【旧时光】原料药合成工艺中复杂起始原料的质控要求

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发布日期：2005年8月3日

作者：马磊

部门：审评三部

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摘要：从保证药品安全有效和质量可控的原则出发，结合审评工作中遇到的实际问题，对原料药合成工艺中使用复杂起始原料的情况进行了归纳分析，并提提出了现阶段处理此类问题的基本要求。

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药审中心为提高审评效率、减少多轮审评进行了不懈的努力。在对近期补充资料内容的回顾性分析中发现，由于在原料药的合成工艺中使用了复杂的化工产品作为起始原料或中间体，但提供的研究或证明性资料不够全面而导致发补的品种仍占有相当的比例。因此，有必要对这一问题进行总结分析，并与申请人进行交流，目的是在保证药品质量的前提下，进一步提高审评效率，缩短药品审评阶段占用的时间。

目前在审评过程中遇到的此类问题主要包括以下两种情况：

1）所用的起始原料或复杂中间体是化工厂生产的原料。如在巴洛沙星的合成中，多家申报单位采用化工产品5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯作为起始原料。由于合成的目的不同，化工产品往往仅对纯度指标比较关注，而对于有毒杂质和有机溶剂等影响安全性的问题考虑较少。这种情况下，为便于药品的评价，申请人应当提供所用起始原料的合成工艺，并对合成工艺进行分析，根据工艺中所用的原料、试剂、可能引入的杂质以及可能的副产物，有针对性地建立起始原料的内控标准。重点关注有关物质、有毒的有机溶剂和催化剂残留、以及其它可能带来安全性问题的聚合物、生物污染物等特殊杂质。

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2）合成工艺所用的起始原料或复杂中间体为国内已批准生产的原料药。例如在葡萄糖酸依诺沙星的的制备工艺中，以药用的依诺沙星与葡萄糖酸成盐制得。由于依诺沙星本身为符合药品标准的原料药，其制剂的安全性也已经临床验证，质量和安全性是有保障的。这种情况下，申请人只需提供所用的原料药的合法来源、批准证明性文件、质量标准和出厂检验报告。

3）在生产工艺中所用的起始原料为化工产品，但该原料已有药用标准。如在葡萄糖酸依诺沙星的合成中采用化工厂生产的依诺沙星作为原料。这种情况下申请人大多认为只要所用的原料按照依诺沙星药用质量标准检验合格，就可以控制终产品的质量。但这种想法是不正确的。因为在质量标准的建立过程中，要结合该产品的合成工艺、根据具体合成路线中可能引入的杂质和中间体的种类、并综合考虑各种杂质的毒性以及样品的实际稳定性情况，有针对性制定检查项目、检查方法和限度，才能保证药品的安全有效和质量可控。对一个具体的品种而言，它的质量标准有其个性化的特点；而国家标准是对多家生产企业产品的共性指标进行质控，所以不能机械地照搬套用。申请人在申报资料中仍然需要提供该原料的实际合成工艺，并对工艺中引入或产生的有毒杂质和试剂进行研究分析，有针对性的制定内控标准的检查项目和检查方法，可以参照已有的药用标准确定检查项目的限度。

尽管在原料药的合成工艺中使用复杂的起始原料或中间体可以降低药品生产企业的生产成本，但应当指出，这种做法可能会对药品的质量和安全性带来不利影响。药品生产质量管理规范总则第二条：“本规范……适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序”。但是考虑到对于关键工序的定义尚不够明确，从保证药品的安全有效和质量可控这一根本原则出发，还是建议药品生产企业应尽可能地在原料药生产的全过程中实施GMP管理的规范和要求。

以上为个人在审评过程中的一些考虑，希望与大家就此问题进行探讨交流。