写意访谈丨首个注射剂一致性评价品种是如何炼成的

来源：同写意

尽管注射剂一致性审评技术要求还处在征求意见稿阶段，中国药企注射剂一致性评价的赛跑却早已处于激烈角逐的转态，谁将会首先到达终点赢得一致性资格备受关注。不久前，一些媒体的标题格外引人注目：“评价厉害了，这家药企的注射剂第一个进入《中国上市药品目录集》”，“谁在抢跑注射剂一致性评价?”这家药企说的是四川汇宇制药。近日，写意君就业界普遍关注的汇宇制药注射用培美曲塞二钠率先通过一致性评价的热点技术问题对四川汇宇制药有限公司总裁丁兆博士进行了专访。

丁兆博士受邀在同写意论坛第75期活动“注射剂一致性评价政策法规与关键技术”做专题报告：注射剂研发从实验室到中试放大的技术转移。

Q&A

问：汇宇制药的注射用培美曲塞二钠（两个规格）于2017年9月29日获得CFDA批准，是按新注册分类4批准的品种吗？是否是以“在欧盟上市”为由获得优先审评资格？

答：四川汇宇制药的“注射用培美曲塞二钠”两个品规是按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评，同时按“在中国境内用同一生产线生产并在美国、欧盟药品审批机构同步申请上市且通过了其现场检查的药品注册申请”而进入优先审评审批，首个“按化学药品新注册分类”批准的仿制药，并收录于《中国上市药品目录集》 （公告号2017年第172号），标示了可以替代原研药品的具体仿制药品种，率先成为行业视同通过一致性评价并被《目录集》收录的注射剂品种。

问：按照化学药品新注册分类批准的仿制药，产品上市是否就意味着视同通过一致性评价？

答：是的，历次国务院和总局发布的文件和公告都表明，按照化学药品新注册分类批准的仿制药就意味着视同通过一致性评价。

首先，“新注册分类仿制药”定义就是按照“和原研药质量和疗效一致”申报的仿制药，总局的2016年第106号文也提出： “（十二）国内药品生产企业已在欧盟、美国或日本获准上市的仿制药，按照《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（食品药品监管总局公告2016年第51号）的有关要求申报仿制药注册申请，由药审中心审评，批准上市后视为通过一致性评价。”其次，该品种作为“按化学药品新注册分类批准的仿制药”收录于《中国上市药品目录集》，意味着CDE和CFDA已经按“与原研药品质量和疗效一致”的原则审评和审批。

不久前，国务院办公厅发布**〔2018〕20号文，再次明确提出：“（七）严格药品审评审批。深化药品审评审批制度改革，严格审评审批标准，仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批，提高药品质量安全水平。”“（十）促进仿制药替代使用。将与原研药质量和疗效一致的仿制药纳入与原研药可相互替代药品目录，在说明书、标签中予以标注。”

可见，国务院和总局发布的层层文件已经明确了按新分类批准的仿制药，就必须与原研药质量和疗效一致，所以当然是“视同通过一致性评价”，这也是中国医药行业转型升级和国际接轨的必然选择。

问：在中国和欧州双报有哪些主要的法规区别点？又会遇到哪些困难或挑战？在辅料要求和药品质量标准方面是否有不能同时满足的地方？

答：在CDE化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求（征求意见稿）发布之后，中欧双报的法规区别就大大缩小了，很多方面已经趋于相同。但是不同国家、地区使用的参比制剂、对照品和药典的通用检测方法仍然存在一些差别。在整个药品研究的过程中，我们感到欧美推行的QbD研发理念、对质量研究的广度和深度，相应的技术转移、验证和控制的全面性和系统性，会成为国内企业可能会遇到的问题。

欧洲和国内注射剂对辅料和药品质量标准的要求并不矛盾，同时符合欧洲和国内法规要求会促进质量的提升。之前由于中国实行的原辅包注册制，限制了国内申报物料的选择范围，但是这一问题已经随着备案制的出台迎刃而解。目前，总局陆续发布系列的相关技术指导原则和法规，在很多方面为国内药企全面提升药品研发和生产质量提供了明确方向。

问：在无菌工艺验证方面欧洲标准是否特别严格？

答：无菌工艺验证方面欧洲标准，毫无疑问是非常严格的，我们的做法是将风险管理运用于产品研发及生产全过程进行评估和控制。我们使用了全密闭隔离器（Isolator）灌装线和自动进出料系统，确保了产品与人员的完全隔离，最大限度地减少了人员操作对产品的污染。配液系统、灌装系统及冻干机均实现在线清洗、在线灭菌；隔离器内室和灌装线进行VHP动态灭菌，所有清洗灭菌均在线打印，确保清洗和灭菌效果符合要求，且可追溯。药液中间体配制完成后经预过滤、除菌过滤和冗余过滤后灌装，进行细菌截留挑战验证，过滤器使用前后均进行完整性测试，确保药液无菌。清洗灭菌的胶塞铝盖和相关工具都使用α/β阀和RTP桶进行无菌转移。无菌生产的所有设备、物料、器具以及药液严格按验证确认的工艺进行，确保了产品无菌保证水平。

问：您认为中国的注射剂要达到国际水准应该在哪些研发生产技术方面多下功夫？

答：首先，研发的理念转变和深入程度，研发质量直接决定了产品生产工艺水平、质量控制的策略和手段的先进程度；其次，产品质量达到国际水平是一项系统工程，生产质量管理和控制水平是非常重要的，通过国际国内GMP认证是为了使产品始终如一地生产预期质量水平的产品。此外，注射剂与其它剂型不同，属于高风险品种，其生产设备也决定了产品的无菌保证水平。此外，所有物料的质量应达到国际水平，这是实现中国注射剂达到国际水准的物质基础。

问：近年来一些企业在欧美注册只是为了让EMA和FDA给盖个章以此绕道获得“一致性”资格，您如何看待这样的做法？汇宇是否也是这样的路线？

答：对于想通过自主研发然后让EMA和FDA给盖个章，曲线路径获得“一致性”资格的企业来说，这确实是很多企业的一种策略，这里不做评价。

四川汇宇制药成立的愿景就是想成为一家受人尊敬的国际化制药企业,将中国研发和生产的高品质药品销售到全球，造福国内外患者，目前我们部分自主品牌的一线抗肿瘤注射剂占领了英国2/3的市场份额，在全球超过70个国家和地区注册，同时汇宇也为很多国内外客户提供委托研发和委托生产服务，汇宇制药是实实在在地在走国际化路线。所以“视同通过一致性评价”对于汇宇来说，是一个长期修炼内功而水到渠成的一个结果。

问：通过购买国外仿制药企业MA（欧洲上市许可证）和ANDA文号是否可以抄近路通过一致性评价？

答：一些想通过购买欧美MA来快速通过“一致性评价”，难度是非常大的，因为欧美批文里面技术包的质量参差不齐，有的可能是很早以前批准的，水平本身就差，有的可能是技术提供方根本就不会把最关键的要点放进技术包，你还察觉不到，还有就是中国本身就有很多一些自己的要求，不是说欧美批准的中国就一定能批准，更何况一致性评价里面非常关键的生产和控制体系，不是通过技术包能买回来的。

问：汇宇制药在欧盟申报上市是怎样的历程，这些年又有什么样的心得？

答：我创办汇宇制药的愿景就是让公司成为一家受人尊敬的国际化制药企业，所以公司从成立开始对标的就是国际标准。由于对英国熟悉，所以选择了英国市场作为起点。公司于2010年10月注册成立，2014年4月成为中国第一家通过MHRA GMP认证的注射剂生产企业，2015年7月汇宇制药在伦敦的全资子公司Seacross通过MHRA GMP认证，成为中国第一家取得欧盟地区药品放行资质的企业，并陆续获批多个一线抗肿瘤注射剂的MA，开始在英国销售，成为中国第一家以自主品牌在发达国家销售注射剂产品的企业。截止到目前，公司在英国已经获批6个产品，在超过1000家欧洲医院作为一线抗癌药物大规模销售和使用，预计今年还有2-3个产品获批，同时在全球70多个国家和地区注册。8年以来，从研发、技术转移、生产和质量、供应链、注册、市场准入和销售，跨越了不计其数的坎，但是也从解决这些困难的过程中提升了公司方方面面的能力。如果有什么经验可以分享的，就是制剂国际化一定是个系统工程，不是招几个做过国际化项目的人就能解决的事，只有上升到公司战略层面上，才有可能成功。

丁兆

四川汇宇制药有限公司 总裁

英国剑桥大学药理系博士，盖茨学者、英国教育部优秀海外学者。四川省委组织部“百人计划”引进人才、四川省科技创业领军人才。2010年创办汇宇制药。