化学原料药工艺研发和工艺验证培训总结

近期参加了全国医药技术市场协会举办的化学原料药的工艺研发和工艺验证培训会，现进行简单总结，也算是对培训内容的复习。

培训由三位专家主讲，分别是丁恩峰，官景蕖和谢永。根据内容我重新分成了三个部分：工艺研究，工艺验证和质量研究。

工艺研究部分

三位老师专家的演讲内容都提到了工艺研究，但是是对于内容侧重点有所区别。丁恩峰老师在工艺研究部分讲了：

一、原料药的合成工艺评价要点

二、原料药工艺放大要点

三、工艺验证基础知识

四、工艺验证实践问题解析

五、原料药工艺变更研究

六、风险评估方法确定关键工艺属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）

第一部分的内容较为基础了，对于初入行的同行来说是一个比较好的了解机会。对于经验丰富的同行，第一部分内容可以选择性的进行浏览。

评价要点：1工艺路线的选择、2物料选择、3中间体质控要求、4工艺数据的积累和分析、5精制后关键工艺关键控制点、6资料的撰写要求。

1.1工艺路线的选择：主要是强调注重绿色节能环保之类。需要引起注意的是对基因毒性杂质的控制。有时候很容易忽略掉这个问题，尤其是经验不足的研究者。如果等到工艺做的差不多了，发现这个问题遗漏了，在分析上有时候都比较棘手。首先需要了解那些是基因杂质。其中提到两个软件可以预测是否为基因杂质，但是可以查看一些资料，学习如何通过工艺选择避免基因毒性杂质的产生。另外，众所周知的，工艺路线的长短，最后不少于三步合成操作。FDA要求是三步，欧盟则是一步。个人觉得只要能控制住原料质量，一步也未尝不可，比如用带文号的原料药作为初始原料，其实就算是化学品，也未尝不可，重点是你能控制住原料质量。但是CFDA不相信能控制住，而且按照照搬FDA要求的做法，这样三步的做法也是保险的。起始物料的也有要求，可以自己查。其中有一个需要考虑溶媒夹带，书中举例是甲苯或丙酮中可能含有苯，按照ICH Q3C分类，苯是一类溶剂，大家尤其要注意这种夹带溶剂的控制。

1.2起始物料的选择：四点要求：a. 性质稳定；b.标准完善；c.市场易得；d.掌握其合成路线。奉劝订购物料之前，尤其是重要的物料，制定采购协议之时要求提供工艺路线，也许可以解决。否则，采购之后，再去要合成路线，情会不会提供就是另外一回事了。

1.3中间体质控要求：中间体的质控怎么制定比较合理，理论上是能有效的检测中间体含量，还有杂质。按照个人的理解，没有做极限试验，或者破坏性试验，订出来的质控标准就是不完善的。但针对于有限的人力物力，这似乎是个难题。建议可以成立一个专门的team，用充分的数据告诉大家，标准制定的依据。如工艺稳定后的几批批次数据统计显示，纯度都是95%，那该中间体的标准就定在93%，或者92%。不能评价好坏，因为每个反应的情况不一样，对终产品的影响也不一样，所以要具体问题具体分析。FDA不会过分关注小试的研究过程，只要后续放大后的工艺稳定，参数制定合理即可。但是CFDA会看关注小试的研究。不过按照法规来讲，CFDA关注的应该是对小试研究的真实性考察。比如你的实验结果逻辑上就有问题，时间不对，实验结果前后不一，没有证明后续放大工艺的参数的合理性，肯定是行不通的。

1.4工艺数据的积累和分析 该部分内容介绍不多，按照个人的粒径。新手一开始做研发的时候，善于汇总和对比数据，但是无法确定结论。原因是做的实验少经验不足，变动的参数太多。其实做工艺优化的时候，欲速则不达，不能期望一个实验同时解决好几个问题。因为你要的是数据，不光是结果，你的数据规律性的变化能让你发现更多的问题，单个符合预期的结果并不能证明某个问题的合理性。还是那句话，做科研，要耐得住寂寞，做工艺，也是如此。也许做一个月的实验，制备收率没有丝毫提高，但是我知道了怎么做就降低了，别人看到貌似工作没进展，但是把握了更多细节积累了经验。建议在时间允许的情况下，从逻辑上审视每一步工艺优化的思路，查看是否有漏洞。

1.5精制后关键工艺关键控制点：这个内容在EMA关于ICH Q11读后感的指南文件中有具体举例（可以查看本微信公众号之前推送文章）。个人需要强调的是：最后一步的精制，肯定要作为关键控制参数，也是关键步骤。而具体的CQA与CPP，还是结合工艺和API的质量标准进行确定。

1.6资料的撰写要求：可参考CTD撰写指南，此处不再赘述。

以上是丁恩峰老师讲的关于工艺研究部分，当然也结合了部分自己的观点。

谢永老师 讲的部分：工艺研究：
谢永老师讲的课件实例比较多，也比较具体，丁恩峰老师侧重点是工艺验证，所以上一篇的工艺研究内容比较概括。罗列内容提纲（删减过，有些只是题目，没有内容）：
7 W2 d9 @$ M. B; c3 V( l一、        工艺路线的选择
二、        物料选择
三、        中间体质量控制研究
四、        产品的杂质分析和精制纯化
五、        工艺研究技术审评的要求和常见问题
六、        原料药工艺的关键性评估
# B; @* E! i* A* @' y6 K1 W, h一、        工艺路线的选择：
% h% B3 H5 X" _: b! T: C' i1专利侵权风险：不解释
& W) ~- A% Y! a2 f2注册申报风险：见上文基毒，以及法规对反应步骤的要求等。
3物料风险：放大可行性？能不能稳定购买？等
4 t6 U5 u* t+ w* g# x" A4 EHS 风险：主要是安全环保上的
* ], O/ ]& D+ g8 B4 |) w5成本问题
从以上几个方面考虑了，我也觉得很完善了。不批准的例子有两个，都是一步反应的去申报不批准的，之前上文我说的一步反应未尝不可，是我个人意见，但是政策上目前是不允许的。另外有一个例子是采用带有文号的原料药作为起始原料，一步反应制备原料药，是批准的。另外，书中还提到对于一类溶剂的使用，必须证明其使用的必要性，否则也是不批准，也有例子证明。在这再强调一下，重要的起始物料必须提供合成路线，制备工艺和内控标准，否则，你面临的也是不批准。
二、物料的选择 略过吧
6 ?4 G3 t2 P& v三、中间体质量控制研究 ：分为一般中间体，关键中间体，如何控制不多说，注意一点，需要结构确证的话，进行结构确证后，还应与有关的文献资料进行比较。我想问一下，对于中间体，最少做哪几个谱就可以算是完整的结构确证了。大神请指点。而对于新结构的中间体，一般情况就是红外，紫外，核磁共振（氢谱和碳谱，必要时补充二维相关谱）和质谱。另外一个就是中间体的精制，一般情况对中间体的精制方法需要进行研究，且对不符合标准的中间体，还要进行再精制的方法研究。在注册审批要求考虑，关键中间体要重点关注质量，一般中间体可以进行定性控制。（此处其实有坑，有心人去挖吧。）
四、产品的杂质分析和精制纯化：杂质分类不赘述，精制方法自行脑补，提一点，晶型，是否需要确定晶型，看情况。
) q2 V4 `; H4 n/ L5 |8 P# X五：工艺研究技术审评的要求和常见问题
4 l/ O& U5 C% G5 G& \+ h# I1 h. z4 e一些常见问题:
1未提供工艺路线的选择依据，其实我脑补的是不充分
$ p6 f. Q2 X! s. P2 I2 ]! b# Y2未提供相应的研究资料来说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性，或资料不够详细
! y3 K' Y' ~- V& H* _第一个合理性还是很好理解，对产品影响很大，就是关键步骤，参数控制范围很窄，就是关键步骤，而控制范围的合理性，方法到现在笔者仍不能理直气壮说个结论，因为上文提到的，不同的人，不同的研究机构，可能确定的方法不一，要求不一，再加上审评因素很多，很难说哪个方法就好。
5 ?8 |" n. S. Z% |* a) ?+ n7 p3未详细说明工艺开发过程中生产工艺的主要变化或未提供相应的支持性研究资料
' |8 }4 |+ [. v! |8 _' x3 O这个其实按部就班的做实验，不会有问题，只有编资料才会发生吧，或者选择性的删除实验，没什么好说的。
$ i. T9 ]8 I! _5 |9 v/ h' V9 m4工艺研究数据汇总表中的数据不全面，缺乏工艺筛选、优化与放大研究阶段的数据
看到这我们会明白，实验都罗列上吧，肯定没错，偷懒其实也可以，一些无关紧要的实验，我认为还是可以省略的，看个人了。

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以下内容在合成工艺中，应该可以称得上是最重要的部分。
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1.按照CTD中3.2.S.2.3 中的物料控制

对关键的起始物料，需要根据相关的指导原则和技术要求提供起始物料的生产工艺资料。工作中接触了两个项目，但是是项目的路线和原料已经确定。如果要选择起始物料，应按照前面两个部分提到的要求，首先确认关键物料。对于暂时无法确定为关键物料的物料，在采购之前，和供应商沟通协调要求提供起始物料工艺方面的资料。就算小试的时候没有提供，在放大之前大宗采购物料的之前，一定要确认起始物料的生产工艺。否则，到申报注册资料的时候，供应商不提供工艺流程，只能由合成人员自己解决，这个时候的风险就很大了。

2.关键步骤和中间体的控制

首先对于中间体的质控，按照理论上说对产品收率质量没有明显影响的中间体，个人认为是一般中间体（个人想法，未必准确），是相对关键中间体说的。但有其他意见认为一个原料药的工艺只有三步反应，所有中间体都应该属于关键中间体，没有一般中间体这一说。然而个人观点是只有关键中间体需要定量质控，而一般中间体可进行定性质控。所以对于一般中间体的质控，还是可以定性控制，只是独立反应步骤起码四步以上，才会有真正的一般中间体，或者说仅定性质控。对于关键中间体的控制，检验方法需要有响应的方法学验证。

对于“关键”这个词的使用，ICH Q7 原料药的GMP中”Critical”出现了40多次，包括：关键产品属性，关键质量属性，关键步骤，关键偏差，关键设备，关键组件，关键仪器，等等。尽管这些是和生产挂钩的，但是这些来源的基础都是研发结果。而原料药的工艺的研究内容也应该包括“关键”构成，当然工艺验证也包含于以上内容。下面说一些在关键部分中的一些小细节，原谅个人能力有限，仅代表个人观点。

第一是应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、关键工艺参数及其范围。（这似乎是废话，但是有多少人在小试的时候就考虑到这个问题了，尤其是产品的关键质量属性。至少我自己在小试研究的时候，唯一的目的是尽快打通路线，优化精制方法，拿到合格产品。因为在一开始接触研发的时候，领导给下的命令就是成本高点没事，质量合格就行。后来在技术转让的单位工作时，才开始考虑的成本。）关键工艺参数及其范围的确定，没有固定的套路，只能根据项目以及知识管理，不断确定。

在2010版中国GMP的验证与确认附录中，第二十条规定，企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数……..，个人认为，这些书面文件的来源，在研发过程，就应该收集数据形成文件了。另外个人建议，关键的工艺参数不应该是在我们被动在发现产品有问题的时候才去研究怎么回事，产品没有问题也争取做一些边缘参数考察，也就是极限破坏试验。尽量在小试过程中多考察参数范围以及参数之间的相互影响，放大的时候更有依据去推测问题的原因。

第二个是关键性评估

什么人什么时候进行评估？培训老师讲的是由研发、工艺、生产、注册、和质量管理人员一起对关键性评估，由研发项目负责人组织牵头。个人意见是合成工艺的关键应由合成研发人员制定，制剂就由制剂研发人员制定，或者加上各自的领导。

如何确定工艺关键性？个人的理解的是方法，但是这里的培训课程中提出科学的方法，尽管个人理解还不够深刻，但是期待在实际工作中逐渐摸索和理解。具体做法如下:

根据已有的体系：HACCP(危害分析和关键控制点，个人理解成为目前所要评价的合成工艺及其关键参数)，利用已有的工具：FMEA（失效模式与影响分析，个人理解成为极限破坏实验的数据汇总）和参照知识管理。进一步的说，借鉴HACCP的思路：

第一步：进行危害分析，确定预防措施

第二步：确定关键控制点

第三步：建立关键控制点的关键限值

第四步：建立关键控制点的监控系统

第五步：建立纠正措施，以便当监控表明某个特定关键控制点失控时采用。

第六步：建立验证程序，对系统运行的有效性进行验证。

第七步：简列上述相关程序和记录的文件系统。

个人的理解：第一就是分析现有工艺里面可能直接导致产品质量不合格或者明显影响收率的影响因素，比如x的纯度，y的结晶温度，确定控制方法；第二是确定控制范围，其实就是单因素试验的内容，初步确定关键控制点及其范围，后随着后续实验的结果，加宽或者缩小范围；第三就是破化实验确定极限，得到不合格的中间体和产品的返工方法；第四就是工艺验证以及整理资料。以上是个人观点，请有耐心的网友指正吧。

课件中关于GMP 中对关键要素的要求，可以查阅相关的指南文件。最后小细节，一个是设计空间，课件里提到了其确定思路，简而言之，实验数据和文献数据，设备精度，经验范围，这三点参考确定设计空间；二是回收研发溶剂不用做验证，小试规模的验证即可，区别是母液回收需要做工艺验证；三是返工也不用做验证（编辑注：返工是重复现有工艺的一部分，如与原来工艺不同，则属于再加工），但最好写到资料里去，如若不合格，返工至合格。

最后写几个大标题，权当是个思路：

1建立质量风险预警机制：级别风险控制

2建立质量监控制度：方法见课件

3建立纠正措施：方法见课件

4建立验证程序：关键物料、关键步骤及参数、关键设备及仪器、关键区域

5建立文件系统：合理、全面的文件要求是研发必备的（尤其注意数据收集，避免最后关头发现数据不完整，导致重头研究）

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来源：网络

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