2017年12月7日-12月11日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

2017年12月7日-12月11日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事


【国际医药快讯】
1、2017年11月药物快讯
新药评审 & 特殊资格认定
2017年11月7日，FDA批准Alecensa用于治疗ALK阳性突变的转移性非小细胞肺癌
2017年11月13日，欧盟对Avastin的生物类似药ABP-215给出积极评审意见
2017年11月14日，欧洲药监局授予Debio-1347孤儿药资格认定
2017年11月23日，欧洲药监局批准Tremfya上市
抗肿瘤药物
2017年11月13日，Dana-Farber癌症研究院报道了新型的蛋白降解靶向联合体化合物
2017年11月13日，全新结构的 ERK1/2抑制剂显示良好的体内抗肿瘤活性
2017年11月14日，QS-1189在临床前模型中能够抑制肿瘤增殖
2017年11月14日，上海翰森和江苏豪森药业发现新结构的IDO-1/TDO抑制剂
2017年11月14日，默克与IOmet Pharma公司发现新型IDO-1/TDO抑制剂
2017年11月22日，新药derazantinib开始进行临床研究
抗肿瘤免疫疗法
2017年11月2日，因赛特和阿斯利康将合作对epacadostat 和durvalumab进行扩大临床研究
2017年11月7日，Eutilex宣布与浙江华海药业进行抗肿瘤免疫疗法的合作
2017年11月8日，风筝制药公司宣布开展KITE-585用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床研究
2017年11月22日，Aurigene公司的口服VISTA/VSIG8拮抗剂AUPM-493准备进入临床研究
2017年11月27日，BMS-986205与nivolumab联合疗法在I/II期临床试验中取得良好效果
2017年11月28日，KY-1044在体内研究中显示出长效抗肿瘤活性
心血管疾病
2017年11月14日，强效SOAT2抑制剂PRD-125能改善兔子的动脉粥样硬化
2017年11月17日，拜耳发表了BAY-1142524在发生心肌梗死后用于改善心脏功能的临床前数据
2017年11月22日，BMS-986141可以预防猴子动脉血栓的形成

代谢类疾病
2017年11月24日，勃林格殷格翰专利保护了一类氨基脲敏感型胺氧化酶抑制剂

肌肉骨骼和结缔组织疾病
2017年11月22日，Kaken Pharmaceutical对前列腺素EP4受体拮抗剂进行了治疗类风湿性关节炎的评价
抗感染药物
2017年11月6日，AliosBioPharma的强效选择性TLR7激动剂AL-034进入临床研究
中枢神经系统疾病
2017年11月7日，一项对普兰林肽的研究支持了阿尔兹海默症的潜在治疗机理
2017年11月9日，利用AAV载体表达Klotho基因能够持续改善认知能力
1新药评审& 特殊资格认定


2017年11月7日，FDA批准Alecensa用于治疗ALK阳性突变的转移性非小细胞肺癌


罗氏旗下的基因泰克公司宣布FDA批准了Alecensa（alectinib）的补充NDA申请，用于治疗由已批准检测方法确认了ALK阳性突变的转移性非小细胞肺癌。此次批准基于一项名为ALEX的III期临床试验，该研究的独立评审委员会认为，对比辉瑞的Xalkori（crizotinib，克唑替尼），Alecensa能够显著的减少47%的疾病恶化或死亡。（ClinicalTrials.gov编号NCT02075840）。Alecensa曾在2015年通过加速评审通道获批用于非小细胞肺癌的二线治疗。（基因泰克公司新闻稿）。


2017年11月13日，欧盟对Avastin的生物类似药ABP-215给出积极评审意见


安进公司和艾尔建公司宣布欧洲药监局对Avastin（bevacizumab，罗氏）的生物类似药ABP-215的上市申请给出了积极的评审意见。该药可用于多种癌症的治疗，包括与氟嘧啶化疗药物联用治疗转移性结肠直肠癌；与紫杉醇联用治疗转移性乳腺癌；与铂类化疗药物或与erlotinib（厄洛替尼）联用治疗不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌；与干扰素α-2a联用治疗转移性肾细胞癌；与卡铂/紫杉醇、卡铂/吉西他滨、紫杉醇/拓朴替康或聚乙二醇脂质体阿霉素联合治疗铂敏感或铂抵抗的复发性晚期上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；与紫杉醇/顺铂或其中之一，紫杉醇/拓朴替康联用治疗持续复发或转移性子宫癌。ABP-215已于今年9月被FDA批准上市（参见2017年9月15日的汤森路透药物快讯）。（安进公司新闻稿）。


2017年11月14日，欧洲药监局授予Debio-1347孤儿药资格认定


欧洲药监局授予Debiopharm 公司的Debio-1347孤儿药资格认定，用于治疗胆管癌。Debio-1347是一个口服的FGFR1,2,3选择性小分子抑制剂，目前正在FGFR基因激活的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者中进行临床I期研究（ClinicalTrials.gov编号NCT01948297）。Debiopharm公司计划对该药在胆管癌治疗领域进行进一步的临床开发。（Debiopharm公司新闻稿）。




2017年11月23日，欧洲药监局批准Tremfya上市


欧洲药监局批准了杨森制药公司的Tremfya（guselkumab）用于可以接受全身治疗的中度到重度的斑块性银屑病。该药的获批得到了三个临床III期试验的数据支持。在名为VOYAGE1和VOYAGE2的临床试验中，guselkumab分别与安慰剂和Humira（adalimumab，阿达木单抗）进行了对比。经过16周的治疗后，患者的皮肤清晰度得到了显著改善，银屑病面积和严重程度指数下降90%（PASI90）的患者比例分别为73.3%和70.0%；相比之下，adalimumab组的比例仅为49.7%和46.8%（ClinicalTrials.gov编号 NCT02207231和NCT02207244）。另一项名为NAVIGATE的临床试验针对使用Stelara （ustekinumab）治疗16周后病情没有改善的患者（IGA评估打分0或1）进行了继续使用ustekinumab或转为使用guselkumab治疗的对比试验（ClinicalTrials.gov编号NCT02203032）。结果显示，转入guselkumab组的患者受益显著，在治疗的第28周到40周，有更多患者的IGA评分高于2，相对于第16周获得改善的人数比例为1.5对0.7（相比于ustekinumab组）。临床研究中没有明确的证据显示guselkumab会引起恶性肿瘤、主要心血管事件或严重感染的风险，包括结核病和潜伏结核病的激活。在VOYAGE1和VOYAGE2中发生率超过5%的不良反应主要包括鼻咽炎，上呼吸道感染，注射部位红肿，头痛，关节痛，瘙痒和背痛。报告的不良反应一般都经过了48周的治疗。于FDA在今年7月已经批准了guselkumab用于治疗可以接受全身治疗或光疗的中度到重度的斑块性银屑病。（Janssen-Cilag公司新闻稿）。


2抗肿瘤药物


2017年11月13日，Dana-Farber癌症研究院报道了新型的蛋白降解靶向联合体化合物


丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber CancerInstitute）最近报道了新型的蛋白降解靶向联合体（PROTAC）化合物，该化合物由一个E3泛素结合区和一个EGFR/HER1抑制剂通过长链连接。据报道，该类化合物可能对包括癌症，炎症，关节炎，疼痛，发烧，哮喘，自身免疫性疾病和阿尔茨海默病在内的众多疾病具有作用。其中一个代表化合物在0.01-10mcM的浓度水平可以降低EGFR和微管蛋白的表达；在L858R/T790M突变的Ba/F3细胞中可以降低磷酸化的EGFR，EGFR和微管蛋白的水平。此外，它对带有T790M/L858R和T790M/L858R/C797S的EGFR突变体的Ba/F3细胞具有抗增殖活性（详见专利WO 2017185036）。




该机构报道的另一个蛋白降解靶向联合体（PROTAC）化合物由一个E3 泛素结合区和一个CDK9/CDK8抑制剂通过长链连接。该类化合物可能对包括癌症，炎症，哮喘、疼痛、发烧、心血管疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏症和亨廷顿氏舞蹈症在内的众多疾病具有作用。其中一个代表化合物在1.25mcM-625 nM的浓度水平能在人急性T细胞白血病Jurkat细胞中靶向降解CDK9并可部分降解CDK12和CDK13。该化合物可以抑制人急性淋巴细胞白血MOLT-4野生型细胞的增值（详见WO 2017185023）。另一个代表化合物能够以1mcM浓度水平在MC-38肿瘤细胞中靶向降解CDK8并可部分抑制S727-STAT1的磷酸化；还能在人急性淋巴细胞白血MOLT-4野生型细胞中靶向降解CDK8并抑制S727-STAT1的磷酸化并抑制细胞的增值（详见WO 2017185034）。


2017年11月13日，全新结构的 ERK1/2抑制剂显示良好的体内抗肿瘤活性


Astex Pharmaceuticals公司通过化学合成和结构优化发现了一系列全新的ERK1/2抑制剂，具有良好的体内外抗肿瘤活性。其中先导化合物I在ERK/TRF激酶筛选中对ERK1/2的抑制活性为IC50=3 nM。该化合物能与ERK2的活性位点特意结合，在465种激酶谱筛选中表现出对ERK1/2的高选择性。在A375细胞（BRAF突变的黑色素瘤细胞）和HCT116细胞（KRAS突变的结肠癌细胞）中，化合物对ERK1/2的IC50分别为7.2 nM和5.2nM。此外，该化合物抑制了细胞系的增殖并使MAPK信号通路发生改变。在体内试验中，每天50mg/kg口服化合物I在A375细胞和Calu-6细胞（KRAS突变的肺癌细胞）的动物移植模型中均有显著的抗肿瘤活性。单次50mg/kg的化合物I能在Calu-6模型中抑制ERK的催化活性并降低ERK的磷酸化水平，其药效能够维持24小时。（Munck, J.M. et al. 29th EORTC-NCI-AACR SympMol TargetsCancer Ther (Oct 26-30, Philadelphia) 2017, Abst B154）。


在A375细胞中，化合物I在纳摩尔级别便可以显著抑制pRSK和pERK的水平。在体内试验中，每日一次50 mg/kg或每日两次25 mg/kg口服该化合物在Colo205细胞（BRAF突变的结肠癌细胞）动物移植模型中均有显著的抗肿瘤活性。上述临床前研究为化合物I针对ERK1/2靶点的后续开发提供了理论依据。（Heightman, T.D. et al. 29th EORTC-NCI-AACRSympMol Targets Cancer Ther (Oct 26-30, Philadelphia) 2017, Abst B161）。化合物I已申请专利保护WO 2017068412。




2017年11月14日，QS-1189在临床前模型中能够抑制肿瘤增殖


Qurient公司开发了一类新颖的高选择性口服CDK7抑制剂用于抗肿瘤研究。该类CDK7的强效可逆抑制剂能够通过转录调控和细胞周期控制起到抗肿瘤作用。代表化合物QS-1189在人外周血单核细胞中具有细胞毒活性（IC50为0.036到0.122 mcM）。QS-1189能够以IC90的浓度在H460非小细胞肺癌细胞中将细胞周期抑制在G1阶段且未见细胞凋亡数量的增加。在H460小鼠移植模型中，化合物可以剂量依赖的抑制肿瘤增殖，在高剂量下伴随中等程度的体重减轻。QS-1189还可在RPMI-8226细胞（多发性骨髓瘤）小鼠移植模型中抑制肿瘤细胞的生长且不会引起体重变化。（Jeon,Y. et al. 29th EORTC-NCI-AACR SympMol Targets Cancer Ther (Oct 26-Oct 30,Philadelphia) 2017, Abst B162）。


2017年11月14日，上海翰森和江苏豪森药业发现新结构的IDO-1/TDO抑制剂


上海翰森生物制药公司和江苏豪森药业发现了新型的IDO-1/TDO 抑制剂，有望用于包括癌症、病毒感染、抑郁症、神经退行性疾病、年龄相关白内障、移植排斥、创伤和自身免疫性疾病在内的相关疾病的治疗。其中代表化合物对IDO-1的抑制活性为IC50 = 16 nM，且能够在IFN-gamma刺激的子宫颈癌海拉细胞中抑制IDO-1的表达（IC50 = 0.144mcM）。（详见WO 2017185959）。




2017年11月14日，默克与IOmet Pharma公司发现新型IDO-1/TDO抑制剂


默克与IOmet Pharma公司发现了新型的IDO-1/TDO抑制剂或可用于治疗癌症、病毒感染、创伤、抑郁、神经退行性疾病、年龄相关性白内障、移植排斥和自身免疫性疾病等相关病症。代表化合物对人重组IDO-1（pIC50 = 7.06）和TDO（pIC50= 5.92）均有较强的活性，并可在人类卵巢癌SK-OV-3细胞中抑制由IFN-gamma诱导的IDO-1活性（pIC50 = 6.87），且在胶质母细胞瘤A-172细胞中抑制TDO 的活性（pIC50 = 5.1）。（详见WO 2017189386）。


2017年11月22日，新药derazantinib开始进行临床研究


ArQule公司宣布其FGFR抑制剂derazantinib（ARQ-087）用于治疗FGFR2融合的二线肝内胆管细胞癌的临床研究已经开展（ClinicalTrials.gov编号NCT03230318）。预计将有100名受试者被招募进入这项开放标签的单臂临床研究中，其首要临床终点为客观缓解率。受试者的FGFR2融合状态将由独立的FISH试验进行检测。中期分析将在第一批40名受试者登记并接受评估后进行。（ArQule公司新闻稿）。

3抗肿瘤免疫疗法


2017年11月2日，因赛特和阿斯利康将合作对epacadostat 和durvalumab进行扩大临床研究


Incyte（因赛特）和MedImmune（阿斯利康旗下的全球生物制药分公司）宣布将会扩大临床合作，进行关于Incyte的选择性IDO-1抑制剂epacadostat的药效及安全性评价，和阿斯利康的PD-L1疗法抗体Imfinzi（durvalumab）的临床研究。这一独家合作使两家公司可以针对局部晚期且不能切除的非小细胞肺癌患者进行临床III试验，入组要求是接受铂类药物化疗与同步放疗进行后疾病没有进展的患者。该项临床研究将由两家公司共同支持，由阿斯利康实际执行，预计在明年上半年开始招募。这一合作协议是在2014年关于epacadostat 和durvalumab的临床合作协议的基础上进行的。（因赛特公司新闻稿）。


2017年11月7日，Eutilex宣布与浙江华海药业进行抗肿瘤免疫疗法的合作


Eutilex公司宣布与浙江华海药业达成战略合作，出让其价值3000万美元的股权并将EU-101（抗肿瘤单抗）的中国市场权益（中国大陆和港澳台）授权给华海。Eutilex将获得华海的首付款和后续的里程碑付款。Eutilex公司领先的过继性T细胞疗法4-1BB CTL已经在多个I期临床试验中证明了在癌症晚期患者中的安全性，公司宣称没有出现CAR-T治疗过程中的任何毒副作用。Eutilex公司将在明年旧金山的Tri-Con会议上公布4-1BB CTL的相关研究数据。（Eutilex公司新闻稿）。


2017年11月8日，风筝制药公司宣布开展KITE-585用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床研究


风筝制药公司宣布KITE-585的I期临床试验已经展开，用以评价KITE-585的安全性及用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤药效（ClinicalTrials.gov编号NCT03318861）。KITE-585是一种CAR-T疗法，靶向肿瘤坏死因子受体超家族成员17（BCMA）。该项多中心开放标签的临床研究将招募64位复发难治性多发性骨髓瘤患者，先进行3天的氟达拉滨和环磷酰胺化疗后，再接受KITE-585单一治疗。临床研究将考察该疗法的安全性、耐受性以及由客观缓解率、持续缓解时间和无进展生存期所评估的疗效。（详见ClinicalTrials.gov网站）。


2017年11月22日，Aurigene公司的口服VISTA/VSIG8拮抗剂AUPM-493准备进入临床研究


为了通过干预骨髓衍生抑制细胞的免疫抑制来治疗癌症，Aurigene Discovery Technologies公司的研究人员设计了一类口服有效的小分子VISTA/VSIG8双重拮抗剂用以替代抗VISTA抗体。经过筛选和优化，代表化合物AUPM-493在VISTA（EC50 = 75 nM）和VSIG8（EC50 = 42 nM）均显示出了很强的拮抗活性，且对相近的免疫检查点具有选择性，还具备良好的药代动力学性质（10mg/kg 的口服生物利用度为35.4%）。该化合物以30mg/kg的剂量可以抑制48%的CT26结肠癌细胞的增殖，且在血液循环和肿瘤中观察到了免疫调节作用。在B16F10黑色素瘤模型中，化合物能够以10mg/kg 的剂量抑制80%的肿瘤增殖。AUPM-493目前已准备进入临床研究阶段。（Sasikumar, P.G. et al. 29th EORTC-NCI-AACRSympMol Targets Cancer Ther (Oct 26-30, Philadelphia) 2017, Abst B006）。


2017年11月27日，BMS-986205与nivolumab联合疗法在I/II期临床试验中取得良好效果


百时美施贵宝公司的IDO-1抑制剂BMS-986205和PD-1单抗nivolumab的联合疗法在针对膀胱和宫颈癌治疗的临床试验CA017-003中表现出良好效果。这项I/II期临床研究针对癌症晚期患者，以25-400mg/天的剂量给予BMS-986205并联合每两周一次的240mg的nivolumab静脉注射（ClinicalTrials.gov编号NCT02658890）。在该研究中，11%的患者出现了3级或4级的不良反应，1.4%由于不良反应中止了治疗。BMS-986205的日最大耐受量为200 mg，推荐剂量为100 mg。扩大剂量方案为BMS-986205每日100或200 mg口服联合nivolumab240 mg每两周静注一次或480 mg每四周静注一次。受试者包括膀胱癌25例和宫颈癌22例。膀胱癌组的客观缓解率和疾病控制率分别为32%和44%；宫颈癌组分别为14%和64%。临床治疗效果也与血液中犬尿氨酸抑制作用的增加和肿瘤样本中CD8阳性T细胞数量增加相关。（Luke, J.J. et al. 32nd AnnuSci Meet SocImmunotherCancer (SITC) (Nov 8-12, Maryland) 2017, Abst O41；百事美施贵宝公司新闻稿）。


这一联合疗法也同时在其他癌症中开展了临床试验，包括正在招募受试者的一项I期和一项II期试验（ClinicalTrials.gov编号NCT03192943和NCT02750514），和一项治疗黑色素瘤的III期试验（ClinicalTrials.gov编号NCT03329846）。


2017年11月28日，KY-1044在体内研究中显示出长效抗肿瘤活性


在马里兰举行的癌症免疫治疗学会（SITC）年会中，来自Kymab公司的研究人员展示了一个新颖的抗可诱导共刺激分子（ICOS）G1-kappa的单抗KY-1044的体内外抗肿瘤数据。KY-1044可以选择性的与ICOS二聚物强效结合, 其亲和力低于2nM。体外细胞实验证实KY-1044具有双重的作用机制，一方面具备极强的消耗ICOS(high)调节性T细胞的能力，一方面又能够通过增加IFN-gamma和TNF-alpha的表达来刺激ICOS(Int)效应T细胞。由于KY-1044可以与人类，猕猴，大鼠和小鼠的ICOS以相近的亲和力结合，研究人员制备了小鼠效应版本的KY-1044（mIgG2a）并在小鼠体内测试了其活性。结果表明该版本的KY-1044单抗具有很强的抗肿瘤活性并可以与其他免疫检查点抑制剂联用，动物实验的结果与体外实验一致。药代动力学研究证实了KY-1044能够维持长效的Tregs消耗和效应T细胞比例的增加。上述结果支持KY-1044作为激活抗肿瘤免疫反应治疗方法的进一步研究。（Sainson,R.C.A. et al. 32nd AnnuSci Meet SocImmunother Cancer (SITC) (Nov 8-12,Maryland) 2017, Abst P288）。


4心血管疾病


2017年11月14日，强效SOAT2抑制剂PRD-125能改善兔子的动脉粥样硬化


日本北里研究所开发的pyripyropene A类似物PRD-125的前期药效数据显示其在动脉粥样化的小鼠体内具有活性。进一步的体内研究将该化合物与阿托伐他汀（atorvastatin）在胆固醇饲养的兔子体内进行了对比，这是考察高胆固醇血症治疗的金标准。结果显示，Atorvastatin组兔子体内总胆固醇量下降了27%，而PRD-125组则下降了51%，同时发现兔子体内的SOAT2活性对比atorvastatin组出现了显著下降。服用PRD-125组的兔子减少了动脉粥样硬化病变，而与对照组小鼠相比，atorvastatin组并没有显示出动脉粥样硬化病变的改善。PRD-125对SOAT2和SOAT1受体具有选择性（IC50分别为0.07 mcM和> 80 mcM）。PRD-125可以剂量依赖性地阻止胆固醇饮食引起的脂肪肝进展，可观察到肝脏中甘油三酯和胆固醇水平的降低，而atorvastatin无此效果。此外，PRD-125治疗组兔子的肝脏中观察到纤维化过程的阻滞，而atorvastatin无此效果。（Ohshiro, T. et al. Am Heart AssocSciSess (Nov 11-15,Anaheim) 2017, Abst S1151）。


2017年11月17日，拜耳发表了BAY-1142524在发生心肌梗死后用于改善心脏功能的临床前数据


发生心肌梗死后导致的左心室功能障碍和心衰，是心脏重塑过程中的常见问题。类糜蛋白酶（chymase）可以控制心脏重塑和纤维形成过程中起作用的关键蛋白的产生，如TGF-beta，血管紧张素II和内皮素等。来自拜耳的研究人员使用BAY-1142524来阻断类糜蛋白酶，目的是测试该疗法是否会减少心肌梗死后异常心脏组织的重构。连续7天每天注射异丙肾上腺素（20mg/kg）引起的心脏纤维化仓鼠模型被用来评价BAY-1142524的口服药效，在每次注射异丙肾上腺素之前2小时进行BAY-1142524的给药。 在体外实验中，BAY-1142524能够抑制人和仓鼠的chymase，IC50分别为4 nM和3 nM。体内实验中，BAY-1142524能够抑制异丙肾上腺素引起的心脏纤维化，在1 mg/kg，3 mg/kg和10 mg/kg的剂量可分别将心脏纤维化抑制到原有程度的24.4%-16.4%,12.4%和10.9%，相比阳性药依那普利（enalapril）的抑制作用为17.7%（20 mg/kg）。此外，10 mg/kg 的BAY-1142524能将末端舒张压降低到13.2 mmHg，且对心率或血压没有影响，还可以减少纤维化组织的面积并提高心脏对肾上腺素刺激的反应。上述结论表明BAY-1142524能通过减弱心脏的恶化来改善心肌功能（Tinel, H. et al. AmHeart AssocSciSess (Nov 11-15, Anaheim) 2017, Abst T1149）。


在另一项研究中，亨利福特医院（Henry Ford Hospital）与拜耳的研究人员合作公布了BAY-1142524的临床前数据，以及对慢性心力衰竭狗（射血分数约30%）的心脏作用。研究使用16只狗来进行冠状动脉微栓塞诱导的心力衰竭研究。16只狗分为四组：低剂量组（0.5 mg/kg，2次/日，n = 4），中等剂量组（2mg/kg，2次/日，n= 4），高剂量组（5 mg/kg，2次/日，n = 4）和对照组（不给药，n= 4）。在给药前后分别测量左心室收缩末期容积和射血分数并采用ELISA法测定NT-proBNP，TGF-beta1和TNF作为生物标志物。结果显示，与对照组相比，BAY-1142524的所有测试剂量均可提高左心室的射血分数，并降低了左心室收缩体积。同时在所有测试剂量下均能减少NT-proBNP，但只有中、高剂量能够显著降低TGF-beta1和TNF。有趣的是，BAY-1142524能够减少心肌细胞的横截面积和肥大参数，在中高剂量可以减少左心室纤维化。这些结果暗示BAY-1142524可作为治疗心肌梗死后改善心脏衰竭的潜在疗法。（Sabbah, H.N. et al. Am Heart AssocSciSess (Nov11-15, Anaheim) 2017, Abst 673）。


2017年11月22日，BMS-986141可以预防猴子动脉血栓的形成
用于治疗血栓的抗血小板药物在临床中有出血风险，因此需要新型药物来降低这种风险。百时美施贵宝公司的研究人员在猴子体内进行了BMS-986141的研究，这是一种PAR1和PAR4拮抗剂。研究目的是测试BMS-986141能否作为一种潜在的低出血风险的候选抗血栓药物，并评价PAR4拮抗能否作为抗血小板的靶标。BMS-986141在PAR4上表现出高活性和高选择性，在血小板丰富的血浆，人全血和猴全血的IC50分别为2.1、1.8和1.2nM。实验猴子分别口服给予0.05，0.1和0.5 mg/kg的BMS-986141，安慰剂或氯吡格雷（0.3 mg/kg）。结果显示，BMS-986141表现出较高的抗血栓活性且出血事件的风险（如血流量增加和血栓体积减少）低于氯吡格雷。与阿司匹林联用时也能够抑制血栓形成且表现出低出血风险。BMS-986141的抗血栓作用和肠系膜出血时间均优于安慰剂和阿司匹林。上述结果表明，相比金标准氯吡格雷和阿斯匹林，拮抗PAR4或可成为预防动脉血栓形成且减少出血风险的更安全方法（Wong, P.C. et al. Am HeartAssocSciSess (Nov 11-15, Anaheim) 2017, Abst M1044）。


5代谢类疾病


2017年11月24日，勃林格殷格翰专利保护了一类氨基脲敏感型胺氧化酶抑制剂


勃林格殷格翰公司在专利中报道了一类全新结构的吡啶类化合物作为氨基脲敏感型胺氧化酶抑制剂（SSAO; AOC3），有望用于治疗非酒精性脂肪肝、肺纤维化、视网膜病变和肾病。 其中一个代表化合物在Amplex Red测试中能够抑制AOC3（IC50 = 2 nM）并对AOC1（IC50 = 3817 nM）具有选择性（详见专利WO 2017194453）。


图为WO2017194453代表化合物结构


6肌肉骨骼和结缔组织疾病


2017年11月22日，Kaken Pharmaceutical对前列腺素EP4受体拮抗剂进行了治疗类风湿性关节炎的评价


前列腺素E2（PGE2）和前列腺素 EP4受体之间的信号通路被认为与炎性痛觉过敏相关，这是风湿性关节炎（RA）特性之一。为了对这一通路进行干预，Kaken Pharmaceuticals开发了EP4受体拮抗剂S-110483。S-110483对人类EP4受体具有高亲和力（Ki=0.73 nM），对比现有药物RQ-07和E-7046的亲和力分别为13nM和17 nM。S-110483对EP4具备几乎100%的拮抗活性而对GPCR家族受体没有激动活性。它在CHO-1细胞的IC50为1.0 nM，RQ-07和E-7046分别为 14和 35 nM。S-110483在大鼠，小鼠和人体内的EP4的IC50分别为10.9，9.0和5.4 nM。在CD5-7细胞中，S-110483可以剂量依赖的抑制白介素IL-23和IL-17的生成，且不会影响PGE2或环前列腺素。在佐剂诱发的大鼠关节炎模型中，剂量为0.3 mg/ kg的S-110483在抑制痛觉过敏和炎症方面的表现优于塞来昔布（celecoxib），其最高痛觉过敏的抑制剂量仅为塞来昔布的10分之一（Maeda, T.et al. 81st AnnuSci Meet Am CollRheumatol (Nov 3-8, San Diego) 2017, Abst 389）。


S-110483对破骨细胞的生成和RANKL表达的影响在大鼠关节炎模型中得到了评估。在小鼠MC3T3-E1成骨细胞中，1到10mM 的S-110483显示了比托法替尼（tofacitinib）和甲氨蝶呤（methotrexate）更有效的抑制骨细胞生成的能力。在这些剂量下，成骨细胞的RANKL表达受到的抑制与其他的疾病修饰类抗风湿药物（DMARDs）类似。在佐剂诱导的关节炎模型中，S-110483和甲氨蝶呤具有相当的抗水肿和抗骨破坏作用，比托法替尼（10 mg/ kg）和艾拉莫德（iguratimod，10 mg/ kg）更有效。与DMARDs不同的是，S-110483对炎症相关的骨形成有抑制作用。S-110483能够改善胸腺萎缩而甲氨蝶呤和托法替尼没有效果。与塞来昔布（10 mg/ kg）相比，S-110483具有相当的抗水肿和更强的抗骨破坏作用。S-110483不影响血细胞计数，这表明它没有强烈的免疫抑制作用。（Ochiai,T. et al. 81st AnnuSci Meet Am CollRheumatol (Nov 3-8, San Diego) 2017, Abst390）。


7抗感染药物


2017年11月6日，AliosBioPharma的强效选择性TLR7激动剂AL-034进入临床研究


AliosBioPharma 公司的TLR7拮抗剂AL-034在体内外的临床前研究中均有较好的效果，已于今年9月进入临床I期研究（ClinicalTrials.govIdentifier NCT03285620），用于治疗HBV感染。在I期试验中将对健康成人的耐受性、药动学和药效学进行单次和多次剂量爬坡评估。AL-034可以在HEK-293细胞，猴子和小鼠体内以低于120 nM的最低有效浓度激活TLR7，且在HEK-293细胞中表现出对其他TLR受体的选择性。该药能够在人外周血单核细胞中诱导细胞因子和趋化因子的产生，并在人原发性肝细胞中显示抗HBV活性。在长期感染HBV的小鼠中，AL-034可以在用药第17天使病毒拷贝平均减少至3.18 log10/mL，且在治疗后3周不会反弹至治疗前水平。在治疗的第21天，所有受试动物的HBsAg均无法检出而HBeAg的水平没有降低。此外，该药不会导致小鼠的丙氨酸转氨酶升高和体重下降。（De Creus, A. et al. 68thAnnu Meet Am Assoc Study Liver Dis (AASLD) (Oct 20-24, Washington, D.C.) 2017,Abst 919）。
8中枢神经系统疾病


2017年11月7日，一项对普兰林肽的研究支持了阿尔兹海默症的潜在治疗机理


基于淀粉样肽（amylin）与beta-淀粉样蛋白可能会与amylin受体竞争结合的假说，外源性淀粉样肽治疗或许可以与beta-淀粉样蛋白竞争从而减轻疾病症状。日前这种可能性在小鼠模型和AD患者的研究中进行了评估，结果在波士顿的阿尔茨海默病临床试验国际会议上进行了报道。AD小鼠模型的多个标志物在经过10周的人源淀粉样肽治疗后明显减少，其中包括不溶性和磷酸化的tau蛋白、电离钙离子结合蛋白1、CD68和大脑淀粉样蛋白。同时，这些动物学习和记忆能力得到了改善。在一项预试验中，非糖尿病的AD受试者和对照组受试者接受了单次注射普兰林肽（pramlintide），一种用于治疗糖尿病合成的人体淀粉样肽。接受注射后的研究者均没有出现低血糖；血浆分析显示，AD患者的血浆beta-淀粉样蛋白显著增加且tau蛋白的总量减少；而对照组没有出现上述情况。（Qiu, W. et al. 10th Clin Trials Alzheimer'sDis (CTAD) Conf (Nov 2-4, Boston) 2017, Abst LB9）。


2017年11月9日，利用AAV载体表达Klotho基因能够持续改善认知能力


Klotho基因能够调控衰老，增加Klotho 基因的表达或能在衰老过程中改善认知能力。在最新的研究中，研究人员评估了在衰老的大脑中改变Klotho的表达水平与大脑行为功能的相关性。该研究利用AAVrh10载体将Klotho基因送入成人和中年C57BL/6J雄性小鼠的中枢神经系统中并使其表达。对成年小鼠进行一次注射，在6个月之后仍可观察到动物认知功能和记忆水平的增强，表明其具有长效作用。对18个月大的老年小鼠进行注射后也可观测到认知功能的改善。上述结果验证了Klotho基因用于治疗与衰老相关的认知能力下降的潜在作用。（Masso, A. et al. 25thAnnuCongrEurSoc Gene Cell Ther (ESGCT) (Oct 17-20, Berlin) 2017, Abst OR08）。AAVrh10-s-KL载体由Kogenix Therapeutics公司和巴塞罗那自治大学（Universitat Autonoma de Barcelona）开发。
------------------------------------------------------------------------------------------


2、诺华 Rydapt、罗氏 Roactemra 遭英国医保拒绝


诺华公司 Rydapt（midostaurin，米哚妥林）是欧洲批准的第一种用于 FLT3 突变急性髓细胞性白血病（AML）的药物，其也是唯一一种靶向治疗药物。
但近日，英国国家健康与护理研究所（NICE）已经拒绝该药物纳入英国健康保障体系。
在相关准则草案中，英国成本监督机构强调，根据来自随机对照试验的数据显示，服用 Rydapt 化疗的患者比单独使用化疗的患者活得更长。但是，由于这个临床试验不包括 60 岁以上的老人，这种药在老年人中的疗效有效性是“不确定的”。
相关分析人士认为，由于经济模式的问题，米哚妥林的成本效益也存在很大的不确定性，包括在复发之后没有适当地价格核算缓解，在某些情况下还将导致长期且昂贵治疗费用，
根据估算，Rydapt 联合化疗与单纯化疗相比，最有可能的成本效益估计是每增加一个质量调整生命年度增加治疗费用高达 62,818 英镑，因此这对于想要纳入英国健康保障体系使用来说是一比巨额的支出。
英国 NICE 表示，这种药物也不适合在癌症药物基金中使用，因为该药物“目前的价格没有合理的成本效益，其疗效的不确定性也尚未证实”。
同样地，罗氏药物 Roactemra（tocilizumab，托珠单抗）近日也遭到拒绝。在成本监管机构在草案指导方针中拒绝药物后，巨细胞动脉炎患者不太可能通过英国健康保障体系获得该药物的治疗机会。
英国 NICE 评估委员会强调，患者使用 Roactemra 到底需要接受多长时间治疗以及长期收益的证据等问题上仍存在“重大不确定性”。
巨细胞动脉炎是一种慢性系统性血管肉芽肿性炎症，目前通常采用高剂量的皮质类固醇（激素）治疗，皮质类固醇随着治疗的进行剂量将逐渐减少。然而，这种治疗形式会导致患者出现皮疹等皮肤问题并导致体重增加，长期使用激素还会导致糖尿病和骨质疏松症。
临床数据显示，与单独使用皮质类固醇的患者相比，使用 Roactemra 联合皮质类固醇一年后，更多的患者能够维持症状缓解并需要较低剂量的皮质类固醇。
然而，该药物的成本效益估值计算为每质量调整生命年至少 65,800 英镑，这显然要远远高于英国健康保障体系通常认为的“物有所值”的标准。
试验显示 Roactemra 的治疗最多将需要持续两年时间，但有些人可能需要更长的治疗时间，这也就将进一步提高其成本效益的估计值。


---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
3、显著延长 PFS，卵巢癌新药获优先审评资格


Clovis Oncology 公司近日宣布，FDA 已接受该公司对 rucaparib 的补充新药申请（sNDA），作为对铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。该应用不依赖于患者的 BRCA 突变状态，不需要进行诊断性检测。FDA 同时授予该药物优先审评资格，将于 2018 年 4 月 6 日公布审评结果。


根据美国癌症协会的统计，2017 年，美国有超过 22,400 名妇女被诊断患有卵巢癌。卵巢癌通常没有明确的初始症状，据估计，80-85%的卵巢癌病例在获得诊断并进行治疗之前已经扩散到身体其它器官。卵巢癌在癌症死亡原因中名列第五，比女性生殖系统的其他癌症造成更多的死亡。


Rucaparib 是一种口服的小分子 ADP 核糖聚合酶 1（PARP1）抑制剂，它可以抑制负责修复癌细胞 DNA 损伤的酶 PARP1。通过抑制 PARP1 的作用，癌细胞 DNA 损伤不容易被修复，最终导致癌细胞死亡。Rucaparib 此前在美国被指定作为单一疗法用于治疗已经接受过两种或以上化疗的晚期卵巢癌患者，并且患者需符合 FDA 批准的辅助诊断筛查，携带有害的 BRCA 突变。
此次补充新药申请基于 rucaparib 针对铂敏感卵巢癌患者的验证性 3 期临床试验（ARIEL3）结果。这是一项随机双盲研究，比较了 rucaparib 与安慰剂对照的疗效，以评估 rucaparib 作为铂敏感性卵巢癌患者的维持治疗是否可以延长疾病控制的时间。该研究招募了 564 例高度上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。入组患者必须至少接受过两次铂类化疗，对铂治疗敏感，并对其最新的铂治疗完全或部分有响应。这项研究没有基因组选择标准。试验参与者随机以 2：1 的比例接受每日两次 600 毫克 rucaparib 或者安慰剂治疗。研究结果显示，rucaparib 显著改善了所有卵巢癌患者群体的无进展生存期 (PFS)。


Clovis 的总裁兼首席执行官 Patrick Mahaffy 先生说：“我们很高兴我们能继续取得重大进展，实现我们为更广泛的晚期卵巢癌女性提供 rucaparib 的目标。FDA 决定对申请进行优先审评，这对我们来说尤其鼓舞，这可能使我们能够更迅速地向这些患者提供 rucaparib。”


----------------------------------------------------------------


4、百时美Opdivo治疗多发性骨髓瘤2项临床试验获美FDA解禁
肿瘤免疫治疗巨头百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已解除了基于PD-1肿瘤免疫疗法Opdivo（nivolumab）的组合疗法治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）的2项临床研究CA209039（CheckMate-039）和CA204142的部分暂停禁令。另一项研究CA209602（CheckMate-602）仍然处于部分暂停。此次暂停禁令的解除，是基于BMS与FDA进行协商后对相关临床研究协议进行了修订并达成共识的结果。3项临床研究的详细信息如下：
（1）CheckMate-039：是一项I期临床研究，在复发性或难治性MM患者中开展，旨在评估Opdivo联合Darzalex（daratumumab）、有或无免疫调节剂（IMiD：Pomalyst[pomalidomide，泊马度胺]和地塞米松[dexamethasone]）联合用药的耐受性。其中，Darzalex由强生开发，该药是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，同时可靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。强生与BMS于2017年初达成战略合作，将免疫系统激活疗法Opdivo与CD38靶向疗法Darzalex进行联合用药，这是一种很有潜力的新治疗策略，两者具有协同作用，有望提高免疫介导的肿瘤杀伤作用。
（2）CA204142：是一项II期、多队列临床研究，在既往已接受Revlimid（lenalidomide，来那度胺）治疗的复发性或难治性MM患者中开展，旨在评估免疫刺激疗法Empliciti（elotuzumab，埃罗妥珠单抗）与泊马度胺和低剂量地塞米松组合疗法（EPd）以及Empliciti与Opdivo组合疗法（EN）。其中，Empliciti由BMS与艾伯维联合开发，该药于2015年12月获美国FDA批准，是治疗MM的首个免疫刺激单抗药物。
（3）CA209602（CheckMate-602）仍然处于部分暂停，该研究是一项开放标签、随机III期研究，在复发性或难治性MM患者中开展，旨在评估Opdivo与Empliciti及地塞米松组合疗法的疗效和安全性。BMS表示，将继续与FDA合作，确定该研究的下一步计划。目前该研究没有招募新的患者，但正在经历临床受益的患者将继续接受治疗。
今年9月初，FDA因安全风险对上述3项临床研究发布了部分暂停禁令。基于部分暂停禁令的相关要求，这3项临床研究中正在经历临床受益的患者可以继续接受治疗，但不能继续招募新的患者加入研究。
根据BMS当时发布的新闻稿，此次叫停并非由于Opdivo组合疗法出现了安全问题，而是因为FDA在默沙东PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）组合疗法治疗MM的临床研究中识别到了安全风险。
PD-1/PD-L1疗法：血液肿瘤被大范围叫停，背负重任继续前行
今年6月，Keytruda联合来那度胺或泊马度胺治疗MM的2项III期临床研究（KEYNOTE-183、KEYNOTE-185）中因联合用药组患者死亡高于对照组而被紧急叫停，同时叫停的还有另一项评估Keytruda联合来那度胺和地塞米松治疗MM的一项I期临床研究KEYNOTE-023。
而继百时美Opdivo组合疗法治疗MM临床研究被叫停后的一周，罗氏PD-L1免疫疗法Tecentriq（atezolizumab，阿特珠单抗）联合泊马度胺或来那度胺治疗复发性或难治性MM的3项（Ib期、I期和IIb期）临床研究也被紧急叫停，紧接着，新基（Celgene）开展的PD-L1免疫疗法Imfinzi（duravulumab，阿斯利康研发）联合其他免疫疗法和化学疗法治疗血液肿瘤的6项临床试验被FDA全部或部分暂停。
至此，PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法治疗血液肿瘤的临床研究被FDA大范围叫停。而FDA给出的理由是，Opdivo、Tecentriq、Imfinzi与Keytruda属于同类型产品，即PD-1/PD-L1免疫疗法，因此FDA认为，从目前已获得的来自Keytruda临床研究的数据表明，PD-1/PD-L1单药疗法、联合泊马度胺或来那度胺或与其他药物的组合疗法治疗MM患者的风险大于潜在受益。
今年8月底，FDA在官网发布声明，对近年来癌症治疗领域的医学创新给予了充分肯定，同时也强调了对创新疗法安全性进行全面研究的重要性。FDA表示，希望能看到以Keytruda为代表的PD-1/PD-L1免疫疗法能够继续在癌症治疗领域带来激动人心的新进展，但眼下需要彻查该类疗法的安全性，防止对患者带来进一步的伤害或死亡。目前，Keytruda组合疗法治疗MM发生安全问题的背后原因尚未查明，但随着调查的深入，相信最终应该能够找出问题所在并给出合理的解决方案。
PD-1/PD-L1免疫疗法旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者生存。该领域的佼佼者包括BMS、默沙东、罗氏、阿斯利康、辉瑞/默克，当前各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。
目前，PD-1/PD-L1疗法已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、膀胱癌、结直肠癌、胃癌等多种类型癌症治疗中取得了实质性进展。而随着研究的深入，PD-1/PD-L1免疫疗法在癌症以外的其他领域也展现出了治疗潜力。就在最近，百时美Opdivo被爆出治疗HIV感染的非小细胞肺癌患者时成功耗尽了HIV病毒储存库。详见：Opdivo治疗艾滋病显惊人潜力）




5、圣诺制药核酸干扰新药STP705再获FDA孤儿药资格
圣诺制药（Sirnaomics Inc.）12月7日宣布，公司自主研发的核酸干扰创新药STP705再次被美国FDA罕见病产品开发办公室（Officeof Orphan Product Development Division）授予治疗胆管癌的孤儿药资格。今年8月，STP705曾被FDA授予治疗原发硬化性胆管炎的孤儿药资格。
圣诺制药开发的1.1类化药STP705是一种具有抗组织纤维化和抗炎症治疗效果的核酸干扰药物，采用两个靶标TGF-β1和COX-2 siRNA寡核苷酸组成，发挥其组合同时抑制的协同优势，采用组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒(PNP)增强药物的导入效率和安全性，直接高效阻断纤维化和炎症反应的活性。
STP705用于减少增生性瘢痕已于去年获得美国FDA和今年获得中国CFDA的临床批文，正在进行美国IIA期临床试验，中国临床试验正在展开。由于药物作用机制明确，理论上对各种炎症和纤维化相关的疾病具有广泛的适应性和良好的疗效。
圣诺制药CEO陆阳博士表示：““再度获得美国FDA批准的孤儿药认定,对圣诺制药公司来说是又一非常重要的里程碑。这是过去一年内我们取得的第四项临床研发的重大进展。前三项是STP705用于增生性瘢痕治疗获得美国FDA、中国CFDA的临床批准和治疗原发硬化性胆管炎的孤儿药认证。新药STP705抗组织纤维化和抗炎症治疗的特性有望尽快给胆管癌和其他类恶性肿瘤疾病患者带来有效的治疗手段。”
关于胆管癌
胆管癌也称胆道癌，一般是指原发于胆总管上端至胆总管下端的，由胆道上皮细胞或呈现上皮细胞分化特征的细胞突变而引起的肝外胆管恶性肿瘤。胆管癌的发病通常发现已经为中晚期,整体的五年生存率在2-30%.目前，胆管癌在世界范围内没有有效的治疗手段。目前唯一可用于治愈胆管癌的疗法是采用手术切除原发性胆管肿瘤，但由于多数患者在诊断出胆管癌时已经为晚期，所以很难提供有效的手术切除。
最新的市场份额分析预测显示：2017-2025年，胆管癌治疗的复合年均增长率将达到8%；其中亚太地区的份额最高，将达43%以上。




6、依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗罕见华氏巨球蛋白血症III期成功
美国生物技术巨头艾伯维近日宣布，评估靶向抗癌药Imbruvica（ibrutinib，依鲁替尼）联合瑞士制药巨头罗氏单抗类抗癌药美罗华（Rituxan，通用名：rituximab，利妥昔单抗）治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的一项III期临床研究iNNOVATE（PCYC-1127）达到了主要终点。
iNNOVATE是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，由艾伯维旗下公司Pharmacyclics赞助，在150例既往已接受治疗的复发性/难治性和既往未接受治疗（即初治，treatment-naive）WM患者中开展，评估了依鲁替尼与利妥昔单抗联合用药相对于利妥昔单抗单药治疗的疗效和安全性。研究中，患者接受利妥昔单抗（375mg/m2，连续4周每周一次静脉注射，间隔3个月后进行第二个4周每周一次疗程），所有患者接受每日口服一次依鲁替尼（420mg）或安慰剂，持续治疗直至达到永久停药的的标准。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率、血红蛋白测定的血液学缓解、下次治疗时间、总生存期和不良事件发生率，作为衡量每个治疗组安全性和耐受性的指标。
一项预先指定的中期分析数据显示，与利妥昔单抗单药治疗相比，依鲁替尼+利妥昔单抗组合疗法显著延长了PFS，达到了主要终点。基于该分析的积极数据，独立数据监测委员会（IDMC）已建议该研究揭盲（unblinded）。依鲁替尼是一种首创的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，由艾伯维与强生共同开发，双方已计划将该研究的中期分析数据与监管部门分享，并将在同行评议期刊或未来召开的医学会议上公布详细数据。
艾伯维旗下公司Pharmacyclics临床开发负责人Thorsten Graef博士表示，依鲁替尼是首个也是唯一一个获批治疗WM的药物，我们将继续致力于探索其全部治疗潜力，来自iNNOVATE研究的数据将进一步增加我们关于依鲁替尼用于一种组合疗法治疗WM及其他血液癌症的科学理解。
WM是一种罕见类型的非霍奇金淋巴瘤，以血液中出现大量单克隆巨球蛋白（IgM)及浆细胞淋巴瘤骨髓浸润为特征的B淋巴细胞恶性疾病。在美国，每年大约确诊1000-1500例WM患者。Imbruvica于2015年1月获美国FDA批准，用于既往已接受治疗（经治）和既往未接受治疗（初治）的WM成人患者。之前，FDA还授予了该药治疗WM的突破性药物资格（BTD）。
希腊雅典大学医学院临床药物治疗系主任Meletios A.Dimopoulos教授表示，iNNOVATE是在WM患者中开展的同类首个（first-of-its-kind）前瞻性随机临床研究。该研究的完整报告将提供有关依鲁替尼与利妥昔单抗联合用药治疗WM的重要临床意义。
Imbruvica耀眼标签：210亿美金收购、4个BTD、6种疾病、8个适应症、销售峰值75亿美金


Imbruvica是一种每日口服一次的小分子药物，主要通过阻断癌细胞增殖和转移所需的BTK发挥抗癌作用。BTK是B细胞受体信号复合物中的一个关键信号分子，在恶性B细胞的存活和转移以及其他多种严重致衰性疾病中发挥了重要作用。该药能够阻断介导B细胞不受控制地增殖和扩散的信号通路，帮助杀死并降低癌细胞数量，延缓癌症的恶化。在临床试验中，单药及组合疗法针对广泛类型的血液系统恶性肿瘤展现出了强大的疗效。
Imbruvica最初由强生与Pharmacyclics公司共同开发。在2015年，强生原计划以170亿美金收购Pharmacyclics，但却被艾伯维豪掷210亿美金成功抢婚。此次收购，使艾伯维获得了这款“钱”途无量且与自身肿瘤学管线完美互补的突破性药物在美国市场的独家权利，同时也奠定了艾伯维在高速增长的肿瘤治疗市场的强大存在。
在美国监管方面，此前，FDA已授予Imbruvica 4个BTD，该药也是通过BTD审查途径获批的首批药物之一。截至目前，Imbruvica已获美国FDA批准横跨6种独特患者群体的8个适应症，包括：慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、WM、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（MZL）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。其中，cGVHD适应症于今年8月获批，该病是由于移植物的抗宿主反应而引起的一种免疫性疾病，是异基因造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的主要原因；此次批准使Imbruvica成为首个也是唯一一个获批专门治疗cGVHD的药物，而cGVHD也是Imbruvica在肿瘤治疗领域之外的首个适应症。值得一提的是，Imbruvica除了是首个治疗cGVHD的药物之外，也是首个治疗MZL和WM的药物。
当前，艾伯维与强生正在评估Imbruvica作为单药及联合其他药物治疗数种血液癌症、实体瘤及其他严重疾病的潜力。在整个医药行业，该药拥有最强大临床肿瘤学开发项目的单分子药物之一，有超过130个临床研究正在开展，其中14个处于III期临床。
Imbruvica于2013年11月获批上市，迄今为止在全球范围内，已有超过9万例患者接受了该药治疗。2016年其销售额已达到了30亿美元。之前，全球医药市场预测机构EvaluatePharma发布报告指出，Imbruvica将在2022年达到75亿美元的峰值销售。
此外，英国制药巨头阿斯利康的另一款同类型产品BTK抑制剂Calquence（acalabrutinib）于10月底获得了美国FDA的加速批准，该药由阿斯利康于2015年出资40亿美元收购荷兰生物技术公司Acerta Pharma 55%股权获得。Calquence的上市，将对艾伯维和强生的Imbruvica展开直接竞争，在临床研究中，前者表现出了更好的耐受性。业界保守估计，Calquence在未来5年的销售额将达到10亿美元。而阿斯利康的期望值是，Calquence的年销售峰值为50亿美元。（详见：阿斯利康淋巴瘤新药今日加速获批 客观缓解率达81%）（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：IMBRUVICA? (ibrutinib) Plus Rituximab Phase 3 iNNOVATE Trial in Rare Waldenstr?m's Macroglobulinemia Met Primary Endpoint


-----------------------------------------------------------------
7、针对胶质母细胞瘤 基因泰克疗法今日获批
今日，罗氏集团（Roche）成员基因泰克（Genentech）宣布美国FDA已经批准Avastin（贝伐珠单抗）用于治疗接受治疗后进展（称为复发性疾病）的胶质母细胞瘤成人患者。该药物之前获得了FDA加速批准程序的临时批准，于今日获得完全批准。
神经胶质瘤是最常见的恶性原发性脑瘤，占所有原发性脑瘤的近四分之一，占所有恶性肿瘤的四分之三。胶质母细胞瘤（或多形性胶质母细胞瘤）是最常见和最具侵袭性的胶质瘤类型，占所有胶质瘤的一半以上。预计2017年美国将有超过1.23万人被诊断为胶质母细胞瘤。这一群体还有巨大的医疗需求未被满足。
基因泰克带来的Avastin是一种生物抗体，可以特异性结合血管内皮生长因子（VEGF），它在整个肿瘤生命周期中发挥着重要作用，帮助肿瘤发展、维持血管生成。Avastin可以通过直接结合VEGF蛋白，来阻止它与血管细胞上的受体相互作用，从而干扰肿瘤的血液供应。肿瘤血液供应被认为是肿瘤在体内生长和扩散的能力的关键。它已经获批用于多种肿瘤类型，包括转移性结直肠癌、晚期非鳞状非小细胞肺癌、转移性肾癌、晚期宫颈癌、复发型卵巢癌等。此次获批用于胶质母细胞瘤成人患者，也为这一患者群体提供了新的治疗选择。
Avastin获得完全批准是基于它在胶质母细胞瘤中的所有证据，包括一项来自3期临床试验EORTC 26101的数据。该试验是由欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）进行的一项独立的多中心、随机、开放标签的3期试验，该研究评估了Avastin加洛莫司汀化疗在432名曾接受过胶质母细胞瘤治疗的患者中的疗效。研究的主要终点是总生存期（OS）和研究者评估的无进展生存期（PFS），总体缓解率（ORR）是关键次要终点。结果显示，
基于Avastin的治疗没有显著增加OS（HR=0.91, p=0.4578）。由于主要终点没有达到，所有次要终点应被视为描述性的
与单独化疗相比，基于Avastin的治疗延长了无疾病进展或死亡的时间（中位PFS: 4.2个月 vs. 1.5个月, HR=0.52, 95％CI: 0.41-0.64）
在基线时服用皮质类固醇的患者（50%）中，Avastin组比对照组有更多患者在治疗期间能够完全停用皮质类固醇（23% vs. 12%）
在Avastin组中，有22%的人因为不良反应停止治疗，而在对照组中有10%的人出现不良反应
不良事件与之前在Avastin批准的适应症的试验中所见一致
“胶质母细胞瘤是脑瘤中最常见和最具侵袭性的形式，可能很难治疗，”罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士表示：“在治疗过程中延缓疾病进展并减少皮质类固醇的需求，被认为是那些受到这种破坏性疾病影响的患者的重要目标，他们的治疗方案有限。”
参考资料：
[1] FDA Grants Genentech's Avastin Full Approval for Most Aggressive Form of Brain Cancer
[2] Genentech官方网站

【国内医药动态】
1、三天内3家本土药企重磅品种获批上市 创新正式崛起？

三天内，三家本土企业的重磅新药相继获批，对于包括科伦、双鹭以及豪森等在内的一批本土企业来说，这无疑是对其前期进行创新布局的重要回报。另一方面，随着越来越多本土重磅新药的获批上市，在高端产品领域实现进口替代的局面也将不断加剧。

11月30日，科伦药业发布公告称，近日获得CFDA核准签发的化学药品“注射用帕瑞昔布钠”原料和制剂的《新药证书》和《药品注册批件》。注射用帕瑞昔布钠是目前全球唯一可以注射给药的选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，主要用于术后疼痛的治疗，是临床多模式镇痛的基础用药之一。

两天后，双鹭药业旗下重磅产品来那度胺收到CFDA核准签发的《新药证书》和《药品注册批件》，而随着这款备受业内关注的明星产品获批，也让国内多发性骨髓瘤市场的竞争大战一触即发。

同一天，豪森药业抗肿瘤新药昕泰（注射用硼替佐米）的药品批件发往江苏省食品药品监督管理局，据悉这一重磅品种正式获得了CFDA签发的生产批件，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，这也意味着抗肿瘤重磅药物硼替佐米实现国产化。

三天内，三家本土企业的重磅新药相继获批，对于包括科伦、双鹭以及豪森等在内的一批本土企业来说，这无疑是对其前期进行创新布局的重要回报。另一方面，随着越来越多本土重磅新药的获批上市，在高端产品领域实现进口替代的局面也将不断加剧。

1科伦辉瑞竞技

随着帕瑞昔布钠原料药及注射剂的申报获批，科伦也成为国内首家获得生产批件的企业。截至目前，科伦在帕瑞昔布钠及注射用帕瑞昔布钠研发项目上已投入研发费用约1410万元。

注射用帕瑞昔布钠原研由辉瑞和法玛西亚联合开发，2002 年在欧洲首次上市，商品名为 Dynastat，规格为 20mg 和 40mg；目前已在德国、法国、英国等至少 15 个国家上市。2008 年，注射用帕瑞昔布钠获准在中国上市，商品名特耐，为国家医保乙类品种。2016 年特耐在中国销售额约为7.65亿元。

在产品还未上市之前，科伦已经组建起了强势的处方药营销团队，一直在秣兵历马。从其2016年报来看，增长最快的是处方药销售，可见其绝非是一家在大输液方面销售强悍的公司，其也建造起了处方药的销售能力。随着该产品的上市，科伦必然会向辉瑞发起进攻。

科伦总经理刘思川曾经所言，只要科伦有新药产品上市，有信心将其迅速做大。中金证券认为，科伦帕瑞昔布钠有望成为峰值5~10亿元的重磅品种。目前辉瑞的帕瑞昔布中标价在111元~133元之间，科伦凭借价格优势，未来可占据原研30%的市场份额。而从长期来看，帕瑞昔布钠还有望争夺部分以地佐辛为代表的阿片类镇痛药的市场空间，目前地佐辛被广泛应用于全麻诱导、术后镇痛和超前镇痛，2016年全国销售额超过50亿元。而帕瑞昔布钠作为COX-2抑制剂，与阿片类药物联用能显著减少阿片类药物用量及相关不良反应。

除了帕瑞昔布钠外，科伦另一肠胃营养产品卡文也有望在年内获批，如若获批，科伦将成为该产品的首仿企业，继续为公司业绩提供增量。

2016年，科伦药业董事长刘革新在接受E药经理人采访时就表示，公司已经进入中国医药创新的第一方阵，无论是产品线布局，在研产品价值，还是研发团队阵容，科伦无疑当属国内第一阵营。5年以后，“我不会这样提，因为我就是第一”。

科伦3年的研发投入达到13亿元，布局347个研发项目，涵盖肿瘤、肝病、糖尿病等10余重大疾病领域，已申报100项，30项为国内首家申报。

进入今年以来，科伦开始进入研发回报期，新增 10 个品种申报或进入临床阶段。对科伦而言，首仿、早仿是在满足中国临床需求的同时，争取市场领先地位；小分子创新药物是企业未来的核心竞争力，仿制创新（me-too）可以突破原研专利壁垒实现产品提早上市，改良创新（me-better）和颠覆创新（first-in-class）则有机会参与全球竞争；而生物技术药物则是近年来全球研发的热点领域，虽然科伦介入时间稍晚，但可以直接应用更新一代技术，取得突破性进展；新型给药系统（NDDS）虽多属仿制范畴，但脂质体、微球、纳米粒等高技术内涵产品跟仿困难，一旦拥有就具备了坐享高端市场资本。

2双鹭挑战新基

7·31临床自查风暴之后，双鹭药业及其关联企业的四个来那度胺受理号曾一度被传退审，但在不到一年后，双鹭的来那度胺进入优先审评让事件出现转折。外界对于这款药物的关注，不仅是因为双鹭的十年磨一剑，更是由于作为新基最重要的产品，来那度胺筑起的专利壁垒，而显然，双鹭已经突破限制，实现来那度胺国产化。

2005年，FDA批准了新基研发生产的来那度胺，商品名为Revlimid，用于治疗骨髓增生异常综合征，之后又先后被FDA扩大批准用于治疗多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤。2016年，Revlimid为新基贡献了69.74亿美元的销售额，今年前三季度销售额已经达到59.99亿美元。而随着适应症的不断扩大，FiercePharma曾预测其2022年销售额为134.4亿美元，成为当年最畅销的肿瘤药。

实际上，直到2013年，新基的来那度胺才正式进入中国市场，商品名为瑞复美。目前，瑞复美在中国已经有两个适应证获得批准，分别是多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，专利到期时间是2024年。

不久前，新基与百济神州达成战略合作除了产品授权外，根据合作协议，百济神州还全面接手了新基在中国的商业团队，并承担起其在华已获批产品——用于治疗晚期乳腺癌的ABRAXANE、用于治疗多发性骨髓瘤的瑞复美（来那度胺）和用于治疗骨髓增生异常综合征的维达莎的销售职能，以及在研产品CC-122的商业化责任。

新基之所以将中国业务转至百济神州，最大的原因是营销能力较弱，中国市场表现一直很难与其全球的市场能力相匹配，但现在转手百济神州这家毫无销售经验的公司，其依然无法实现更好的销售，所以11月，百济与与华润国康（北京）医药有限公司签订这3款产品的总经销协议，期望华润的渠道优势可以帮助竞标和药物入院。

从新基产品在国内的销售情况来看，与双鹭处于同样的水平出发点，因此市场竞争才刚刚开始。值得注意的是，新基的产品属于重新构建销售，但双鹭已经有自己的销售及渠道，整体而言，在营销能力上，双鹭略胜一筹，极有可能使用价格优势与其对抗，从而实现进口替代。

不过，新基最大的护城河是医保。出局第一次药价谈判后，今年新基的瑞复美终于通过谈判进入医保目录，10mg和25mg的价格分别降至866元和1101.99元。而与其一起进入的还有西安杨森的硼替佐米，1mg/瓶和3.5mg/瓶的价格也分别降到了2344.26和6116元。两种药物都对医保支付范围有所限制，并需要满足一定条件。

而除了跨国竞品，本土企业也在此领域摩拳擦掌。根据数据显示，国内已有11家公司研制开发该药，并已获得临床试验批文，包括齐鲁制药、豪森药业、正大天晴等。其中，正大天晴的上市申请已经被CDE受理，而豪森的注射用硼替佐米也与双鹭在同一天获批，国产和进口之战一触即发。

3豪森抢杨森

2003年，FDA批准硼替佐米用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤，2005年9月进入国内市场。西安杨森占据了中国硼替佐米市场的主要份额，根据公司财报，2016年硼替佐米在国内大陆地区销售额接近8亿元，成为西安杨森第一大产品。

硼替佐米的专利到期让国内企业看到了机会，首仿竞争由此开启，包括齐鲁、正大天晴、海正等共19家企业均在申报行列。而从目前进度看，显然豪森已经抢在了前面。

西安杨森的硼替佐米通过了今年的药价谈判从而进入医保目录，由于硼替佐米的中国专利保护已经到期，竞争激烈程度不言而喻。因此，通过以价换量成为跨国药企的选择。

另一方面，在火热味渐浓的中国多发性骨髓瘤市场，除了硼替佐米的同类竞争，还要面对来那度胺的来势汹汹。

根据数据统计，目前中国市场上的多发性骨髓瘤治疗药物主要是杨森的万珂（硼替佐米）和新基的瑞复美。2016年，硼替佐米在中国大陆地区销售额接近8亿元，是西安杨森第一大产品；同年来那度胺销售额约2亿元，硼替佐米用药规模是来那度胺的4倍左右，这与国际市场相差较大。

尽管在用药规模上不及硼替佐米，但从增速来看，来那度胺可谓是飞速增长。2014年翻了13.4倍，2015年、2016年分别增长了143%、88%，相比之下，硼替佐米的增速在13%左右。

2、7家药企入选国家技术创新示范企业

日前，工业和信息化部、财政部两部委公布了70家“2017年国家技术创新示范企业”的名单，其中7家是医药企业，而上市药企则有信立泰、亚宝药业、恩华药业、美康生物和大博医疗5家。

                               
登录/注册后可看大图

数据来源：工业和信息化部网站

对于国家技术创新示范企业，其申报条件可称得上极为“苛刻”。一是具有独立法人资格，财务管理制度健全，会计信用、纳税信用和银行信用良好;二是在国内建有科研、生产基地且中方拥有控制权;三是已认定为省级以上企业技术中心的企业;四是技术创新成果通过实施技术改造，取得了较显著的成效;五是具有一定的生产经营规模，从业人员300人以上，年销售收入3000万元以上，资产总额4000万元以上。

信立泰

                               
登录/注册后可看大图

数据来源：米内网高级数据库

信立泰围绕高端化学药、创新生物药、生物医疗三条创新主线，聚焦心血管领域、降血糖领域、抗肿瘤领域、骨科领域，坚持以病患者为中心，逐步推进产品布局及研发规划。据米内网数据显示，在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院(简称中国公立医疗机构)终端中，2016年信立泰销售过亿元的品种多达7个，其中氯吡格雷销售贡献率超过65%。

                               
登录/注册后可看大图

数据来源：上市公司公告

上半年，信立泰新立项品种10项，申报注册项目3个，在研项目55项;获得3项药物临床试验批件、2项审批意见通知件、3项药品补充申请批件;新申请专利10件，4件发明专利、2项实用新型专利获得授权。创新药信立他赛已获得临床批件，正进行I期临床研究的筹备工作;创新药苯甲酸复格列汀开展II、III期临床研究;替格瑞洛已完成BE试验，提交上市申请。此外，公司进一步加快新产品研发项目及仿制药一致性评价进程，8项BE试验在CFDA“药物临床试验登记与信息公示平台”公示，其中，泰嘉25mg的一致性评价试验已经完成，泰嘉75mg的一致性评价工作已完成申报和审查。

据了解，信立泰是国内首家氯吡格雷制剂及原料均通过欧盟认证的企业，泰嘉在欧盟十多个国家上市销售，保持快速增长;拥有自主知识产权的国家1.1类创新药信立坦学术推广全面铺开，四期临床加速推进中，为市场准入提供有力支持;泰加宁已进入快速放量阶段;创新生物药、生物医疗的研发稳步推进，丰富公司产品线的同时，提高综合竞争力。

亚宝药业

                               
登录/注册后可看大图

数据来源：米内网高级数据库

2016年，受营销渠道改革控货因素影响，亚宝药业的业绩出现一定幅度下降;2017年上半年公司从生产、研发、营销等方面全面提升管理水平和效率，实现了收入规模增长。据米内网数据显示，在中国公立医疗机构终端中，2016年其硫辛酸销售贡献率超过40%。

                               
登录/注册后可看大图

数据来源：上市公司公告

近年，亚宝药业研发投入保持较高的比例，均超过5%。在今年半年度报告中，亚宝药业共开展创新药、仿制药研发和一致性评价项目50余项。创新药方面，一类新药盐酸亚格拉汀、SY-008均已进入临床I期;仿制药方面，公司专注于高端剂型及大治疗领域，仿制药苯甲酸阿格列汀片及原料药已申报生产批件;确立了10个产品开展一致性评价工作，进入BE试验2项。此外，还在美国成立研发公司，引进海外高级人才及国际市场用药前景广阔、临床价值高、技术难度高的研发项目，投入运营。

下半年，产品研发以市场需求为导向，研发能够填补市场空白的创新药，重点提升仿制药研发项目管理能力，建立科学有效的绩效考核机制，进一步加快在研项目的成果转化。

值得一提的是，日前亚宝药业发布公告称，公司和控股子公司苏州亚宝药物研发有限公司共同申请的注射用SY-007及其原料药和SY-009胶囊及其原料药的药品临床试验申请已获得山西省食品药品监督管理局受理。

恩华药业

                               
登录/注册后可看大图

数据来源：米内网高级数据库

恩华药业是国内专注于中枢神经系统药物研发和生产的制药企业，近几年来营收稳步增长。据米内网数据显示，在中国公立医疗机构终端中，2016年有4个品种销售过亿，其中依托咪酯和咪达唑仑的销售贡献率均超20%。

                               
登录/注册后可看大图

数据来源：上市公司公告

近年，恩华药业在研发费用方面逐渐加大投入，在研科研项目50多项，一类新药DP-VPA及片剂临床进展顺利;一类新药NWQ-001、NWL-161和NWC-1006三个项目开展了系统的临床前研究;3个项目申报生产并获得受理。公司申请发明专利8项，获得授权专利2项，承担“十三五”科技重大专项1项。2017年上半年申报生产3项，生产在审2项，此外，一致性评价品种利培酮片、阿立哌唑片等均取得了阶段性进展。

美康生物

美康生物主营业务是体外诊断试剂、仪器的研发、生产和销售。采用“以诊断产品为核心，诊断产品+诊断服务一体化”的商业模式，使公司自产产品和公司诊断服务得到快速增长，同时，公司渠道外延扩张带来的代理产品也使公司的业绩得到快速增长。

                               
登录/注册后可看大图

数据来源：上市公司公告

美康生物重视研发工作，近年研发投入占营收比例均超5%。截至2017年上半年，美康生物共获得155项医疗器械注册证，其中上半年取得16个新产品的注册证。目前，全自动进样血液细胞分析仪和五分类带CRP血液细胞分析仪等7项产品已提交注册申请。值得一提的是，美康生物正向血球、尿液分析等多个领域发起冲击。

大博医疗

今年9月，大博医疗正式登陆A股，公司一直致力于提供最优质的创伤、脊柱系列产品，目前公司的产品注册证已涵盖了骨科创伤类、脊柱类、神经外科类、关节类及微创外科类等多个领域共计约15,400个规格的各类耗材产品。

                               
登录/注册后可看大图

数据来源：上市公司公告

据了解，大博医疗在巩固原有产品优势的基础上，不断扩充和丰富自己的产品线，针对骨科领域的一些常见适应症及原有产品进行了研发与升级，部分研发项目包括：预填充人工骨、可吸收界面螺钉、髋关节置换术中的维生素E聚乙烯内衬、HA涂层骨针、胸腰椎弹性内固定系统等。

大博医疗致力于成为国际一流的综合性医用高值耗材供应商，未来将继续以骨科植入性高值耗材的研发、生产和销售作为主营业务，在增加人工关节、运动医学等骨科产品规模与品类的同时，拓展颅颌面外科、普外科、微创外科及齿科等医用高值耗材领域。

本文来源：多个官方网站及资讯类网站，在此表示感谢！如本文存在侵犯权利之行为，请第一时间联系我，我将立即改正

感谢楼主分享