安全性研究。

关于医疗器械中的镍钛合金（Nitinol）

永久性避孕植入物Essure因其含有镍钛合金出现了一些相关不良事件，这些不良事件报道和科学研究等引起了人们的关注。2018年12月，FDA修订了Essure上市后研究要求，包括将受试者跟踪时间延长为5年等。

由于其他医疗器械中使用镍钛合金的情况也有所增加，如心血管支架、导丝和其他微创手术中使用的器械等，FDA计划发布关于在医疗器械中使用镍钛合金的指南草案，建议生产企业在其上市前申请中提交包括技术测试建议、标签、生产制造信息，以及可能影响体内材料分解因素在内的研究资料。

关于医疗器械中的动物源材料

含动物源材料医疗器械包括用于器械涂层的添加剂或由猪组织制成的心脏瓣膜等。虽然动物源材料可能比金属或合成材料更具优势，但有些材料仍可能存在传播牛海绵状脑病或疯牛病的风险。FDA于今年3月14日发布了《含动物源材料的医疗器械》（《Medical Devices Containing Materials Derived from Animal Sources》）的最终指南，阐述了生产企业应如何最大限度地降低该潜在风险。

来源：中国食品药品网

审评认证参考信息[2019]第15期（总第129期）            



            

本   期   要   目

[重点关注]药品管理法（修订草案）正式公布[监管动态]近5年国家局飞行检查仓库管理缺陷汇总近5年国家局飞行检查偏差、变更、CAPA缺陷汇总及分析国家局发布取消36项证明事项的公告国家局发布《药品信息化追溯体系建设导则》《药品追溯码编码要求》两项信息化标准的公告国家局发布医疗器械动物实验研究和腹腔内置疝修补补片动物实验2项技术审查指导原则的通告国家局发布批准注册220个医疗器械产品公告国家局发布20批次药品不符合规定的通告[综合分析]一致性评价新动态：4过评4批完注射剂成主导 10亿大品种登场2019年Q1创新医疗器械特别审批有哪些新进展2019孤儿药报告：2024年全球市场达16万亿元 新基将成领头羊[国外信息]欧盟《灭菌指南》-2019（中英文对照版），10月1日起生效！盘点5月将上市的新药：这8款面临美国FDA监管决定

重点关注

药品管理法（修订草案）正式公布

药品管理法（修订草案）26日公布，向社会征求意见，此后交付三审，三审后进一步表决，如果表决通过，新的药品管理法将正式出台。中国人大网发布“药品管理法（修订草案）征求意见”，征求意见日期为4月26日-5月25日。

原文：http://www.npc.gov.cn/npc/flcazqyj/2019-04/26/content_2086616.htm

来源：中国人大网

监管动态

近5年国家局飞行检查仓库管理缺陷汇总

仓库管理在企业里往往从心理上就和生产管理、检验等质量管理有所者区别对待，但仓库管理是企业质量管理的一个重要组成部分，仓库管理没做好，都会影响到我们的质量管理，甚至被落下严重缺陷，最终影响企业的发展。

1、物料管理不符合要求

（1）部分物料超过有效期未及时处理。

（2）需阴凉储存的五维他口服溶液以及部分物料放在常温库，现场检查时温湿度为33℃，55%。

（3）维生素B1（批号TH201512003）、维生素B6（批号PH15090404TZ）货位卡记录不完整。

2、物料管理不规范，部分无标识，无法确保物料防止污染和正确的储存、运发。

（1）金胆片工艺规程（TS-SC-001-17）中明确其中间产品（总混颗粒）应冷处存放(2-8℃),但因冷库面积不够，4批颗粒(批号180511、180512、180513、180514)存放于洁净区中转站,房间控制温度为18-26℃；

（2）金胆片素片（批号：180506）存放时间(2018-5-23至2018-5-29)超过工艺规程中的最长贮存时间（3天）；

（3）中间站中金胆片素片（180507）共12袋，其中6袋进行了标识，其余6袋未进行标识。

3、药材管理不规范，部分缺少来源证明。

（1）未能提供120701批阿胶（用于保胎灵、女宝胶囊生产）的供应商相关档案，也未能提供合法票据证明120701批阿胶的合法来源。

（2）企业《净料净药材进出台账》记录140401批阿胶（用于保胎灵、女宝胶囊生产）供应商为A公司，企业未能提供2014年度A公司合法票据，企业未能提供140401批阿胶采购前供应商审计记录和质量保证协议，企业无法提供资料证明140401批阿胶的合法来源。

（3）接骨续筋片所用药材蜥蜴无法追溯购进渠道。企业中药材初验记录显示，企业于2015年11月25日到货初验了自“B公司”购进的蜥蜴257kg，于2016年12月31日到货初验了自“C公司”购进的蜥蜴11kg，而财务部门提供的请款单和中国农业银行客户通知书等凭证无法证明药材蜥蜴来自以上供应商。

（4）2014年至今财务记录累计阿胶入库量为4254.3kg，企业净料/净药材进出台账显示阿胶购进数量为3002kg，两者相差1252.3kg。现场检查期间，企业提供了900kg阿胶购进发票，其余阿胶为企业估价入账，现场未能提供供应商相关票据。

4、批生产记录、药材进出库台账记录与财务系统的物料出入库数据存在较大差异。

（1）成品入库量差异。2015年至今，女宝胶囊批生产记录显示生产量合计为345.72万粒，财务数据显示该产品成品入库量为993.24万粒。参茸鹿胎膏批生产记录显示生产量合计为229.85万块，财务数据显示该成品入库量为784.2万块。

（2）药材出库量差异。女宝胶囊、参茸鹿胎膏共用药材荆芥穗（碳）。2015年至今，财务累计数据显示荆芥穗出库量为2448kg。现场检查时荆芥穗库存为0。按照2015至今女宝胶囊、参茸鹿胎膏批记录统计，荆芥穗投料量约为641kg。

5、企业存在记录不真实等数据可靠性问题。

企业擅自将枸橼酸铁铵维B1糖浆Ⅱ中防腐剂对羟基苯甲酸乙酯的投料量增加为批准处方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生产的24批次产品，相关批次批生产记录及物料发放领用等记录不真实。如：批号为20170201的对羟基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取样90克，但在货位卡无相应记录；对羟基苯甲酸乙酯物料进出台账（2017年3月21日至4月24日）与乙醇货位卡（2018年3月4日至29日）中两位记录人的签名前后不一致。

6、物料管理混乱，账务卡不符，部分储存环境不符合要求。

（1）企业不合格品仓库的不合格印刷包装材料，外包装材料，废弃的中间产品，均无物品台账，货位卡。

（2）企业标签库存储的合格印刷包装材料“川贝清肺糖浆”瓶贴的库管台账数量、物品实际数量和货位卡数量三者之间均不一致。（三）阴凉库个别房间温度超标，无温湿度记录。

7、原料仓库中板蓝根（批号Y16-180504）标签缺少产地、品名、采收日期等信息。

8、原药材库房的物料管理不到位。存放的竹茹1件零头包装无标识；存放的地黄货位卡记录信息与实际结存不一致；地龙无货位卡。

9、中药材库库中所有药材使用的包装袋相同、每一件药材外包装上无标识，不同批次不同品种间无间隔，不能防止混淆与差错。

10、物料管理混乱

（1）双氯芬酸钠粗品实际购入数量与原辅料台账记录数量不一致。2017年以来企业购入双氯芬酸钠粗品170000kg，生产使用数量与结存数量相加为111000kg，其余59000kg不能说明使用情况或流向。

（2）部分批次的双氯芬酸钠批生产记录中的成品数量、仓库的出入库台账数量与仓库保管员手工记录的流水账显示数量不一致。

11、该企业从其他生产厂或经销商购进盐酸林可霉素原料药进行销售，检查发现2016年购进9000（十亿单位）；发现2017年购进三批，分别10500（十亿单位）、86080（十亿单位）和5000（十亿单位）；发现2018年购进20000（十亿单位）。企业声称销往国外，但企业提供的销往国外的盐酸林可霉素原料药入库发运记录和出口明细均未按照药品GMP管理，不能提供出口相关手续和证明文件，不能追溯并核实外购的盐酸林可霉素原料药流向。

12、企业生产所需的辅料黄酒采购的合法性及使用的真实性存疑。

该公司分别于2016年9月3日和2017年9月8日从“河北保来商贸”购进黄酒6421.8公斤和165.5公斤。但企业不能提供供货单位销售上述2批黄酒的《增值税专用发票》，只提供了散存的本企业《记账凭证》及相应的《收料单》和供货单位的《收款收据》，上述材料也未纳入财务月报及按规定装订在当月的财务票据中。根据企业的《2017年辅料总账与分类明细账》，该公司2017年9月购进的物料编号为FYJ-170908的黄酒应该尚有165公斤库存，但检查组未在该公司辅料库中发现该批物料。

13、物料管理不规范。生产使用的甘草饮片（入库编号：ZY-017-170401，ZY-017-170602）标识生产厂家为安国十方中药饮片有限公司生产，但无生产批号；库存的中药材益母草（入库编号：Z-156-170101）供应商为安国市隆达中药饮片有限公司，实际为中药饮片，但无生产批号。

14、未配备广藿香油药材净选设施；广藿香油粗油提取的工艺用水为直接抽取的地下水，未对水质进行控制和评估；存放广藿香油的仓库未配备空调等温控设备，不具备阴凉储存条件。

15、现场检查时，存放浸膏的冷库温度显示为18℃，现场不能提供提取车间冷库的出入库台账，核查冷库中的物料、账、物、卡不一致。

16、丹参、三七购买记录混乱，进出库台账、供应部报表、财务明细账及财务发票信息不一致。

17、未对厂房设施进行变更控制。如新建阴凉成品库、将原阴凉成品库改为试剂库、将原常温成品库改为粗品库、在液体库中存放固体物料和建筑材料等均未进行变更控制。

18、室外仓库存放的正丙醇（批号：Y021-160901）库存数量与台账数量不一致。

19、企业2016年1月至2017年6月10日财务票据显示，甘草浸膏、广藿香油购进数量与企业提供的《物料分类明细账》中甘草浸膏、广藿香油入库数量存在较大偏差。甘草浸膏相差数量为10525kg；广藿香油相差数量为725kg。企业乙醇《物料分类明细账》（SOP-WL-004-R04-01）显示，2016年1月至2017年6月10日期间，企业购进95%乙醇量为825207.7kg，库存量为5118kg。依据藿香正气水提取批记录、辽源市食品药品监督管理局问询记录，企业乙醇不回收使用，每批次藿香正气水渗漉工序白芷等四味药材需要95%乙醇量为46721.7kg，企业已购进乙醇量最多能生产出18批次。2016年1月至今共生产藿香正气水渗漉产品（渗漉批量为：360万支/批）37批次。企业购进95%乙醇量存在20批95%乙醇的缺少物料来源。

20、物料管理混乱，帐、物、卡不一致：仓库黄柏实物与货位卡、“同意使用”单、中药材中药饮片分类账的批号、数量不一致。原辅料分类账、批生产记录投料的黄柏数量与财务发票、财务成本核算清单的数量不一致。

（1）仓库现场货位卡中黄柏入库数量与中药材中药饮片分类账显示数量不一致。

（2）2015年炎可宁片共生产12批次，按企业陈述处方计算共应投入6336kg黄柏药粉，但原辅料、包装材料分类账显示2015年黄柏入库量及出库量均为8940kg，而企业财务发票及财务出入库明细显示仅购进700kg黄柏，其中300kg用于配方颗粒生产。

（3）2016年炎可宁片生产10批次，按注册标准总计应投入7450kg黄柏。随货同行单及中药材中药饮片分类账显示黄柏来料入库10430kg，出库7450k，但企业财务发票及财务出入库明细显示仅购入2060kg黄柏，其中1760kg用于干膏提取、300kg用于配方颗粒生产。

21、物料管理不规范。

（1）防虫防鼠害措施不当，中药材常温库二山楂外包装可见有老鼠粪便。

（2）中药材常温库面积偏小，与生产规模不适应，如不能满足最大批量大青叶（批号161003，批量72000kg）的存放。无通风设施。

（3）企业将不同生产商（双江南华糖业有限公司和云南云县甘化有限公司）不同包装的蔗糖（白砂糖），作为同一批次入库（货位卡批号161102）。

（4）原药材大青叶（批号161003，批量72000kg）货位卡显示：11月24日结存数为0kg，但现场发现存有6件（约40kg/件）约240kg，该中药材货签未填写件数、批号和产地。

（5）企业冷藏库内复方板蓝根颗粒浸膏存放情况：货位卡显示批号161131，2016年11月29日提取车间入库17桶，822kg，但有16桶物料标签显示批号为161132，1桶物料标签显示批号为161131；同时另一货位卡显示批号161132，2016年11月29日提取车间入库17桶，822kg，桶的物料标签显示批号为161132，个别标签未标识批号。

22、物料管理混乱。

（1）原药材仓库现存的部分中药材，如茯苓（批号：1113-170301）13580kg，在原药材购进总账未见到。

（2）中药饮片成品库中所有的饮片未建立物料库卡，保管员仅仅销售后建立了成品出入库分类账。

（3）原药材购进分类账、原药材购进总账均没有登记产地，导致中药材、饮片产地无法溯源。如西红花（批号：161101、161201）出库单显示产地为“山东”，而成品包装标签标注的产地为“西藏”。山赤芍（批号：161201）检验报告书标注产地为“内蒙古”，但净选岗位生产记录标注产地为“山西”。益母草、板蓝根、茯苓等药材包装上均没有任何标识，工人仅凭经验在物料卡上随意写上产地。

23、物料管理混乱，具体表现为：

（1）购进的中药饮片未按照相关规定进行收货、保管、发料；

（2）清洗后的鲜生姜装袋堆放在饮片库中，部分已开始腐烂；

（3）前处理工序粉碎后药粉、D级区中间站待粉碎提取物、干燥待打光丸剂、打光待包装丸剂等多品种多药桶均无标识，易混淆；

（4）提取浓缩后的药液用于多锅次制丸时，未明确每锅次用量，也未见计量使用；

（5）制剂生产过程中在粉碎、制丸、干燥、浓缩后药液等工序产生的尾料未见去处。

24、企业物料管理混乱。

（1）现场检查发现，企业中药材、中药饮片、原辅料等仓库管理帐、记录等有纸质和电子表格二种，其电子台帐中的中药材和饮片的发放记录与实际购进、检验、生产等数量不一致，部分物料存在“两本账”的情况。如：相同批号、规格、供应商、检验单号、厂内编号的“茯苓”2017年有两本台账，其中一本记录上年结转2059.2kg，2017年用于香砂养胃丸、六味地黄丸生产；另一本记录上年结转979.2kg，2017年用于香砂养胃丸生产。

（2）企业购进的中药材验收不严，仓库药材包装上的合格证上有加盖购进企业的“销售专用章”、“出库专用章”、“质检专用章”等多种情况，药材来源存疑。

（3）饮片现有仓库库房面积55平方米，与目前的中药制剂生产规模不相适应。

25、物料管理混乱，部分物料发放记录缺失，相关生产活动无法溯源。

（1）“物料库卡”显示石膏、金银花、知母（进厂编号分别为14-001、14-001、14-004）于2014年12月17日用于150125批清热解毒片生产，但企业声称未生产过该批产品，无该批清热解毒片的批生产记录及留样。

（2）141033、150124、150547批清热解毒片生产用栀子及160459批生产用玄参无物料发放记录。

（3）141033、150124批清热解毒片批生产记录中未记录生产用的12味中药饮片或中药材进厂物料编码及批号。

26、物料管理混乱，存在编造记录的行为

（1）财务票据中购买黄柏数量、购进时间、购进单位等信息与仓库保管员分类台帐记录、检验数量及使用数量不一致。该企业未建立物料领发管理台帐,涉嫌编造黄柏发出、结存记录。

（2）药材库中多品种多批次待验药材或饮片未取样，但货位卡上已记录取样数量和时间。如2016年12月27日从安徽省亳州市药材总公司中药公司购入的黄柏、黄芩、黄连等未取样，但保管员已在货位卡上填写“已取样”，取样人罗艳。黄连、制草乌、黄柏、黄芩等有取样记录，但无取样痕迹。

（3）在库中药材部分包装上未见产地，饮片未见规格、批号等信息，无取样标识。

（4）物料供应商资质审核不严，安国市欣博中药饮片有限公司和安国弘发中药饮片有限公司2家供应商资质档案中质量保证协议书已过期。

27、涉嫌编造物料台账

（1）物料来源、使用情况无法追溯。该企业上述添加栀子粉行为未见相关记录，作为损耗也无记录。栀子粉用原料从领料、粉碎、投料全过程无记录。

（2）同一批号清热解毒片中间产品（清热解毒片细粉，批号XF16092401、清热解毒浸膏，批号TQ16100101/TQ16100102），存在两份物料台账，且送料人、送料量、送料日期、领料人等相关内容不一致。

28、企业为了不留证据，在采购付款、验收入库、生产检验等环节均未留存相关的记录，经询问相关人员，证实主要添加物驴皮D为骆驼皮。验收经相关人员称重确认数量后入库，不填写请验单，不记录物料台帐，供应部经理填写付款申请书，由财务经理按照驴皮款的付款事由进行付款。提取车间相关人员领用不填写领用记录，一次性全部领取库中的骆驼皮投料生产，亦不填写相应的生产记录。

29、该公司物料管理混乱。

（1）黄芩浸膏粉生产用明矾来源及去向不明确。2015年1月份和11月份黄芩浸膏粉生产使用的明矾无仓库出入库记录，企业也不能提供采购票据。生产车间提供的中转站净药材台账显示，2015年剩余明矾23.9公斤，2016年10月份使用了9公斤，而现场实物只有6.4公斤，账物不相符。生产车间提供的2015年明矾台账中记录的明矾物料代码（F011006）与物料管理文件规定的（F01027）不一致，该代码实际为明胶的物料代码。

（2）该公司2015年1月8日购进黄芩3000公斤，送货清单标示单位为安徽德昌药业饮片有限公司，但企业提供的增值税发票分别由安徽德昌药业饮片有限公司和亳州市宏伟药业有限责任公司各开具600公斤和2400公斤，送货清单及增值税发票中均未标注物料批号，相互之间缺乏关联性和可追溯性。

（3）企业财务票据显示，2015年11月11日购进了2040公斤黄芩，企业不能提供相应的带有品名、规格、批号等信息的供应商送货清单。

（4）该公司中药材库中存放有173公斤黄芩药材，设置了货位卡，但包装袋上无表明物料名称、批号、数量、产地及采收时间等信息的标签。

（5）存放净药材的阴凉库相对湿度高达90%，未采取除湿措施。库内存放的2袋三七粉无标签，包装袋为普通蛇皮袋，有漏粉现象。

30、库房保管员删除成品库电脑中2015年、2016年成品出入库数据，现场无法提供成品入库出库纸质或电子数据。

（1）该公司2016年3月开始使用KingBox计算机管理系统，现场无法打开，试图恢复未成功，事后企业负责人解释是因部分数据存在不一致的问题，库房保管员删除了仓库相关电子数据和KingBox计算机管理系统。

（2）经查成品库电脑，在电脑的回收站中发现文件名为“成品库”的文件夹，现场恢复该文件夹，文件夹中包含“2015年度成品库数据”、“2016年度成品库数据”、“成品库相关表格数据”等三个文件夹。经核对发现6批沉香化气丸（批号：150301、150501、150901、160101、160301、160901）入库数与批生产记录的成品产量数不一致，入库数均大于批生产记录的成品数，6批批生产记录的成品数分别为79600瓶、80000瓶、80800瓶、82000瓶、86800瓶、80000瓶，而成品库入库记录数量分别为83000瓶、98800瓶、94800瓶、83600瓶、87200瓶、89200瓶。

31、原药材库“库存商品明细表”显示，2015年、2016年仅采购3批沉香药材，批次、数量、供货单位与财务的发票、药材仓库库存表或药材材料出入汇总表中批次、数量、供货单位不一致。

32、物料管理混乱。

（1）该企业与四川杨天生物制药股份有限公司位于同一厂区，在厂区7号厂房二层两家企业均设有仓库。现场检查发现批号为160902的万应胶囊（0.15g/粒）715件（待验状态）和批号为160803万应胶囊（0.15g/粒）358件分别存放在四川杨天生物制药股份有限公司库房内。

（2）企业存放于冷库内的6桶牛胆汁（每桶约40—50kg），没有入库单、物料台账、货位卡、随货通行单等，外包装无任何标识，无法溯源。

33、企业未按照相关规定对仓库温湿度监测系统定期验证。

34、（1）企业仓库温湿度监测数据管理不规范。

（2）企业保温箱验证报告项目内容不全。

（3）企业仓库阴凉库温度存在持续超标时未采取有效的调控措施。

35、（1）经现场比对测试，企业温湿度监测系统测点终端显示的温度与经校准的温湿度记录仪显示的温度差距较大。

（2）企业温湿度监测系统和测点终端在温湿度超标时不能进行报警。

（3）企业部分药品未按包装标示温度储存。

36、编造货位卡。

冷冻库物料货位卡显示，企业2016年6月13日发给前处理及提取车间2700kg猪脑，按照猪脑提取工艺时间，该批猪脑提取工作应正在进行中，但该车间现场实际处于停产状态，其设施设备状态至少一周之内没有组织过生产，车间现场也未发现任何物料。

37、人工牛黄原料药及其使用的物料均未建立入库台账、出库台账、验收记录，货位卡不保存，不能追溯人工牛黄原料药生产使用的物料的验收、入库、出库，以及物料供应商、生产商、批号、数量等信息。不能追溯人工牛黄原料药的入库、出库，以及批号、数量、销往单位等信息。

38、未建立人工牛黄原料药的发运记录，未留存药品销售凭证，不能从销售部门追查每批原料药人工牛黄的销售情况。

39、物料管理混乱。

（1）该企业提取车间二层仓库存放野菊花、黄柏、芒硝、乳香、蒲公英、金银花、穿心莲等多种中药材，部分中药材包装袋已破损，地面上洒落大量的药材，所有物料均无相应的货位卡，物料标识上均没有产地、来源、进货日期、检验状态等信息。

（2）该企业包材仓库内分品种内包装和标签说明书账、卡、物数据严重不符。大败毒胶囊小盒（批号：20150803），实物数为10万盒，货位卡登记数为25.15万盒，包材明细账目数为6455盒；消炎止咳片小盒（批号：20110703）实物数为126000盒，货位卡登记数为60507盒，包材明细账目数为265盒。

40、现场检查发现在一无标识的房间内存放大量物料无标识，无管理台账，无货位卡；物料未有序存放；合格品、不合格品无明显标识。

41、编造批生产记录和物料出入库台账等。

XX药业有限公司促肝细胞生长素溶液实际收率超出批准的范围。按照注册处方，每公斤乳猪肝能生产约18g多肽，但实际生产过程中产出约25g多肽，每次多出的产品均混入其他批次中。2014年、2015年该企业实际使用乳猪肝3970公斤，比注册工艺多生产约27790克多肽。该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录，虚开肝脏购入发票等方式做平物料帐。

42、未按规定储存药品。枸橼酸铁銨成品9批（C03150401、C03150404、C03150405、C03150502、C03150603、C03150604、C03151001、C03151002、C03151003 ）存放在不具备基本储存条件的杂物间。

43、该企业部分批生产记录、物料分类账等记录不真实。如柠檬酸（进厂编号Y09-131101）购进15000kg，批生产记录显示，用于生产枸橼酸铁铵（批号1311004、1311005、1311006、1311007、1311008、1312001、1312002、1312003、1312004、1312005、1312006、1312007、1402001、1402002、1402003、1402004、C03140601）17批，使用该批柠檬酸19800kg，记录使用量大于购入量；柠檬酸（进厂编号Y09-1-150501）物料接收记录中的接收非本人签名；柠檬酸（进厂编号Y09-1-150501）有两份相互矛盾的《物料出入库台账》，其中一个《物料出入库台账》的入库日期为2015年5月12日，共生产枸橼酸铁铵8批（批号C03150502、C03150601、C03150602、C03150603、 C03150604、C03151001、C03151002、C03151003），到2015年10月24日库存1000kg；另一个《物料出入库台账》的入库日期为2015年5月13日，共生产枸橼酸铁铵5批（批号C03150502、C03150601、C03150602、C03150603、 C03150604），到2015年6月25日库存4600kg，枸橼酸铁铵（批号C03151001、C03151002、C03151003）生产使用的物料为柠檬酸（进厂编号Y09-1-150801）。

其中，4批枸橼酸铁铵（批号1402001、1402002、1402003、1402004）有批生产记录、成品检验记录、成品检验报告书、成品放行审核单，入库单显示分别入库1548.6kg、1540kg、1520kg、1552.5kg，合计6161.1kg；但无对应的成品出入库台账、成品检验台账、成品取样记录、成品留样及记录、成品检验报告台账、药品销售记录。

44、乙醇购进入库数量与使用量不符。经统计，企业2014年购入34320公斤乙醇，提取车间使用量至少为40456购进（不含回收乙醇），使用量大于购入量。该企业自己统计表显示，2014年全年购入74568.2公斤，与财务实际验收数量不符。

45、经查精制冠心片处方中涉及的中药饮片、中药材实际库存数量与企业相关记录不符。净药材库《物料货存明细账》记录显示库存量如下：川芎148KG、丹参80.6KG、红花35KG，现场检查时上述中药饮片无库存；记录显示赤芍库存量为8.5KG、降香3KG，现场检查时库存分别为17KG、30KG。

46、企业《物料货存明细账》显示精制冠心片（批号：110501、141101、15301、150501）乙醇出库量分别为1200KG、1200KG、1164KG、1164KG。依据企业生产工艺，每批量100万片，需要85%乙醇4687KG。上述出库量明显偏小于应投入量。

47、擅自改变仓库布局。经核实，该企业药品GMP申报资料，并与现场检查比对，该公司未经陕西省局同意，将中成药成品库、中药材库由东厂区变更为西厂区。

48、仓库中库存的物料和成品均未建立货位卡、台账，不能追溯其来源和流向。

49、在成品库存放的一桶（5kg）奥拉西坦原料药，无批号，无状态标识，无生产记录。

50、该企业奥拉西坦原料药的批生产记录、成品出入库台账等记录不真实，不能反映和追溯实际生产、检验情况；生产、质量等管理人员履职尽责不到位，生产和质量管理体系存在明显缺陷。如该公司2014年以来奥拉西坦原料药的销售量、使用量、库存量较批记录显示的生产量多出53693kg。

51、该企业对所采购的中药材未建立完整的购进记录。统计该企业2014年全年购进药材的情况发现，该企业只能提供白芷、白术两个品种的购进记录，其余品种仅能提供购进发票或购进凭证，未建立购进记录。

52、在许可范围之外私设仓库，存放中药饮片、中药材及各种物料。该企业在生产厂房东侧建筑物的2、3层存放有大量中药饮片及购买的中药材，其中有无花果（批号15020138）80包、炒白术（批号15011638）136包、瓜蒌皮（批号15020230）96包、醋莪术（批号15020326）94包、鸡骨草（批号14051901、）20包、肿节风（批号14061606、）26包、肿节风（批号14061606、）40包、溪黄草（茶）（批号14101235、）19包、积雪草（批号14061101、）34包等。该仓库门窗户无法关闭，环境脏乱，无温湿度控制设施和照明设施。

53、该企业原药材进出库台账记录不规范，没有记录药材供应商的信息；留样室管理不规范，未建立原药材、饮片留样登记台账；销售的中药饮片均不能提供出库单、物流运输票据。

54、部分中药饮片出入库记录不真实，甘草（批号：130901）库存记录显示为零，实际库存23千克；柴胡（批号：140104），库存记录显示为零，实际库存16千克。原药材进出库台账记录不规范，没有记录药材供应商的信息，对个体供应商审计资料收集不全。

来源：蒲公英

近5年国家局飞行检查偏差、变更、CAPA缺陷汇总及分析

1、产品无菌检查不符合要求

（1）多批次产品无菌进行复检。注射用克林霉素磷酸酯（规格0.3g，批号17010601；规格0.25g，批号：17010603）首次无菌检查不合格，企业未结合生产情况进行全面偏差分析，第二次无菌检查合格后将成品放行。注射用伏立康唑（规格：50mg，批号：16080113）首次无菌检验不合格，未经偏差调查，重复无菌检查合格后将成品放行。

点评：原则上重量（或装量）差异、无菌、热原（细菌内毒素）等项目是不允许复检的，如需复检，需排除实验室操作等原因引起的不合格。未经调查就复检，这质量受权人心得有多大！

（2）2017年8月23-25日停电期间，企业未对因培养温度失控受影响的5批注射用克林霉素磷酸酯和2批注射用左卡尼汀的无菌检验结果进行全面的风险评估，也未重新取样进行检验。

点评：8月份是每年最炎热的月份之一，多天停电导致培养箱温度失控，无菌检验有可能出现假阴性，可复检进行调查确认。建议建立停电应急预案！

2、生产过程控制不符合要求

（1）车间无菌区尘埃粒子、沉降菌、人员进出的接触碟的检测结果，多次发生超警戒限、纠偏限或超标准情况，虽然部分进行了偏差记录，但未进行全面的调查分析和风险评估，缺乏有效的纠正预防措施。

点评：这属于偏差调查不充分导致的缺陷，应从人机料法环等方面去全面查找原因，CAPA措施应具可操作性（不可出现增强卫生意识、加大监管力度、加强维护等类CAPA措施），并对CAPA的有效性进行跟踪。

（2）注射用克林霉素磷酸酯（规格：0.3g，批号：17010601）动态监测沉降菌检验原始记录结果与质量负责人OA系统调取的《2017年1月生产车间监控异常登记表》中记录结果不一致。

点评：这属于检验数据真实性问题，因为这类检验项目用到的是一些无审计追踪功能简单的检验设备，较难查证，部分企业敢铤而走险，但是常在河边站哪有不湿鞋，取证无死角，别说OA系统，朋友圈都有可能给你找出点蛛丝马迹！

3、盐酸小檗碱年度质量回顾不符合要求

盐酸小檗碱质量回顾报告中缺少生产环境、关键设备的确认；产品出现其他总杂质含量及成品水分含量波动较大时，未进行原因分析，无针对性的纠正与预防措施。

4、2017年度消炎止咳胶囊回顾分析报告内容不全，缺少稳定性考察情况等内容；对数据趋势未运用统计学方法进行分析；对报告中表述的总收率波动较大的情况未开展相应的调查处理。

5、《2014年年度产品质量审核报告》中普鲁卡因青霉素（批号1408153)溶剂残留乙酸乙酯数据44ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值90ppm(内控标准为≤50ppm）不一致；普鲁卡因青霉素（批号1401126)溶剂残留正丁醇数据248ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值395ppm(内控标准为≤300ppm）不一致；另外，报告中显示"普鲁卡因青霉素溶剂残留正丁醇1、2月份数据偏高、波动明显，可能与提高投料量或工艺控制有关，应查找原因并采取措施"，但企业未在报告中阐述调查分析情况及纠正预防措施。

点评：部分企业的年度回顾报告中都有这么一句话，XX检验项目均在质量标准范围内。然后就没然后了，未对各项目进行统计分析是否存在异常波动趋势，及导致产品检验项目波动较大查找原因（虽然有时找不到根本原因）。

6、氨咖黄敏胶囊（170401、180201）中间产品含量实际检测数据未达到内控标准，未进行OOS调查即放行充填。

点评：制定企业内控标准的意义何在？颗粒含量不合格的原因众多，混合不均一、干燥过程主药成分降解、未按要求取样等等都有可能，通过OOS彻底调查评估风险后决定是否可放行至下一个工序，如果可以，适当加大下一工序的检验频次！

7、氨咖黄敏胶囊3个批次成品（180201、170401、170502）未达到产量限度，质量部门未进行偏差处理。

点评：收率虽然是企业经济考察指标，但收率出现异常，属于偏差范畴，理应进行调查！

8、氨咖黄敏胶囊180408批混合粉的批记录中，灭菌时间与现行工艺规程中灭菌时间不一致，QA未采取相应措施，直接放行。

点评：等…等，口服制剂灭菌吗？虽然称为“灭菌”，但是考虑口服制剂本身所处的洁净级别，这“灭菌”的作用仅仅是降低微生物负荷，这“灭菌”参数属于关键工艺参数，该参数异常应按偏差进行处理！

9、个别药材检验出现OOS，未及时进行调查即进行复检，如：砂仁（批号Y-1151-1501）含量检测未进行系统适应性试验，2015年5月6日第一次检测不合格，未进行调查处理即复检，复检合格后放行。

点评：作为质量控制部，任何的复检都需要有依据，不能因为已确定是未进行系统适用性试验引起的检验结果不合格，就不需要记录偏差？任何与产品生产质量相关的活动，不是你知我知就行，需要大家知！

10、沉香化气丸（批号150701）批生产记录中显示其混合粉存放时限为50天（2015.5.18-2015.7.8），超过其规定的30天，企业未进行偏差调查和处理。

11、偏差管理不符合要求，如2017年8月生产的保胎灵膏粉（批号Q20170803、Q20170804）于2018年5月使用，存放时间超过企业规定的半年保存期，未进行偏差调查。

点评：此缺陷归根结底是未按照SOP进行操作，根据ICH有效期的定义，超过有效期的中间产品不能再用于制剂，如果API生产商具有所有相关GMP历史文件，以及更多的返工或再加工后API的稳定性数据，对超过效期的API进行返工或再加工是可以接受的（前提是符合注册要求）。

12、液相色谱仪（SH-10-03）工作电脑的回收站中发现有2018年5月25日删除的2014年3月的栀子检验系统适用性试验数据。企业整改未针对防止删除数据问题再次发生采取预防措施。

点评：未制定CAPA或制定的CAPA措施未能防止类似事件再次发生！

13、注射用水日常记录的数据与仪器监测的数据出现偏离未及时调查原因。

点评：这条缺陷没描述离线数据和在线数据偏离程度如何，一般离线数据和在线数据存在微小差异属正常现象，较大偏离应调查原因。

14、企业变更管理台账中，对变更原辅料供应商等重要变更等级均评定为中度变更，与制定的变更管理规程不一致。

点评：此缺陷为未按变更管理规程执行，变更原辅料供应商应按照原辅料在工艺中起到的关键程度来评定！

15、变更控制不符合要求，如更换化验室高效液相色谱电脑硬盘、调整胎灵片糖衣用料批消耗指标均未进行变更控制。

点评：区分计算机化系统中哪些是关键硬、软件，哪些是非关键硬、软件，关键硬、软件都应该进行变更控制；糖衣片用料消耗指标调整会影响片剂的溶出度，应进行变更控制！

16、该企业2015年至今无偏差、OOS、CAPA报告情况。检查组在检查过程中发现企业在多方面存在问题，如标准管理、记录管理等明显的偏差，显示企业在异常情况发现、处理等方面存在问题。

17、未能提供解郁安神颗粒2015年至今的超标结果、变更控制、偏差处理、采取的纠正与预防措施及自检记录。

18、自上次药品GMP认证后，未填写偏差、OOS结果、采取的纠正和预防措施等记录。

19、偏差管理未得到有效落实，偏差台账无内容。

点评：业内常说一句话，“无偏差就是最大的偏差”！3C管理是保证产品处于持续稳定状态的关键活动，是质量管理体系的实施和维护不可缺少的重要部分。

20、质量控制与质量保证存在问题，质量管理相关人员与其岗位职责不相适应。

（1）磁朱丸（批号：20151002）中间产品朱砂含量不符合内控标准要求，但检验人、复核人、审核人均按合格审核通过。

点评：这条缺陷不应该，形式主义的危害！

（2）前处理车间中间站2批首乌丸总混后的粉末颜色差别明显；巴豆（报告单号：YL-201703-033）巴豆苷含量为0.87%，巴豆霜（报告编号：YL-201703-036，为报告单号：YL-201703-033的巴豆粉末25.7kg加7.10kg淀粉混合制得）含量为0.86%。企业未将上述情况识别为偏差，未启动偏差调查程序。

21、1区灯检室（编号：01-01-83），1号智能型全自动灯检机（灯检品种地塞米松磷酸钠注射液，批号17070211）设备故障进行维修，无偏差报告和记录。

点评：根据ICH关于偏差定义（偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况），设备故障属于偏差范畴。

22、针对“成品检验和稳定性考察检验的电脑系统时间多次修改”，企业采取的整改措施为不准修改、加强培训管理。企业对该缺陷发生的原因分析不到位，未对修改系统时间后检查的稳定性考察数据进行对比分析风险评估，根据风险评估结果，采取相应的纠正预防措施进行纠正。

点评：纠正预防措施不合理，未能有效防止类似事情再次发生，应通过对计算机化系统进行三级权限管理来降低操作员犯错的机会！

23、2017年，企业增加真空冷冻干燥机、二维混合机、四头高速粉剂灌装线，高速贴标机等设备；车间布局进行了调整，发生重大变更，为申报备案，做了相关的验证，但质量管理部门未进行变更管理，无变更申请、变更记录、变更后的评估、CAPA等变更控制内容。

24、未对厂房设施进行变更控制。如新建阴凉成品库、将原阴凉成品库改为试剂库、将原常温成品库改为粗品库、在液体库中存放固体物料和建筑材料等均未进行变更控制。

点评：改造或增加设备/设施、改变设备/设施用途均属于变更的范畴，应进行变更控制管理。车间布局进行了调整知道去做验证，却忘了按照变更控制管理，验证部门接到这额外的工作量是不是一脸懵逼？补充一点，关键人员变更需到药监部门备案外，内还需有变更记录！

25、检查发现该公司2016年11月其最后购进的一批硫酸庆大霉素原料药（批号：1404030，长治中宝制药有限公司生产），因物料发放失误用于生产，发现后未及时采取纠正措施，套用之前已检验合格的烟台只楚药业有限公司生产的硫酸庆大霉素原料药（批号：160610265）伪造烟台只楚药业有限公司的400个十亿单位的增值税发票、留样记录、出入库台账、检验报告单、4批硫酸庆大霉素片（批号：161103、161104、161105、161106）的批生产记录等一系列票据及记录。经抽样检验，目前发现硫酸庆大霉素片（批号：150801）检验不符合《中国药典》标准。

点评：这工作量，高层不授意还真搞不定！

26、对广西壮族自治区食品药品监督管理局所抽检的复方桔梗麻黄碱糖浆（Ⅱ）不符合规定的原因未进行系统性调查。企业未能结合原料稳定性数据、品种工艺、原料、检验数据和产品稳定性考察数据等进行深入的调查分析，而是简单定性为供应商提供的原料稳定性存在质量问题。

点评：未对药品抽查出现的不合格结果，结合原料稳定性数据、品种工艺、原料、检验数据和产品稳定性考察数据等进行深入的全面调查。先排除自身的原因，再找供应商的问题！

27、偏差管理系统未能有效运行。液相色谱检验员遇到边缘或者可疑数据，自行评估后重新实验，未进行相应的偏差处理和纠正、预防措施。

点评：典型的隐而不报

28、氨咖黄敏胶囊（批号：161001，理论批量：350万粒）产品中试过程中，原料咖啡因的投料量计算有误；成品检验报告中咖啡因的含量为107.1%，而企业规定的内控标准含咖啡因应为标示量的93.0%-107.0%（法定标准含咖啡因应为标示量的90.0%-110.0%），企业未按偏差程序进行调查，也未进行相应风险评估。

点评：如果产品标签上是法定标准，经过以下评估，如符合要求，原则上是可以放行的。第一、收集历史数据进行分析，确定本次超内控标准是偶然误差而非系统误差。第二、对本次超内控标准进行偏差调查，找出原因，并制订纠正和预防措施，必要时可重点留样该批产品，关注稳定性数据，根据稳定性数据随时召回该批产品，评估产品放行的风险较小，可接受！

29、生产工艺及批量变更未进行相关研究

（1）催化剂精制工序由6000分子量的超滤膜变更为10000分子量的超滤膜包，无验证数据支持此变更。

（2）催化剂超滤工序中重复超滤，未进行相关验证研究。

（3）主体胶纯化及精制工序变更滤芯组合，由滤芯变更为滤饼，除菌过滤工序材质由PVDF变更为PES，未进行相关验证研究或验证数据不充分。

（4）溶解液批量由2万瓶变更至4万瓶，未进行相关验证研究。

30、企业复方板蓝根颗粒生产批量由5万袋变更为48万袋，提取设备变更前使用一个提取罐，目前使用四个提取罐生产，未进行变更控制，且未对变更的批量进行风险评估和工艺验证。现场检查时固体制剂车间复方板蓝根颗粒制粒（批号161203）批生产指令为：计划批量30.6万袋，与工艺规程规定的批量48万袋不符，未进行相关的变更管理。

31、2016年7月，头孢克洛颗粒（0.125g规格）的投料损耗增投值从1%变为3%，投料量由101%调整至103%，未执行变更控制程序。企业解释因YL-44-1607006批头孢克洛原料粒度变化导致过筛损耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考虑加强对头孢克洛原料的质量控制。

32、涉嫌擅自改变生产工艺。2013年11月24日生产的硝酸毛果芸香碱滴眼液（10ml：0.1g，批号13110401）未按现行生产工艺规程规定的批量（3万支、5万支）生产，实际生产批量为9万支；企业滴眼剂生产由非无菌工艺变更为无菌工艺，内包材聚丙烯瓶的灭菌方式由环氧乙烷灭菌改为Co60辐照灭菌，未纳入变更管理；2013年12月1日起处方中的磷酸盐缓冲剂变更为氢氧化钠、EDTA-2Na，目前尚未提出补充申请。

33、在未研究和评估辐照灭菌对产品质量影响的情况下，2013年至2014年期间，企业将直接入药的中药药粉湿热灭菌变更为60GO-γ射线辐照灭菌，且无变更控制记录。

34、该企业在未开展变更风险评估及相关验证研究、未按规定履行变更控制程序的情况下，改变奥拉西坦原料药精制工艺，并进行生产

点评：按照《已上市化学药品变更研究指导原则（一）》，增加生产批量、变更无菌工艺、灭菌方式、处方变更、生产工艺变更需进行变更控制评估、相关验证研究及备案。

35、头孢克洛颗粒存在质量风险隐患。

（1）2015年9月广东省梅州市梅江区食品药品监督管理局市场抽检发现该企业头孢克洛颗粒20140602批含量不合格，企业在调查不充分的情况下即推断不合格原因为流通环节储存不当。2015年11月广东省汕尾市食品药品检验所检验又发现20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企业声称相关记录及资料已被天津市滨海新区市场和质量监督管理局调走，现场未能提供。

点评：这是一种典型的偏差调查不充分缺陷，先从企业内生产、检验、贮存等方面自查开始，排除各方面的原因后，可暂且推断由流通环节储存不当引起产品不合格，但3月前的一个批次也出现同样问题， 这显然不是一次偶尔事件，偏差的严重程度应升级！

36、头孢克洛颗粒（0.25g，批号：20150501）持续稳定性考察9个月时间点含量检测结果为89.57%，低于质量标准（90.0%-110.0%），企业未开展调查。企业表示该批产品12个月、18个月含量检测结果符合规定，分别为91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中显示企业认为该批产品存在安全隐患，决定实施召回。

37、批号为20130922的血栓通注射液稳定性考察试验中第3月数据出现偏差，但企业未给予关注和调查。

38、企业未能及时、有效的召回存在安全隐患的产品

2015年9月该企业自检发现三个批次（批号：140901、140902、140903）产品第12个月长期稳定性试验有关物质不合格，企业启动OOS进行调查，但直到2016年3月检测到第18个月的有关物质不合格后，才启动主动召回。

点评：任何批次长期稳定性试验数据出现异常（第38条还是三个连续批次），启动OOS调查后，如认定检验结果，应及时召回存在安全隐患的相关批次产品！

39、胞磷胆碱钠（批号：3A22160312）红外鉴别光谱图在1400-500cm-1波数范围与对照图谱有明显差异，企业未进行OOS调查。

来源：蒲公英

国家局发布取消36项证明事项的公告

根据《国务院办公厅关于做好证明事项清理工作的通知》（国办发〔2018〕47号）要求，为进一步减证便民、优化服务，国家药品监督管理局决定取消36项证明事项（详见附件），现予以发布。自发布之日起，附件所列规范性文件设定的证明事项停止执行。附件所列部门规章设定的证明事项涉及修改部门规章的，按程序修改部门规章后再停止执行。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336780.html

来源：国家药监局

国家局发布《药品信息化追溯体系建设导则》《药品追溯码编码要求》两项信息化标准的公告

为贯彻落实《国务院办公厅关于加快推进重要产品追溯体系建设的意见》（国办发〔2015〕95号）和《国家药监局关于药品信息化追溯体系建设的指导意见》（国药监药管〔2018〕35号）等文件要求，推动药品信息化追溯体系建设，国家药监局组织编制了《药品信息化追溯体系建设导则》和《药品追溯码编码要求》两项信息化标准（见附件）。现予发布，自发布之日起实施。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2050/336781.html

来源：国家药监局

国家局发布医疗器械动物实验研究和腹腔内置疝修补补片动物实验2项技术审查指导原则的通告

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》《腹腔内置疝修补补片动物实验技术审查指导原则》，现予发布。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336317.html

来源：国家药监局

国家局发布批准注册220个医疗器械产品公告

2019年3月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品220个。其中，境内第三类医疗器械产品107个，进口第三类医疗器械产品36个，进口第二类医疗器械产品76个，港澳台医疗器械产品1个（具体产品见附件）。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2121/336379.html

来源：国家药监局

国家局发布20批次药品不符合规定的通告

经安徽省食品药品检验研究院等4家药品检验机构检验，标示为苏州市春晖堂药业有限公司等19家企业生产的20批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：

一、经吉林省药品检验所检验，标示为山西振东开元制药有限公司生产的1批次木香顺气丸不符合规定，不符合规定项目为溶散时限。

经中国食品药品检定研究院检验，标示为庆阳益翔药业有限公司、江西国都中药饮片有限公司、江西顺福堂中药饮片有限公司、湖北聚瑞中药饮片有限公司、肇庆市鼎湖区天之健中药饮片有限公司生产的5批次肉苁蓉不符合规定，不符合规定项目为性状。

经安徽省食品药品检验研究院检验，标示为苏州市春晖堂药业有限公司、江西国都中药饮片有限公司、江西宜欣制药有限公司、江西樟树天齐堂中药饮片有限公司、宜宾仁和中药饮片有限责任公司、成都欣福源中药饮片有限公司、内江良辉药业有限公司、贵阳济仁堂中药饮片厂生产的8批次槟榔不符合规定，不符合规定项目为黄曲霉毒素。

经河南省食品药品检验所检验，标示为安国市祁澳中药饮片有限公司、成都市都江堰春盛中药饮片股份有限公司、四川五芝中药饮片有限公司、四川原上草中药饮片有限公司、云南向辉药业有限公司、甘肃国草药业有限公司生产的6批次山药不符合规定，不符合规定项目包括显微特征、水分、浸出物、二氧化硫残留量。（详见附件）

二、对上述不符合规定药品，相关药品监督管理部门已要求相关企业暂停销售使用、召回，开展不符合规定原因调查，并切实深入进行整改。

三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。

原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336326.html

来源：国家药监局

综合分析

一致性评价新动态：4过评4批完注射剂成主导 10亿大品种登场

截止4月25日，CDE受理一致性评价受理号达1062个（341家企业的327个品种，按照补充申请计，下同），其中已有189个受理号（90个品种）通过；4月18日至4月25日又有4品种过评，4品种审批完毕，7品种获承办，重磅注射剂申报不断。

详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/26111.html

来源：药智网

2019年Q1创新医疗器械特别审批有哪些新进展

一、创新医疗器械审批现状

截至2019年第一季度，已有225个产品进入创新医疗器械特别审查通道，其中57个创新医疗器械通过特别审批程序上市。这些产品多为国内首创、国际原创或具有重大技术提升，填补了相关领域的空白。其中2019年一季度新增15个，有3个产品获批上市。

从产品获批情况来看，每年通过创新医疗器械特别审批程序上市的产品数量持续增长。据统计，创新优先后的平均审评审批时间较其他普通三类首次注册产品平均压缩83天，创新产品从研发到上市的时间进一步缩短。

                               
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图1 2014—2019年创新医疗器械审批上市情况

二、地域层面以产业大省领跑为主

1.北上广苏四个产业大省被纳入特别审批的创新医疗器械数量处于第一梯队（进口产品除外），其中北京有46个，高居首位，高于上海（38个）、广东（36个）和江苏（31个）。另外，北京获批产品数量同样排首位（19个），高于上海（11个）、广东（10个）和江苏（8个）。

                               
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图2 2014—2019年纳入特别审批的创新医疗器械产品数量

2.分析北京在加速创新医疗器械上市方面，处于领先地位的原因可能有：

（1）北京市药监局已对初创企业产品质量体系进行提前指导和规范，使得质量体系核查所需时限也可以大大缩短，由原先的30日缩短为6日。

（2）在产品检验环节，北京市医疗器械检验所对所有创新医疗器械产品检验优先服务，一些科技含量较高的大型医疗器械检验周期由过去的将近3个月缩短为1个半月，所有创新产品检验周期平均缩短1/3以上。

（3）北京市药监局将创新医疗器械产品许可审批与产品质量体系核查同步进行，企业获得国家药监部门颁发的医疗器械注册证书后，最快当天就可从北京市药监局领取生产许可证。

（4）北京市药监局对职责范围内的二类创新医疗器械审批也全面提速，开通绿色通道，全流程审批时限由170天缩短至平均22天。

三、创新医疗器械类型分布

1.植介入耗材占比最高，血管支架优势明显。

从产品类型上看，以植介入器械等高值耗材为主的产品占比最高，尤其是血管介入类产品中的血管支架。

目前已有4款血管支架通过创新医疗器械特别审批程序上市，分别为上海微创医疗的分支型主动脉覆膜支架及输送系统，北京华脉泰科的腹主动脉覆膜支架系统，乐普医疗的生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统，微创心脉的腹主动脉覆膜支架及输送系统。

2017年，百心安、阿迈特、信立泰和脉全的生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统也被纳入了特别审批程序，我国血管支架产业的竞争力处于全球领先地位，在众多高端医疗器械中有望最先实现国产化替代。

2.体外诊断、医学成像等领域的首创重磅产品不断获批

艾德生物的“人类10基因突变联合检测试剂盒”（维惠健TM）是首个跨癌种的NGS伴随诊断产品，也是我国现有获批NGS产品中获批基因数目最多、灵敏度最高的试剂盒，检测范围覆盖了肺癌、结直肠癌目前已上市的所有靶向药物需要检测的基因（EGFR/ALK/ ROS1/ RET/ KRAS/ NRAS/ PIK3CA/ BRAF/ HER2/ MET）。

上海联影自主研发了我国首台一体化正电子发射断层扫描及磁共振成像系统，获批上市后在复旦大学附属中山医院正式装机应用，填补了国内该领域的空白。

                               
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图3 我国创新医疗器械类型分布

四、申请人获批情况

在180多家公司中，微创医疗及其子公司被纳入创新医疗器械特别审批的数量较多，共有15个产品，其中5个产品已获批上市，包括2个电生理产品、2个覆膜支架和1个血管重建装置。

先健科技共有8个产品被纳入特别审批，其中左心耳封堵器系统和植入式心脏起搏器分别于2017年6月和12月获批上市，在国内封堵器和心脏起搏器领域建立了明显优势。北京品驰医疗有2套神经刺激电极套件获批，上海联影的4个医学成像创新医疗器械中有2个已获批，博奥生物的2个核酸检测产品均获批，艾德生物的2个基因检测试剂盒也均获批。

五、小结

从创新医疗器械认证和获批的数量和时间上，均能反映出《创新医疗器械特别审批程序》的实施对创新医疗器械加速上市具有推进作用。从行业监管的角度来看，各地监管部门可以参考借鉴北京、上海等地在加速审评审批和检验检测服务商的经验，加强本地区医疗器械的创新和产品上市。

来源：新浪医药新闻

2019孤儿药报告：2024年全球市场达16万亿元 新基将成领头羊

孤儿药（Ophan Drug）是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称，又称“孤儿病”。根据世界卫生组织的定义，患病人数占总人口0.65‰～1‰的疾病即可被定义为罕见病。

不过，世界各国根据自己国家的情况，对罕见病的认定标准存在一定差异。例如，美国定义为患病人数少于20万人的疾病；欧洲定义为发病率低于1/2000的疾病。我国尚无明确的罕见病定义，但普遍共识为成人患病率低于五十万分之一、新生儿中发病率低于万分之一的疾病可定义为罕见病。

据估计，目前已有多达7000种疾病被定义为罕见病，其中只有大约400种罕见病有相应的治疗药物获批。在全球范围内，罕见病患者总数已达到3亿人。

医药市场调研机构Evaluate Pharma近日发布《2019年孤儿药报告》。报告指出，科学的进步将助推孤儿药市场在未来6年（2019-2024）快速增长。除了最近突破性细胞和基因治疗产品（如Yescarta和Luxturna）之外，许多针对罕见病的“一劳永逸”疗法也将进入市场，包括诺华的Zolgensma和蓝鸟生物的Lentiglobin。新技术的爆发式发展使其高价格更受关注，此外，大型制药公司将继续巩固孤儿药市场的地位。

以下是报告的具体内容：

1、全球孤儿药市场将快速增长， 2024年达到2420亿美元

报告指出，2018年全球孤儿药市场为1310亿美元，在未来6年（2019-2024），该市场将以12.3%的年度复合增长率快速增长，增速是同时期非孤儿药市场增速（6%）的2倍，到2024年达到2420亿美元（约合人民币16297.49亿元），其在处方药市场中的占比将首次突破20%，达到20.3%。

                               
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2、孤儿药治疗成本是非孤儿药的4.5倍

报告指出，孤儿药市场的强劲增长显示了行业继续致力于投资罕见疾病群体这些利好市场。此外，尽管美国等主要市场的定价压力不断加大，孤儿药产品仍然能够获得利润丰厚的定价溢价。在2018年销售额排名前100名的孤儿药中，每位患者每年的平均成本为150854美元，而非孤儿药物的平均成本为33654美元。不过，在过去4年，孤儿药和非孤儿药之间的中位价差降低近50%，表明2类药物之间的治疗成本差异正在不断减少。

                               
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3、孤儿药产品从每例患者产生的收入显著高于非孤儿药

报告指出，药品从每例患者的收入随着患者人数的减少而增加。在2018年，共有10种孤儿药从每例患者的收入超过20万美元，其中4种治疗血液疾病，2种治疗呼吸系统疾病。

在2018年，Soliris和Naglazyme是收入最高的2款孤儿药，每例患者每年超过500万美元，尽管这2种药物的治疗患者最少。其中，Naglazyme在2018年治疗患者不足200人，Soliris治疗不足3000人。相比之下，安进的升白药物Neulasta（培非格司亭）在2018年治疗人数超过16万，但从每例患者产生的收入仅为2.5万美元。

                               
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4、孤儿药市场更加碎片化：新基2024年成领军企业

新基将成为孤儿药市场的领军企业，2024年全球销售额将达到137亿美元，约占其处方药销售额的73%，但在孤儿药市场份额将下降近40%。在2024年，来自TOP5药企的孤儿药收入预计将超过600亿美元，约占整个孤儿药市场的26%，市场份额将下降约25%。

                               
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孤儿药市场的关键推动者包括阿斯利康和卫材等药企，其中阿斯利康PARP抑制剂Lynparza在卵巢癌领域的渗透将推动期市场份额增加一倍，卫材Lenvima在肝癌领域的渗透也将使该公司市场份额增加一倍。在未来，孤儿药市场的另一大特点将是更加的碎片化。

                               
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5、非肿瘤学孤儿药市场：武田和Vertex将成为领导者

在非肿瘤学孤儿药市场，武田因收购Shire将成为市场领导者，2024年销售额将达84亿美元，该公司约有30个在研药物，涵盖多个治疗领域。而排名第四的Alexion仅有5个药物，主要集中血液学和肌肉骨骼疾病。关键推动者包括GW制药公司、蓝鸟生物、Argenx等公司。

                               
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6、血液学、中枢神经系统、呼吸是最主要的非肿瘤学孤儿药治疗类别

报告指出，在2024年，渤健继续引领肌肉骨骼类别，Vertex继续引领呼吸类别，辉瑞取代梯瓦成为中枢神经系统类别领导者，皮肤病将成为最小的治疗类别。

                               
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7、肿瘤学孤儿药市场：新基将成领导者

在2024年，新基的肿瘤学孤儿药销售额126亿美元，尽管2018-2024年销售额保持平稳，但市场份额将下降50%。新基、艾伯维、强生将占据市场30%份额。葛兰素史克、Rexahn和BluePrint Medicines排名变化最大，所有这3家公司在2018年没有肿瘤学孤儿药产品，但在2024年将占据一定市场份额，这意味着，肿瘤学孤儿药市场在未来也将愈加的碎片化。

                               
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8、2024年TOP10孤儿药产品：Imbruvica和Revlimid领航

报告指出，Imbruvica和Revlimid将成为最畅销的孤儿药产品，占据TOP10制药公司孤儿药销售额的60%。该市场的其他关键推动产品包括Vyndaqel、Hemlibra等药物。

                               
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9、最有价值TOP10在研孤儿药产品

EvaluatePharma根据净现值（NPV）对在研孤儿药（III期至已提交）进行了分析，TOP5在研药物的合并NPV高达530亿美元，其中Vertex公司囊性纤维化三联疗法排在首位。在研孤儿药中，开发用于肿瘤学适应症的药物占主导地位。

                               
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10、TOP10孤儿药适应症：NHL、AML、胰腺癌居首

在过去的35年（1983-2018）里，70%的孤儿药资格授予了肿瘤学，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）授予的孤儿药资格最多（270个），其次是急性髓性白血病（220）和胰腺癌（189）。在2018年中，这3类疾病也是被授予了最多的孤儿药资格，突显了这些领域存在的显著未满足医疗需求。

                               
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来源：新浪医药新闻

国外信息

欧盟《灭菌指南》-2019（中英文对照版），10月1日起生效！

General requirements

一般要求

The guideline concerns specific requirements related to sterility, sterilisation processes and aseptic processing of sterile products and product components.

本指南包含与灭菌、灭菌工艺以及无菌产品和产品组份的无菌工艺相关的具体要求。

原文下载：EMA 药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南-2019 ( GMP办公室翻译组 ).pdf

来源：GMP办公室

盘点5月将上市的新药：这8款面临美国FDA监管决定

2019年5月将有8款新药在美国监管方面迎来重要审查决定，其中亮点包括：呕心沥血20年研发的首个登革热疫苗Dengvaxia、年销近70亿美元眼科药物Eylea新适应症、首个腱膜巨细胞瘤药物pexidartinib、首个类固醇难治性急性移植物抗宿主病治疗药物Jakafi、首个脊髓性肌萎缩症一次性基因疗法Zolgensma。

以下是每个药物的情况介绍：

1、Dengvaxia

5月1日，FDA将对赛诺菲登革热疫苗Dengvaxia做出审查决定。该疫苗用于预防登革热，目前正在接受FDA的优先审查，具体用于9-45岁儿童、青少年和成人，预防由所有4种血清型登革热病毒所引起的登革热疾病。

Dengvaxia于2015年12月获得墨西哥批准，成为全球获批的首个登革热疫苗产品。截至目前，该疫苗已获拉丁美洲、亚洲多个登革热流行国家批准，在欧盟于于2018年12月获批。如果获得FDA批准，Dengvaxia将成为美国市场第一个也是唯一一个针对登革热的医疗预防工具，包括严重登革热，这被认为是未满足的医疗需求，特别是在美国领土波多黎各和维尔京群岛，在这些地区，登革热是流行病。但今年2月，由于赛诺菲未能提交批准后承诺文件，菲律宾监管机构对Dengvaxia发布了禁令。

登革热（Dengue）是一种登革病毒经蚊媒传播引起的急性虫媒传染病，可引起严重的流感样疾病，临床表现为高热、头痛、肌肉、骨关节剧烈酸痛、皮疹、出血倾向、淋巴结肿大、白细胞计数减少、血小板减少等。严重的登革热是登革热潜在的致命并发症。据世界卫生组织（WHO）统计，目前在全球100多个流行国家中发生的登革热感染人数估计每年高达5000万-1亿例。在东南亚地区，登革热是儿童死亡的主要原因之一。

2、Barhemsys

5月5日，FDA将对Acacia制药集团的药物Barhemsys（APD421，氨磺必利注射剂）作出审查决定，该药用于术后恶心呕吐的预防性治疗。

去年10月，FDA拒绝批准Barhemsys，原因是该机构在对Barhemsys活性药物成分氨磺必利的合同生产厂进行的审批前检查中发现了缺陷。为了解决FDA指出的问题，Acadia公司在2018年11月重新提交了Barhemsys的新药申请，目前正在等待监管审查决定。

目前，术后恶心呕吐主要为预防性治疗，预防性治疗药物仅限于5-HT3 受体拮抗剂类产品，而对于预防性治疗失败患者，没有有效的治疗方案。氨磺必利是一种多巴胺D2/D3受体拮抗剂，如果获得批准，Barhemsys将为术后恶心呕吐提供一种新的治疗选择。

在III期临床研究（NCT02449291）中，与安慰剂组（21.5%）相比，两种剂量（5mg和10mg，均31.4%，均p=0.016）Barhemsys治疗组有显著更高比例的患者达到完全缓解（CR，定义为：在研究药物治疗后30分钟至24小时内无呕吐，在整个24小时内不使用抢救药物）。

3、Bronchitol

5月8日，FDA专家顾问委员会将对意大利凯西制药集团（Chiesi Group）药物Bronchitol的新药申请（NDA）进行审查，该药申请用于囊性纤维化成人患者的治疗。

Bronchitol由澳大利亚药物开发商Pharmaxis开发，被授权给了凯西制药集团。由于缺乏足够的数据，FDA于2013年3月拒绝批准Bronchitol。为了解决FDA指出的问题，凯西制药集团于2018年12月重新提交了Bronchitol的NDA。如果获得FDA批准，Bronchitol在美国上市时，Pharmaxis公司将获得一笔1000万美元的里程碑付款，并将在市场净销售额中获得一定比例的特许权使用费。

Pharmaxis将成为美国市场Bronchitol的独家供应商，该药在欧盟已于2012年4月获得批准。

4、Eylea

5月13日，FDA将对再生元眼科药物Eylea（aflibercept，阿柏西普注射液）治疗无糖尿病黄斑水肿的糖尿病视网膜病变患者的扩大适应症申请做出审查决定。

Eylea是一种新型玻璃体内注射用VEGF抑制剂，其活性药物成分阿柏西普是一种重组融合蛋白，由人体血管内皮细胞生长因子（VEFG）受体1和2的胞外区与人体免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成。Eylea作为VEGF家族各成员（包括VEGF-A）及胎盘生长因子（PIGF）的一种可溶性诱饵受体发挥作用，与这些因子具有极高的亲和力，从而抑制这些因子与同源VEGF受体的结合，因此Eylea可抑制异常的血管生成及渗漏。

在美国，Eylea已获批的适应症包括：湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD）、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（RVO-ME）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、DME患者的糖尿病性视网膜病变（DR）。

再生元负责Eylea在美国的销售。在美国以外市场，拜耳负责除日本以外市场的销售，Santen制药公司负责日本的销售。2018年Eylea美国净销售额达到了40.7亿美元（2017年为37亿美元）、全球净销售额为67.5亿美元（2017年为57.3亿美元）。

5、Pexidartinib和Quizartinib

5月14日，FDA专家顾问委员会将对日本第一三共的两款靶向抗癌药pexidartinib和quizartinib的新药申请进行审查。其中，pexidartinib用于治疗有症状的腱膜巨细胞瘤（TGCT）成人患者，quizartinib用于治疗复发性/难治性FLT3-ITD急性髓性白血病（AML）成人患者。

TGCT是一种罕见的非恶性肿瘤，影响滑膜内衬关节、囊和肌腱鞘，导致肿胀、疼痛、僵硬和受影响关节或肢体活动性降低。

AML是一种侵袭性血液和骨髓癌症，可导致恶性白细胞的不受控制的生长和积累，这些白细胞不能正常工作，并干扰正常血细胞的产生。FLT3基因突变是AML最常见的遗传异常之一。FLT3-ITD是最常见的FLT3突变，影响大约四分之一的AML患者。与无此突变的患者相比，FLT3-ITD突变AML患者的总体预后较差，包括复发率增加、复发后死亡风险增加。

Pexidartinib是一种新型口服小分子，能够有效抑制集落刺激因子-1受体（CSF1R）。CSF1R是导致TGCT的滑膜中异常细胞的主要生长驱动因素。该药也能够抑制c-kit和FLT3-ITD。而Quizartinib属于第二代FLT3抑制剂，是一种口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向抑制FLT3。

FDA预计将分别在2019年8月3日和8月25日前对pexidartinib和quizartinib做出最终审查决定。如果获得批准，pexidartinib将成为首个也是唯一一个被批准治疗TGCT的药物。

6、Jakafi

5月24日，FDA将对Incyte公司重磅药物Jakafi治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GVHD）的扩大适应症申请做出审查决定。

GVHD是同种异体造血干细胞移植后的一种医学并发症，供体的干细胞对患者自身的细胞产生反应。GVHD分为急性和慢性两种类型，可影响多种器官系统。急性GVHD通常在同种异体移植后的前100天内发生；而慢性GVHD可能在同种异体移植后几年内的任何时间发生。目前，皮质类固醇是治疗急性和慢性GVHD的主要药物。如果获得批准，Jakafi将成为美国市场第一个也是唯一一个用于对皮质类固醇治疗没有充分应答的急性GVHD患者的治疗药物。在美国，Jakafi之前已获批用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症患者。

Jakafi的活性药物成分为ruxolitinib是一种首创的口服Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制剂。Incyte公司负责美国市场销售，诺华负责美国以外市场。在美国市场，该药在2018年销售额为14亿美元，2017年为11亿美元。

7、Vraylar

5月份，FDA将对艾尔建精神病药物Vraylar（cariprazine，卡利拉嗪）的一份补充新药申请做出审查决定，该申请旨在扩大适应症范围，用于成人患者治疗双相I型障碍（双相抑郁症）相关的抑郁发作。

Vraylar是一种口服一次的非典型抗精神病药物，其活性药物成分为cariprazine，该药治疗精神分裂症和双相I型情感障碍作用机制尚不清楚，可能通过对中枢多巴胺D2和血清素5-HT1A受体的部分拮抗作用和对血清素5-HT2A受体的激动剂活性综合介导。

在美国，Vraylar于2015年9月首次获批，用于治疗成人精神分裂症和双相情感障碍；2017年11月获批用于成人精神分裂症的急性治疗以及双相I型情感障碍（狂躁型抑郁症）狂躁或混合发作的急性治疗。在欧盟，以品牌名Reagila上市销售。该药2018年的销售额为4.871亿美元，而2017年为2.878亿美元。

8、Zolgensma（AVXS-101）

5月份，FDA将对诺华基因疗法Zolgensma治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）的生物制品许可申请（BLA）作出审查决定。

SMA是导致婴幼儿死亡的头号遗传病因。根据最初出现肌肉无力的年龄和疾病的严重程度，SMA分为4种类型：I型（婴儿型）、II型（中间型）、III型（青少年型）和IV型（成人型）。人类生存运动神经元1（SMN）基因突变是导致SMA的主要原因。

Zolgensma是一种通过注射给药治疗SMA的一次性基因疗法，被设计用来替换有缺陷或缺失的SMN基因。该药由基因治疗公司AveXis研制，诺华于2018年5月豪掷87亿美元将AveXis收购。如果获得批准，Zolgensma将成为治疗SMA的第二个药物。除了美国以外，Zolgensma治疗1型SMA也正在接受日本和欧盟的审查。

但是Zolgensma最近陷入与该药临床试验欧洲组发生的2例患者死亡事件。首例死亡被认为与Zolgensma无关，但第二例6月龄婴儿死亡被认为与Zolgensma有关。

目前，Spinraza是市面上首个也是唯一一个获批治疗SMA的药物，该药由渤健和Ionis公司开发，分别于2016年12月和2017年6月获得美国和欧盟批准，2018年全球销售额达到了17.02亿美元，较2017年的8.837亿美元增长了近一倍。4月28日，Spinraza（诺西那生钠注射液）在中国市场正式上市，标志着国内SMA领域的一个重大里程碑。

来源：新浪医药新闻