解读中国心力衰竭指南2014

2014-05-12 vom120

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1 新指南的基本内容
8 j6 I0 V( d$ r4 a! |    中国心力衰竭诊断和治疗指南2014（简称新指南）於今年2月发表。 新指南包括四大主题：心力衰竭（心衰）的诊断和检查、慢性心衰的处理、急性心衰的处理，以及心衰的综合治疗和随访管理。其内容重点在治疗，主要涉及慢性收缩性心衰的治疗、舒张性心衰的治疗、急性心衰的治疗、难治性终末期心衰的治疗、心衰合并临床情况的治疗和右心衰竭的治疗6亇方面。
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2 新指南主要修订内容
　　重要的修改要点
　　（1）醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状(NYHAⅡ-Ⅳ级)的心衰患者；（2）推荐应用单纯减慢心率的药物伊伐布雷定；（3） 增加了急性心衰的内容；（4）心脏再同步化治疗(CRT)的适用人群扩大至NYHAⅡ级心衰患者；（5）推荐应用BNP/NT-proBNP动态监测评估慢性心衰治疗效果；（6）修订了慢性心衰类型、名称和诊断标准；（7）提出并强调了对心衰患者作患者教育、随访和康复训练的必要性和重要性。
, s# e9 k8 k5 J# T　　提出的新理念和新治疗方案
/ z3 U! U  E6 m- {9 _9 s1 d% i/ Y! g　　（1）更新了慢性收缩性心衰药物治疗的步骤和路径，提出心衰标准(或基础)治疗的金三角慨念；（2）提出了实施治疗步骤和路径的具体建议；（3）认为降低心率可能成为心衰和心血管疾病未來治疗的新靶标；（4）首次提到中药治疗心衰的研究，认为应重视和加强该领域的深入探索。
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. v5 G( c# _1 H6 c  ^+ u" m; ]3 新指南推荐的慢性心衰治疗药物
　　可攺善预后的药物
9 v/ E( L  {7 s' t　　适用于所有慢性收缩性心衰心功能Ⅱ-Ⅳ级患者：（1）血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) (Ⅰ，A);(2)β受体阻滞剂（Ⅰ，A）;(3)醛固酮拮抗剂(Ⅰ，A);(4)血管紧张素受体拮抗剂(ARB ) (Ⅰ，A);(5)伊伐布雷定：用耒降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)，替代用于不能耐受β阻滞剂的患者(Ⅱb，C)。
1 _1 T, t' h7 x0 I　　可攺善症状的药物
8 q  H4 j# f# o1 k　　推荐应用于所有慢性收缩性心衰心功能Ⅱ-Ⅳ级患者：
5 ^! G+ B" S6 G* U# `. |% W　　　(1)利尿剂(Ⅰ, C)：对慢性心衰病死率和发病率的影响,并未作过临床研究，但可以减轻气促和水肿，推荐用于有心衰症状和体征，尤其伴显著液体滞留的患者。2. 地高辛 (Ⅱa，B)。
　　可能有害而不予推荐的药物
　　(1) 噻唑烷类降糖药，可使心衰恶化;(2)大多数鈣拮抗剂，有负性肌力作用，使心衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要时可用;(3) 非甾体类抗炎剂(NSAIDs)和COX-2抑制剂，可导致水鈉滞留，使心衰恶化，并损害肾功能;(4)ACEI和醛固酮拮抗剂合用基础上加ARB，这3种药合用会增加肾功能损害和高钾血症的风险。
　　醛固酮拮抗剂适用人群扩大
　　此类药传统上仅用于NYHA III～IV 级患者。EMPHASES-HF试验证实NYHA II 级患者也可以从中获益。
　　醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状(NYHAⅡ-Ⅳ级)的心衰患者其临床意义在于，一是肯定了此类药是ACEI、β受体阻滞剂之后又一个可以应用于所有伴症状的心衰患者，并可改善预后的药物。二是改变了慢性心衰治疗中ACEI、β受体阻滞剂之后加用药物的选择，过去存在多种选择；NYHA III～IV 级患者可以加用醛固酮拮抗剂，或者ARB；非洲裔美国人可以加用肼苯哒嗪和口服硝酸酯类药物，NYHAⅡ级患者也可加用地高辛。众多选择反而造成临床上选择和决策困难。现在，毫无疑问，醛固酮拮抗剂成为唯一选择。三是临床研究表明醛固酮拮抗剂的应用基本上是安全的，包括与ACEI合用也比ACEI加ARB更为安全（ONTARGET试验）。尤其重要的是此类药已证实可以降低慢性心衰心脏性猝死发生率。在心衰患者的死亡模式中猝死具有重要性，也很常见。
6 o% o+ ~6 p, h% M) I* {　　醛固酮拮抗剂是继β受体阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物。这一有益作用，加上前述的良好效果，使此类药终于成为可与ACEI、β受体阻滞剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药、心衰的基本治疗方案也从“黄金搭档”（ACEI加β-B）转变为金三角（前两者加醛固酮拮抗剂）。
! G* r. ^# t0 \2 Z+ @& l) g　　新指南推荐伊伐布雷定作为基本治疗药物
　　推荐的主要依据：伊伐布雷定的推荐主要基于SHIFT试验提供的证据。在包括利尿剂和金三角(即ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂)的基础治疗下，该药的加用在2年多治疗期中使心衰患者心率降低8～11次/min，而心血管死亡和因心衰住院率较安慰剂对照组显著降低18％。各个亚组结果与总体结果完全一致。分析28天不同基线心率亚组的结果，低于60次/分患者主要心血管事件发生率较心率快的各组均显著降低。SHIFT试验生活质量亚组分析(采用堪薩斯心肌病问卷方法)显示，伊伐布雷定应用较之安慰剂组，心衰患者生活质量显著改善。心脏超声亚组显示，伊伐布雷定使左室收缩末和舒张末容量指数(LVESVI、LVEDVI)显著降低，提示左室重构获明显改善。这一结果可以介释该药治疗心衰的疗效來自对心肌重构的有益影响。這是新指南又一亮点，心衰的治疗方案和路径因此而有所改变，降低心率在心衰甚至在心血管疾病治疗中的作用因此得到关注和重视。
2 D; _6 o7 v! b7 X7 v2 T　　推荐应用伊伐布雷定是新指南的一个亮点，心衰的治疗方案和路径因此而有所改变，降低心率在心衰治疗中的作用因此得到进一步的关注和重视。
/ W- c9 ^7 B6 o. @6 H: z　　新指南推荐伊伐布雷定的适应证：慢性心衰已使用循証剂量的ACEI、ARB和醛固酮拮抗剂之后，基础心率仍＞70次/分，症状改善们不够滿意的患者可加用伊伐布雷定（Ⅱa类推荐），不能耐受β受体阻滞剂的患者伊伐布雷定可替代应用(Ⅱb类推荐)。
! D' H" y6 [4 l" ?8 s% g　　降低心率可能成为心衰和心血管病未來治疗的新靶标：伊伐布雷定是一种窦房结起搏电流(If)抑制剂，也是唯一的一种单纯降低心率的药物，其对心血管系统和心脏功能无直接作用。SHIFT试验和BEAUTIFUL试验提示，降低心率治疗可以改善心衰和冠心病（心肌梗预后）患者的预后。心率管理未來不仅是心衰治疗而且很可能也是其他心血管疾病治疗的一个新靶标。新指南推荐应用伊伐布雷定，表明中国医师接受心衰治疗领域这一新的挑战，并愿意进行更广泛和深入的探索。

& P7 D3 d5 O+ J) {8 m: M# y4 新指南推荐的慢性心衰规范化治疗及流程

                               
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  ^, ?, d: K# Q) F3 ^' j    新指南推荐慢性收缩性心衰的治疗步骤
9 [0 u) ?! `! `0 p$ k　　按慢性收缩性心衰的治疗流程（图1），伴液体滞留的患者先应用利尿剂（第一步），继以ACEI或β受体阻滞剂（第二步），并尽快使两药联用，形成“黄金搭档”（第三步），无禁忌证患者可再加用醛固酮拮抗剂（第四步），形成“金三角”。如果这3种药已达循证剂量，患者仍有症状或效果不够满意，可再加用伊伐布雷定（第五步）。显然，伊伐布雷定的应用已成为慢性心衰治疗的重要环节，也是此类患者进一步改善预后的新举措。
( _, ?( v) {' t, s4 j　　在上述治疗步骤中，如患者不能耐受ACEI，可用ARB代替，不能耐受β受体阻滞剂可用伊伐布雷定代替（第二步）；不能耐受醛固酮拮抗剂（如出现男性乳房发育），可试改用ARB（第四步）。
: ]: l' q( x5 n7 Z8 u& r* f* B　　ACEI和（或）β受体阻滞剂开始应用时间
　　过去强调必须首先应用利尿剂（主要为襻利尿剂）使液体滞留消除后才可以开始加用ACEI和β受体阻滞剂，否则会影响疗效和产生不良反应。这一观点并无不妥，但可能会推迟这两种改善预后药物开始应用的时间。对于住院的心衰患者则很难做到起初几天只使用利尿剂。
" v' |5 \" w; i* R) @3 F　　新指南并未再做这样的要求，其含义是让临床医师酌情处置，具体病例，分别对待。对于轻至中度水肿，尤其住院并可作密切观察的心衰患者，ACEI和（或）β受体阻滞剂可以与利尿剂同时使用。由于袢利尿剂具有强大的功能，可以在数天内消除或减轻滞留液体，而在这一时段這两种药仅应用小剂量，一般不会引起不良反应。这样做具有积极意义，使改善预后的药物尽可能早应用，又不致产生安全性问题。不过，对于显著和严重水肿的心衰患者，还是应待利尿剂充分发挥作用，水肿消除或明显消退后才开始应用ACEI和（或）β受体阻滞剂，以策安全。
　　应尽早形成“金三角”
/ g. w' C) r+ Y- {4 Z2 J  K　　即尽早加用醛固酮拮抗剂，這对心衰患者有利。这3种药均能改善心衰患者的预后；β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂两者都可降低心脏性猝死率。金三角的出现是历史的选择，也是慢性心衰治疗的新进步。
! g2 F3 r- \( [9 }0 w/ e! z6 ]7 ~　　不过，3药合用的风险会有所增加：3种药均具有降低血压作用，而心衰患者尤其较严重的心衰患者往往基础血压偏低；ACEI和醛固酮拮抗剂的不良反应可以相加，例如电介质紊乱(尤其高血钾、高血镁)、血肌酐升高，甚至发生肾功能损害等。克服和防止方法不良反应方法是密切观察、小剂量起始、逐渐递增剂量，甚至将同一天药物应用的时间交叉开来。
ACEI和ARB的关系，即ARB可否优先应用？
# d) k/ v" \2 y* e* h+ w　　这两类药应用的先后次序是历史决定的。ACEI问世并证实有效早于ARB。不过近十几年所做的ARB治疗慢性心衰的研究，大多也取得阳性结果。尽管如此，迄今并未证据表明1ARB疗效优于ACEI。因此，新指南仍坚持传统的做法，即先应用ACEI，不能耐受的患者可以改用ARB，这样的建议是合理和合适的。但临床情况复杂，中国心衰患者ACEI的不良反应（尤其咳嗽）发生率可达到20％～30％，而ARB最大优点是不良反应少，依从性好，对于一种需要长期甚至终身应用的药物，安全和耐受性比疗效更重要。因此，国内外都有一些医师乐意优选ARB，這也是可以理解的，对此，新指南并不推荐，也并未坚决反对。重要的是让ACEI或ARB长期应用发挥作用。
　　新指南给予ARB的定位可归纳如下：（1）ARB不是首先推荐的药物，首先推荐的应该是ACEI；（2）在ACEI不能耐受时，ARB可用来替代ACEI；（3）ACEI和β阻滞剂后，仍有症状且不耐受醛固酮拮抗剂的患者，可以加用ARB；（4）在上述过程中不可避免会出现ACEI和ARB合用，这种状况是否允许？笔者以为在慢性收缩性心衰治疗中这是可以允许的，但需限制和谨慎，不宜作为常规方法来应用。
  B2 _' S" h- B* {( \" L- V　　ACEI/或ARB的剂量
6 b0 O3 Y# z8 B6 I6 j' x　　新指南建议此类药物需用至目标剂量或最大耐受剂量。晚近HEEAL研究表明氯沙坦大剂量（150 mg）较小剂量（50 mg）可更好降低主要复合终点。不过，对于大剂量仍有质疑的声音。实际上要达到大剂量和目标剂量较为困难，主要由于各种不良反应如血钾、肌酐水平升高，肾功能损害，血压下降等。如与醛固酮拮抗剂合用，不良反应进一步增加;与利尿剂、β受体阻滞剂合用则可能导致血压下降。此外，一些研究表明此类药小至中等剂量应用仍可使患者获益。故笔者以为，对于大多数心衰患者而言，中等剂量是一个合理的选择。
　　β受体阻滞剂的剂量
　　在慢性心衰中β受体阻滞剂降低全因死亡率尤其心脏性猝死率的作用是不可或缺和不可替代的。伴糖尿病、COPD，以及老年患者均可应用，甚至既往有哮喘发作史，近期并未发作的患者，仍应谨慎尝试。近来有研究提出，该药的疗效取决于心率的降低，而不是应用的剂量，换言之，只要使心率降低，患者可以获益，如只是提高剂量，患者不一定都能获益。不过，这一说法仅来自一项荟萃分析的事后分析，并非前瞻性研究，未必可靠。而且β受体阻滯剂剂量和心率自然是有关系的，增加剂量心率会减慢，故临床上采用静息心率达55次/min作为β受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受剂量的标准。新指南积极推荐应用β受体阻滞剂，要求达到目标剂量或最大耐受剂量，是有大量研究证据支持的，是合理的，这个态度不容动摇。
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. x* u+ F3 A2 ?8 K5 推荐应用BNP/NT-proBNP动态监测评估慢性心衰治疗效果
+ _/ Q3 s" w8 n* s' J& D+ x　　这一生物学标志物在心衰的诊断与鉴别诊断、危险分层和评估预后这3个方面的临床价值，已获得充分肯定，但其能否指导治疗，则临床研究结果并不一致，专家意见分歧。通常评估心衰治疗效果主要根据3方面的临床状况是否改善，即症状和（或）体征、反映心功能的指标（LVEF、NYHA分级、6分钟步行距离等）和反映心肌重构的指标（如心脏大小，尤其左心室的大小）。上述指标明显改善，即认为治疗有效而给予维持。但这些指标的改善和临床结局（包括病死率和30天再住院率）并非密切相关。
　　新指南推荐BNP/NT-proBNP治疗后较治疗前的基线水平降幅≥30％作为治疗有效的标准，如未达到，即便临床指标有改善，仍应列为疗效不滿意，需继续加强治疗包括增加药物种类或提高药物剂量。
　　新指南所作的推荐有一定的临床証据支持包括今年发表的STOP研究。,但新指南也强调临床评估仍是主要的，基本的，BNP/NT-proBNP评估只是作为临床评估的一种补充和辅助方法，而不是代替临床评估。

6 新指南规范了CRT临床应用的适应证
　　有关心脏再同步化治疗(CRT)部分是新指南的又一亮点，也是可能引起争议的热点。认真阅读和思索，才能体会到新指南对CRT這一新技朮饱含的热情，才能感受到以人为本的坚持，才能理解在严格和审慎中给予的坚定支持。
- S% R; y5 S( m　　CRT的适用人群扩大至NYHAⅡ级心衰患者
) s! N5 l9 o8 r1 C4 h9 u  S新指南这一推荐主要基于近几年临床研究(如MADIT-CRT、REVERSE、RAFT试验)及其荟萃分析提供的充分证据。這些研究的对象均为NYHAⅠ、Ⅱ级(主要为Ⅱ级)心衰患者。CRT应用可显著降低主要心血管事件的复合终点，从及心血管死亡率和全因死亡率，可延缓心室重构和病情的进展。提示心功能Ⅱ级患者也能从中获益。CRT的应用是近20年來慢性心衰治疗领域最为重大的新进展之一，在标准和优化药物治疗基础上，其对于有适应证的慢性收缩性心衰患者，可使主要复合终点进一步降低约35％。新指南对适应证的修改，将使适用人群范围扩大，更多的患者可能从这一新的技术进步中获益。
　　新指南对适应证的把握提出了较为严格的标准：主要推荐用于有左束支传导阻滞（LBBB）并伴QRS显著增宽提示存在显著的心室激动不同步现象的患者。一是NYHA II 级患者心电图上QRS波时间要>150 ms，无论是否存在LBBB；二是NYHA III～IV 级患者QRS波时间伴LBBB人群应>130 ms，非LBBB必须＞150ms；三是仅限于窦性心律患者；四是要求决策前必须有3～6个月规范的药物治疗期，在优化治疗后再评估LVEF、NYHA 分级，以及患者心功能状态及生存状况，并需都达到相应的标准。
# u5 N) b5 x3 w( v$ E　　新指南提出的适应证仅限于国际上公认的Ⅰ类和部分Ⅱa类推荐。对于Ⅱb类以及少数Ⅱa推荐，新指南并未提及，一是此类情况如伴心房颤动、单纯右束支传导阻滞、右室起搏伴心室不同步，以及有永久起搏器治疗指征，但无CRT指征等，是否适后推荐应用CRT？目前证据尚不充分，也存在争议。二是留有余地，新指南内容广泛，CRT并非其重点，故只能表述基本的原则。己颁布的其他相关指南中有更详细的阐述，有兴趣者可参阅。
　　严格规范CRT适应证是必要的：在目前较为复杂的医患关系下这样做是需要的、合理的。首先，CRT十分复杂和昂贵；临床上仍有约1/3无反应者，目前尚缺乏可靠的方法來预先检出這些无反应者；临床观察发现植入后部分患者可能出现难以克服的紧张和焦虑，甚至出现心理障碍。适应证从严，不会限制新技术的推广，反而可促使其进入良性发展状态。其次，必须强调，慢性收缩性心衰的治疗，药物仍是基本的，主要的，非药物方法(包括CRT)是辅助的。标准和优化的药物治疗业已证实可显著改善预后。近几年我国推行遵循指南的实践(如卫生部十年百项活动)也提示，慢性心衰规范化治疗十分有效。而药物(尤其β受体阻滞剂)要达到目标剂量或最大耐受剂量，并使病情稳定需要时间，根据国内外临床的经验，往往需要3～6个月。从理论上讲，β受体阻滞剂在应用2-3个月后才可能发挥有益的生物学效应，因此新指南要求在决策釆用CRT前，有一段标准和优化内科治疗时间是适宜的，必要的。
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7 新指南论述了存在争论的问题
4 A4 j$ ~% K0 U2 |; h7 `- |# C　　中药治疗心衰
0 m# C+ `4 A5 b' V) H" N' n5 H　　新指南由于証据等级还不够，并未推荐常规应用中药，但对中药治疗心衰业已取得的初步成绩给予了充分的肯定。其中芪苈强心胶囊所做的研究，设计严谨，运作規范，结果可靠可信。証实该药在优化的药物治疗(包括ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和利尿剂)下，与安慰剂对照组相比较，可使慢性心衰患者获益良多：NT-proBNP较基线降幅≥30％的比率显著增加、LVEF和NYHA分级改善、生活质量提高，而不良事件则降低。這是中药治疗心衰具有里程碑意义的临床研究，也表明中药的疗效是经得起现代研究方法评价的。收缩性心衰的药物治疗目前仍处于平台状态，舒张性心衰则缺乏可改善预后的药物。此时积极开展中药研究既是中药走向世界的机会，也是心衰治疗获得突破的契机。
0 B' R! k' e* j: b　　能量代谢药物的应用
　　近几年所作的研究包括荟萃分析证实曲美他嗪、左卡尼汀、辅酶Q10等可以改善症状，提高心脏功能，甚至还可能改善临床结局。新指南认为这一类药治疗心衰可能很有前景，值得深入探索，但现有的研究样本量小，缺少前瞻性随机对照研究，因而证据强度不够，还不能积极推荐应用。但此类药物对冠心病的疗效已得到证实，在各国冠心病指南中获得推荐，故新指南建议，如心衰并发冠心病或病因为冠心病的患者，此类药可以应用。
　　急性心衰治疗中3种新药的疗效评价：新指南肯定了血管扩张剂萘西立肽、正性肌力药左西孟旦和新型利尿剂托伐普坦的疗效，旨在提高急性心衰治疗水平，给临床医师更多选择，并推动新药应用的研究。萘西立肽和左西孟坦均能改善症状，临床上短期应用也是安全的，但不能降低急性期病死率，不能改善预后，与同类血管扩张剂或正性肌力药物相比疗效相仿，但在作用机制上具有一定的特点：萘西立肽兼具利水利钠和抑制RAAS的作用，晩近的ASCEND-HF研究表明，该药是安全的，不会引起肾功能损害或增加病死率; 左西孟旦是一种钙离子增敏剂，其突出的优点是可以增加心肌细胞的收缩力而不增加心肌耗氧量。
5 R6 |& |6 w* X" f# S　　托伐普坦对心衰的疗效己得到充分肯定，其作用特点是排水不排钠，使之区别于所有现有的利尿剂。研究表明该药应用有效和安全，除改善症状外，还有可能降低伴低钠血症心衰患者的病死率。新指南推荐该药应用于其他利尿剂（单用或合用）疗效欠佳、伴低钠血症（包括稀释性低钠血症）或伴肾功能损害的心衰患者。
! J* v/ L( d% Q6 B/ K) c　　地高辛应用
　　2012年ESC心衰指南将此类药的推荐降至IIb类，理由是不能降低病死率，但这样做并非有新的证据。临床研究证实地高辛具有改善慢性心衰（NYHA II 级）患者症状和心功能的作用，已经使用的患者如停用，心衰症状可能加重或恶化。
( t0 m9 A/ U. i% S7 ^6 R　　新指南维持对地高辛的推荐等级仍为IIa类，适用人群主要是心衰伴快速心室率的房颤患者，亦适用于已应用金三角并达到循证剂量、仍有症状（NYHA II 级）和（或）静息心率偏快的患者。笔者以为该药也可考虑早期使用，即作为基础药物与利尿剂一起或之后使用，但限于病情较轻（NYHA II 级）和基础血压稳定且偏低的患者，并且尔后仍需要应用金三角。此外，在前述的慢性收缩性心衰治疗步骤中，对于不耐受醛固酮拮抗剂的患者，可加用地高辛。已应用了地高辛则不宜轻易停用。

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