CDE-调脂药物临床研发和评价要素的基本考虑

近年来，随着临床研究的逐步进展，对调脂治疗的认知不断更新。 本文参照国内外调脂药物研发指导原则，特别是欧盟药品管理局（EMA）人用药品产品委员会（CHMP）新版调脂药物研发指导原则，并结合目前国内外血脂异常临床治疗指南及审评实践，对调脂药物研发和临床评价要素进行了探讨。

一

调脂治疗目标及靶点

调节血脂的主要目标是预防和治疗与血脂水平相关的心血管疾病，降低其发病率和死亡率。在甘油三酯（TG）水平明显增高（TG ≥ 5.7 mmol/L）情况下，降低升高的TG水平的主要目标是预防急性胰腺炎。

基于现有证据，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立风险因素，降低LDL-C水平与降低心血管疾病风险关系明确，LDL-C是调脂治疗的主要靶点。然而，降低升高的TG水平的干预性试验，其证据水平较低，尚无法确证其在降低心血管疾病风险方面的临床获益。最后，降低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平作为干预靶点，尚缺乏证据支持。

二

调脂药物临床研发指导原则探讨

FDA曾于1990年发布了《血脂调节药物临床评价技术指导原则》，后于2010年4月撤回该文件。1993年，我国当时的药品管理机构-卫生部药政司曾编制过相关调脂药研发指导原则。目前FDA及我国均未发布新的指导原则。CHMP于2005年发布了《治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则》，并分别于2013年和2016年更新。下面主要参照CHMP新版调脂药物研发指导原则要点，结合审评实践，对相关临床要素进行讨论。

1、受试者选择

CHMP指导原则有以下建议：

1

对于以评估新药治疗血脂异常为目标的试验，一般主要在患有原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症且胆固醇水平中度到重度升高的患者中进行。应当注意性别、人种和年龄的影响。若药物拟用于儿童和18岁以下的青少年时，需要进行单独研究。应该包含一定数量的大于65岁的受试者。

2

对于以临床结局评价为目标的试验，应根据心血管的总体风险选择受试人群。应当有足够数量动脉粥样硬化和/或2型糖尿病临床表现的患者，以便分组统计分析。这些研究可能包含胆固醇水平处于临界水平甚或正常的患者。

3

其它脂代谢紊乱类型。如家族性高胆固醇血症（杂合子突变和纯合子突变）的患者，一般应当根据胆固醇水平和临床遗传特征，在单独的临床试验中进行研究。这也适用于其他脂代谢紊乱类型，包括家族型血β脂蛋白异常和高乳糜微粒血症。

笔者有以下几点考虑：

1

鉴于调脂治疗主要目标为降低心血管事件，调脂和降低心血管事件不可截然分开，调脂与降低心血管事件因果关系未建立情况下，不推荐单纯将降脂治疗作为治疗目标。

2

纳入受试者时，还应从新药研发的临床定位出发，考虑药品拟用于心血管疾病一级预防还是二级预防、拟用于一线治疗或者二线治疗以及预期治疗的脂代谢紊乱类型等。

3

针对不同心血管风险患者，获益/风险要求不同，试验设计时要充分考虑不同人群之间疗效终点选择的差异及其依据。

2、药物治疗

CHMP指导原则建议：

1

探索性研究一般应该遵循随机、双盲、安慰剂对照的原则，且至少研究3种剂量，以便建立剂量-效应关系，探索临床有效的剂量范围及最佳剂量。一般采用固定剂量的平行组设计方法。剂量组的设置应该能显示不同剂量之间调脂效应的差别。每个剂量水平的治疗持续时间应当足够长，以便其发挥最大疗效，然后通过评估确定是否调整剂量。特殊患者的剂量调整方案应该清晰阐明。

2

确证性试验中一般选择标准治疗作为阳性对照，或者设计加载试验。在同类药物间进行比较时，应注意对照药的剂量是否合适。剂量的调整须根据在目标人群中进行的剂量探索试验来确定。此外，优先选择已显示临床获益的调脂药物进行比较研究。

笔者认为，目前降低LDL-C药物主要包括他汀以及在他汀基础上的依折麦布或者PCSK9受体抑制剂。在新药仅用于与现有药物联合治疗的情况下，目标人群应该由上市药物推荐剂量单药治疗控制血脂不达标的患者组成，不应减少原标准治疗药物剂量。

3、研究周期

研究周期的设定应取决于治疗目标、剂量调整时间和最佳疗效时间。根据CHMP建议，剂量探索研究周期一般从4周到3个月。确证性试验的研究周期一般至少3个月（机制明确）或者不短于12个月（机制不明确）。为充分暴露长期安全性效应，受试者人群暴露时间至少1年。

4、 疗效评价

4.1发病率与死亡率

针对他汀类调脂药物，LDL-C水平是现阶段公认的替代终点。针对LDL-C以外血脂参数研发的调脂药品，一般需要能够证实在发病率和死亡率方面存在临床获益。一般认为，作用于新靶点的非他汀类调脂药物，即使其降低血脂成分为LDL-C，仍然建议在注册试验中将心血管事件（CV）作为主要疗效终点或者关键次要疗效终点，或者至少排除新药其对死亡率和发病率产生的不利影响。

例如，在Evolocumab案例中，在明显降低LDL-C浓度情况下，FDA仍然对CV事件进行了一定要求，最终结合作用机制及依折麦布试验结果，才获批上市。基于PCSK9抑制剂的潜在价值，已有企业在研发PCSK9同靶点品种。因此，明确此类调脂药物研发评价的逻辑尤为重要。一般来讲，如果同一类调脂药物在ASCVD风险方面显示出获益或者至少不存在损害，并且药物之间不太可能存在品种之间的明显差异及脱靶效应，可减少对发病率与死亡率临床结局研究的要求。但生物制品存在其特殊性。辉瑞近期宣布终止其对PCSK9抑制剂bococizumab的研发，给了我们一些启示。因此，鉴于生物类制品的特殊性，需要基于具体品种生物制剂特征和试验数据，按创新药或者生物类似药理念研发。

4.2 LDL-C治疗目标

LDL-C浓度降低多少幅度可支持药品注册，国内、外指导原则的要求尚不一致。FDA的1990版《血脂调节药物临床评价技术指导原则》规定，确证性研究的疗效评价，一般要求LDL-C 与基线相比至少有15%的降低。但是，在EMA的2005版《治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则要点》及其2013年、2016年修订版中，均未对LDL-C具体降低幅度做出建议。

笔者认为，基于调脂治疗目标以及新药研发和评价需求，仍应考虑LDL-C的最低降低幅度。多年来，除ACC/AHA 2013年**胆固醇指南未设立LDL-C治疗的靶目标外，国内外主要治疗指南均设定了LDL-C治疗的靶目标水平。根据调脂药物的临床定位，新药研发可大致分为三类情况：

1

单用药物，包括新的他汀类药物或者非他汀类药物。基于他汀的疗效，一般不推荐采用非他汀类药物的起始单药治疗方案。根据中国2016血脂治疗指南，其常规剂量（中等强度）降脂幅度为25-50%。新研发的他汀类药物或者单用的非他汀药物应该在降低LDL-C水平上不劣于现有上市品种。

2

加载类药物。目前多数临床试验是在常规他汀类基础上，将试验药与安慰剂进行对照，以期达到降低LDL-C靶目标。从临床价值考虑，如果能够在此基础上进一步降低心血管事件，也可以接受较低的降脂幅度。但根据IMPROVE-IT试验结果，降低幅度低于17%的药物，较难获得心血管获益证据。

3

针对他汀不耐受或特殊患者，如纯合子型家族性高胆固醇血症，要基于调脂治疗目标，不劣于或者优于现有的治疗手段，兼顾安全性。

5、安全性评价

CHMP新版指导原则建议：

1

为充分暴露对于死亡率和心血管发病率的长期效应，受试者人群暴露时间至少1年，并强调最好在II期阶段，尽早开始收集安全性信息，从人群规模和研究时间两方面确保药物暴露的充分性。

2

在针对特定靶器官，如肝脏、肌肉和肾脏的安全性监测进行相关建议的同时，还新增了单个小节对心血管安全性进行了讨论，特别是对于新机制药物或者某类心血管安全性未知和存在问题的药品，应该在临床前和临床试验中全面研究和描述其风险特点。

3

不同性别和不同年龄组受试者人群应持续暴露于药物至少一年，并应当代表了真实世界中经常给予调脂治疗的临床疾病，如糖尿病、缺血性心脏病和高血压。

此外，安全性方面需要关注以下几点：首先，因他汀类药物上市前后数据均提示存在肝肾毒性，后续研发需对此特别关注。其次，有研究发现，肌病可能不仅存在于他汀类药物。新近的GAUSS-3研究提示，他汀耐药和不耐受的受试者在非他汀类药物试验时，肌病并不少见。故需关注调脂本身与肌病之间的关系。第三，其它关注点还包括极低水平LDL-C的长期影响和调脂药物对血糖水平的影响。此外，生物制剂需要重点考察免疫源性问题。

综上，临床价值是药品研发的基础。调节血脂的主要目标是降低心血管事件。LDL-C是经反复验证的治疗靶点，足够的LDL-C水平降低幅度，是心血管获益的必要保障。

（供稿人：

化药临床二部丁发明、华尉利、王水强）