广东省药品生产企业实验室数据审计评定要点(试行)

广东省药品生产企业实验室数据审计评定要点(试行)

（广东省药学会2018年12月29日印发）

本审计评定要点遵循《药品生产质量管理规范（2010年修订）》和《药品生产现场检查风险评定指导原则》有关要求，针对药品生产企业实验室数据可靠性管理工作中可能存在的各类问题，基于风险程度进行分级评定，旨在指导及推动药品生产企业进一步规范实验室数据可靠性管理，持续完善药品质量管理体系，确保药品质量安全、有效、可控。

一、缺陷的分类

缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。（具体举例见附录1-3）

（一）严重缺陷

严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，如文件、数据、记录等有涉及欺骗或弄虚作假行为的，可能导致产品严重质量风险或对使用者造成危害的缺陷。包括但不限于以下情形：

1、伪造、篡改检验相关数据和记录；

2、修改数据或改变数据处理方法至结果合格，瞒报或删除不合格数据；

3、发生重大偏差，选择性报告结果，瞒报或删除偏差数据；

4、检验、偏差调查、OOS调查等质量活动存在“两本账”的；

5、实验室数据可靠性方面多项关联的主要缺陷，经综合分析，表明企业不能确保数据可靠性的。

（二）主要缺陷

主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离，在不涉及欺骗或弄虚作假行为的前提下，企业数据管理存在明显的不合规，或缺少必要的措施确保数据可靠性，给产品质量带来较大风险或给使用者造成危害或存在健康风险的缺陷，可作为主要缺陷。包括但不限于以下情形：

1、删除数据，没有记录或合理解释的；

2、选择性使用数据，对选择数据的过程没有记录或合理解释的；

3、色谱系统既无审计跟踪功能又无纸质记录等替代方法，数据与操作无法追溯的；

4、数据的生成、采集、处理、修改、删除、保存等过程与实际时间不一致，没有合理解释的；

5、计算机化系统或色谱工作站的用户权限设置不当，导致数据的生成、采集、处理、修改、删除、保存等过程不能满足数据管理要求的；

6、企业的实验室数据管理存在系统性漏洞，尚未实施有效的数据管理以确保实验室数据可靠性的。

（三）一般缺陷

一般缺陷是指与药品GMP要求有偏离，在不涉及欺骗或弄虚作假行为的前提下，企业数据管理存在程序设置不合理或操作不当，对产品质量不造成直接影响的缺陷，可作为一般缺陷。包括但不限于以下情形：

1、数据管理规程内容不完善；

2、未分级设置计算机、工作站管理权限，但已制定相关管理文件、正按计划分步实施的。

二、风险评定原则

对所发现的缺陷，应根据其缺陷严重程度判定其风险高低。

风险判定应遵循以下原则：

1、所判定的风险与缺陷的严重程度有关；

2、所判定的风险与缺陷出现的次数有关；

3、重复出现前次发现的缺陷，或没有采取适当的预防措施防止类似缺陷的再次发生，风险等级可根据具体情况上升一级；

4、涉及关键质量属性（CQA），如含量、溶出度、杂质分析和无菌检查等的严重缺陷（包括数据缺失），应立即开展质量风险评估。

（1）质量风险评估应包括对产品质量和患者健康的影响以及法规符合性的影响；

（2）评估至少包括缺陷批次和相关批次或连续生产的批次，必要时对相关批次进行扩大取样，评估缺陷影响程度和范围；

（3）对于出现系统性偏差或实验数据无法重现以及无法找到偏差的根本原因的情况，应送第三方进行检验，以获得真实、准确的实验数据，便于找到偏差的根本原因。
附录1：

严重缺陷（举例）

本附录列举了部分严重缺陷，但并未包含该类缺陷的全部。

一、计算机化系统

（一）系统时间

1、系统时间修改未受控，发现存在更改系统时间或工作软件时间的记录，且该计算机化系统在更改的时间点有采集、处理数据的行为；

2、系统时间修改未受控，发现存在更改系统时间或工作软件时间的记录，且无书面记录的。

（二）电子文档与数据

保存在硬盘中的重要原始文件，如采集或扫描的图谱文件、进样序列文件等的删除、复制、剪切等不受控，属于恶意删除关键数据的。

二、色谱系统与数据处理

（一）审计跟踪：

审计跟踪功能被操纵开启/关闭，修改或删除的。

（二）多次进样

1、选择性使用数据，过程无记录，对检测结果带来重大影响的；

2、删除多次进样的数据，过程无记录的；

3、不得用待测样品进行试针，以下情况除外：部分品种由于检验标准本身的问题（例如样品成分复杂、不稳定，或色谱条件苛刻），经过详细技术和风险评估后并有相关的管理规程，试针、一批样品检验多次或以固定的积分方法进行手动积分等。

三、记录

丢弃纸质记录，不能提供合理解释的。

附录2：

主要缺陷（举例）

本附录列举了部分主要缺陷，但并未包含该类缺陷的全部。

一、计算机化系统

（一）系统时间

1、系统时间修改未受控，但未发现修改时间的行为；

2、现场系统时间与实际时间（包括日期、时区）不一致，且没有合理解释的。

（二）权限与分级

1、未分级设置计算机、工作站管理权限，如相关设备未实施分级管理，且未制定管理文件的；

2、受系统分配账户数量限制，相同层级的不同操作人员共用账户，企业未以文件形式明确、未记录实际操作人员的，且通过其他方式不能追溯到具体人员的；

3、操作人员权限设置分配不合理，如计算机时间未由IT部门或其他利益不相关部门进行控制的。

（三）电子文档与数据

1、保存在硬盘中的重要原始文件，如采集或扫描的图谱文件、进样序列文件等的删除、复制、剪切等不受控，存在删除、剪切或移动文件，不能提供合理解释或没有SOP规定的；

2、文件存档或备份数据不能有效恢复或读取的；

3、使用Excel表格作为模板（不包括用Excel代替计算器计算）进行数据处理，对所采用的Excel表格未进行验证引起重大偏差的。

二、色谱系统与数据处理

（一）用户与权限分级：参照计算机化系统的权限分级，对于无法对数据或操作归属到人的，以及权限设置不合理导致数据可被随意修改、删除的。

（二）审计跟踪

1、复杂的数据处理系统（如气相色谱、液相色谱）既无审计跟踪功能又无纸质记录等替代方法，数据与操作无法追溯的；

2、开启了审计跟踪功能但未定期核查，或未对审计跟踪进行过审核的；

3、审计跟踪功能不能实现对修改检测方法内容、修改检测数据积分参数、检测数据手动积分等基本事件进行记录的。

（三）手动积分

1、未以文件形式明确手动积分的要求，手动积分行为不受控制（随意使用），在实际操作中进行了手动积分无记录或未经审核批准的；

2、手动积分不合理，对检测结果产生重大差异，影响产品质量判断的，视具体情况确定为主要或严重缺陷。

（四）多次进样

1、保留多次进样数据，过程无记录，但对检测结果不会带来影响的；

2、在系统适用性测试期间用实际样品进行试针、试算的，系统适用性有明确要求或另有规定的除外。

三、记录

1、用于记录检验活动的空白表格、空白记录、记录模版等，打印或发放不受控的；

2、提前填写记录的，视具体情况确定为主要或严重缺陷；

3、誊写、转录、转抄记录的，且不能提供合理解释或没有SOP规定的；

4、记录中关键信息不全，导致数据或操作不能追溯的。
附录3：

一般缺陷（举例）

本附录列举了部分一般缺陷，但并未包含该类缺陷的全部。

一、计算机化系统

（一）权限与分级

1、未分级设置计算机、工作站管理权限，但已制定相关管理文件、开始按计划分步实施的；

2、受系统分配账户数量限制，相同层级的不同操作人员共用账户：

（1）企业未以文件形式明确、未记录实际操作人员的，如通过其他方式可追溯到具体人员的，可视为一般缺陷；

（2）有文件明确有关管理要求，以纸质记录或其它辅助方式记录每次登陆的实际操作人员，确保数据可追溯到人的，暂不扣缺陷。

（二）电子文档与数据

1、保存在硬盘中的重要原始文件，如采集或扫描的图谱文件、进样序列文件等的删除、复制、剪切等不受控，暂未纳入数据管理，但开始实施管理计划的，视为一般缺陷。

2、数据备份管理：

（1）未建立程序对数据的存档（或备份）进行管理；或备份周期不合理的；

（2）存档或备份数据的恢复流程未经验证的，视具体情况确定为一般或主要缺陷；

3、安装用于GMP数据处理软件的计算机未经验证，仅按照一般办公计算机管理的；

4、使用Excel表格作为模板进行数据处理，但未对所采用的Excel表格进行验证，未导致检验结果产生重大偏差的。

二、色谱系统与数据处理

（一）审计跟踪

复杂的数据处理系统（如气相色谱、液相色谱）尚未配备审计跟踪模块，有配备审计跟踪计划且正在实施，或者使用替代方法，如日志、变更控制、记录版本控制或其他纸质加电子记录的组合能够满足数据与操作的可追溯性的，暂不扣缺陷。

（二）手动积分

未以文件形式明确手动积分的要求，手动积分行为不受控制（随意使用）或不合理，在实际操作中进行了手动积分无记录或未经审核批准的，视具体情况确定为一般或主要缺陷。

（三）多次进样

1、在系统适用性试验中，多次进样（直到符合系统适用性要求）是允许的，但不符合要求的数据应保留不得删除；

在系统适用性试验期间，色谱条件的改变（如色谱柱、流动相比例、流速、柱温等）没有进行记录的，属于一般缺陷。

2、选择性使用数据

保留多次进样数据，过程有记录，按照偏差处理，但偏差报告不可以接受，视具体情况确定为主要缺陷或一般缺陷；

保留多次进样数据，过程有记录，按照偏差处理，偏差报告可接受的，不扣缺陷。

3、空白样

为达到良好的色谱状态而多次进的空白样是允许的。

三、记录

1、对记录进行更改的过程不合规，例如缺少要素：修改前的数据清晰可读、修改人、修改时间、修改原因等，视具体情况确定为一般缺陷或主要缺陷；

2、记录填写不及时的，视具体情况确定为一般缺陷或主要缺陷。

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