浅谈进口药品注册申请中证明性文件的准备

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北京-丹丹 发表于 2014-5-16 14:06:43 | 只看该作者回帖奖励

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2014-05-16 泰格医药韩冰 Tigermed

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“证明性文件”是药品申报资料项目中最重要的一份文件，是申请人所提供的证明这个药品及该申请符合有关法规的文件。同时，它也是SFDA受理中心形式审查的重要内容。一旦证明性文件有任何差错或是有不一致的地方，CFDA都会拒绝接受该申请。而由于证明性文件的修改或是重新出具，都需要境外制药厂商甚至是当地药监部门办理，有时更是需要进行公证和中国使领馆的认证，因此重新办理往往需要很长时间。由此可知，注册人员必须慎重对待此项文件，在申请递交之前就要确保这份文件的正确性，否则接到补正通知后再次办理就会耽误申请递交的时间。在本文中，笔者对于进口药品注册申请中的证明性文件进行简单的介绍，希望能够对刚从事该领域的人员有所帮助。

根据《药品注册管理办法》（28号令），对于进口药品，证明性文件包括：

1. 生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本。

2. 由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

3. 申请的药物或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。

下面针对各种不同申请对证明性文件做更为详细的解释说明：

1. 进口药品注册申请

进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。对于上面提到的文件1，申请人通常会提供CPP（Certificate of Pharmaceutical Product）证书，这份证书可以同时证明该药品在国外已经批准上市销售以及生产企业符合药品生产质量管理规范，而且一般国家出具的CPP证书都符合世界卫生组织推荐的统一格式，这样也就不需要经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆的认证。因此，是目前进口注册申请中最为申请人经常使用的一份文件。但申请人也可以提供其他同等的文件，只要是当地的药品管理机构出具的能够证明申请药品已经批准上市销售，并且该药品生产企业符合药品生产质量管理规范就是符合受理条件的，比如“自由销售证书”+“GMP证书”就能够作出如此的证明，只是根据规定，这两份文件需要进行公证和认证。此外，还有其它形式的能做出同等证明的文件，但实际中比较少见。注册人员在使用这些文件时最好事先咨询SFDA受理中心，以证明这些文件的适用性。

以上讲的是进口制剂的该项文件的要求，对于进口原料药，因为有其特殊性，所以还需特别说明。法规中规定原料药可提供：①生产国家或者地区药品管理机构出具的允许该原料药上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，也明确可提供②欧洲药典适用性证明文件（CEP，Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopeia）与附件，或者③该原料药主控系统文件（DMF，Drug Master File）的文件号以及采用该原料药的制剂已在国外获准上市的证明文件及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。因此可见，其中的文件①和制剂中描述相同，但增加了可供选择的文件②和文件③。究其原因，是因为各国对原料药的管理有所不同，比如有些国家是以DMF备案的形式管理原料药，因此药监部门不能出具原料药的上市证明。但韩国、印度等国家的药监部门也能像对待制剂一样出具CPP证书，因此法规中对于原料药的证明性文件提供了多种选择。

证明性文件中的文件2是有关证明境外制药厂商和国内代理人关系的文件。如果境外制药厂商在国内有常驻代表机构，那么提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件即可；但一般都是境外厂商委托国内的代理公司负责该注册申请事务，此情况下就需提供能证明这种委托关系以及国内代理公司资质的文件。需要注意的是，注册委托书需要进行公证，以证实其真实性。

最后一份证明性文件是专利不侵权声明。由于药品有大量的有关专利。SFDA不可能对所有的申请药品进行专利方面的审查，为了避免涉嫌其中，故要求申请人提供一份其提出的申请不侵犯其它方专利的声明。这份声明签字原件即可。

2. 国际多中心临床试验申请

对于国际多中心临床试验的申请，因为一般涉及的药品都是处于临床开发阶段的创新药，尚未在任何国家批准上市，因此法规中规定可以不提供上市证明，但应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明，即GMP符合性声明。另外，对于“授权信”和“专利不侵权声明”，其要求和进口药品注册申请一致。

3. 补充申请

补充申请是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。因此，此类申请中的药品已经获得了CFDA的批准，这与以上提及的申请情况不同，其证明性文件也会有所不同。总的来说，产品的上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明不必再提供，但应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书。尤其是对于变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称的补充申请，必须提供所要求的变更证明文件。但对于其他类型的补充申请，如果生产国家或者地区药品管理机构确实不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明，该说明签字原件即可。比如根据《中国药典》修改进口药品的质量标准，这项变更因为境外制药厂商不需在本国提出申请，也就无法提供境外批准的证明文件，因此在报CFDA时仅提供一份说明就能够被受理。

另外，还应提供代理授权信，但专利声明不需提供。

4. 再注册申请

再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。进口药品注册证的有效期为5年，有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。对于再注册申请的证明性文件，申请人需提供生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，该文件的要求同一项新的进口药品注册申请一致。另外，代理授权信需提供，但专利不侵权声明不需再提供。如果再注册申请中附加补充申请，则应另按补充申请的要求提供有关的证明性文件及公证文书。

下表对以上的4种情况进行了总结。

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以上根据进口药品所常递交的申请类型，对有关的证明性文件进行了简单的介绍。由于有些国家药监部门的管理制度不同，所以提供的证明性文件可能也会不同，这种情况下务必在递交前得到CFDA受理中心的认可，以免递交时被受理中心查出不合格而耽误时间。总之，证明性文件是非常重要的文件，在开始准备递交一份申请之初，就应该和境外申办方确认他们能提供何种证明性文件，并且由于申请表和各个证明性文件之间必须保持一致，所以要反复核对，确保一次性递交成功。