脂质辅料在掩味技术上简便高效的应用

医药部 嘉法狮

脂质辅料在掩味技术上简便高效的应用

引言

苦味药物的掩味是制剂学面临的一个重大挑战,也是儿童给药面临的最大难题之一。目前苦味的掩盖方法主要有两种:通过干扰味蕾来矫味或减少药物在味蕾处的释放。脂质材料可通过热熔包衣/制粒的方法,包裹在药物或颗粒表面,有效控制药物在味蕾处的释放量,此法高效快速且整个过程中不需使用有机溶剂。但由于目前现有设备的局限,在脂质辅料传输到药物表面之前(如输送管道/喷嘴)有效保温非常困难。

嘉法狮实验室选取氯化钾作为模型药物,开发了一种掩味颗粒的简易制备方法:在高剪切湿法制粒锅中,利用混合过程中产生的颗粒间摩擦力,升高物料温度,使Precirol® ATO 5(粉末状双硬脂酸甘油酯,平均粒径50μm,熔点56℃)部分融化来包裹氯化钾以达到掩味效果。

试验设计
制备工艺:

将80% 的氯化钾(280g)与20%的Precirol®ATO(70 g), 混合均匀后置于1L高剪切湿法制粒锅(Diosna P1)中,50rpm下搅拌混合3min后,调整搅拌速度为900rpm,搅拌直至物料温度达到45 °C,然后降低转速至450/600 /750 rpm,同时设定剪切速度为500/1000/1500 rpm;当物料温度达到48 °C时,维持1/3/5min。之后,设定搅拌速度50 rpm,剪切速度100 rpm直至物料温度降至35 °C。室温下放置30min后,将其过1250μm筛,即得。

                               
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图1. 脂质包衣参数的Box-Behnken 响应面设计

评价方法

形态:采用**放大镜和电镜观察颗粒形态

收率:计算1250μm以下颗粒的收率,如大于80%,则认为其主要经历包衣过程;如小于等于80%,则认为主要发生了制粒过程

衣膜厚度:测定颗粒大小,包衣/制粒前后的变化即为衣膜厚度。

掩味效果:根据文献中的报道[1,2],氯化钾的浓度在0.005到0.03M(对应2.2 mg/mL)范围内时掩味效果较好。本实验中采用电导率仪测定颗粒在3mL去离子水中5min内时的浓度,以判断是否起到足够的掩味效果。

结果

1.外观

                               
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图2.Precirol ATO5包裹KCl颗粒前后**放大镜/电镜图

KCl是一种无色透明的结晶(2a,2b),经过PrecirolATO5的包裹后,结晶透明度下降,表面上有明显衣膜形成(2c,2d)。

2. 包衣颗粒收率、释放及粒径

表1. Precirol ATO5 对KCl进行包衣的过程参数/收率及包衣前后粒径的变化

                               
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表2. Precirol ATO5对KCl进行制粒的过程参数/收率及粒径变化

                               
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图3.不同制备参数(搅拌速度,rpm/剪切速度,rpm/包衣时间,min)下Precirol ATO5 包裹KCl颗粒的释放曲线

                               
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图4. 不同制备参数(搅拌速度,rpm/剪切速度,rpm/包衣时间,min)下经Precirol ATO5 制粒的KCl的释放曲线

不同的制备参数,将决定KCl颗粒在制粒锅中所经历的制备过程(包衣/制粒)。KCl原料的初始粒径为369 ± 151 μm,d10/d50 /d90 分别为 179/362/572 μm。试验中,由于摩擦力产热,熔融的Precirol® ATO 5在KCl晶体表面附着,粒径有所增长,当粒径小于1250μm的颗粒收率> 80%,同时其释放低于2.2 mg/mL时,则认为KCl颗粒被成功包裹,具有良好的掩味效果,如Run 6、 9和10试验(表1,图3);当收率≤ 80%时,则出现热熔制粒过程,其释放量也低于2.2 mg/mL时,热熔制粒也可起到良好的掩味效果,如Run 4试验(表2、图4)。 Run 3 (表1和图3)试验中颗粒收率虽然大于80%,但由于粒径(d10/d50/d90)增长较小,有效包衣不足,30秒的释放量大于2.2 mg/mL(图3),掩味效果较差。Run 7/ Run 8(表2和图4)中,颗粒收率小于80%,表明Precirol® ATO 5更多地充当颗粒间的粘合剂而非包衣材料,该颗粒的掩味效果较差。

讨论

实验发现,采用高剪切制粒锅进行热熔包衣或制粒进行掩味与3个参数密切相关:搅拌速度/剪切速度/包衣时间。低速搅拌+较长时间或快速搅拌+较短时间是比较理想的组合,高速更易引起制粒过程,而低速则更容易发生包衣。搅剪切力的影响同样取决于时间和转速。

目前临床上儿童制剂稀缺,卫计委和CFDA都先后发布了许多政策鼓励开发儿童制剂,在临床试验、快速审评和定价、招投标等方面给予全面的支持。本文提供了一种简单的高剪切制粒工艺即可掩蔽苦味,不需要复杂的热处理工艺,也不需要溶剂,为掩味制剂特别是儿童制剂提供了一种易于实现工业化生产的处方及工艺,希望能够帮助制剂企业在改良型新药领域走出一条差异化的发展道路。

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参考文献
1. J. Mojet et al. (2001). Tasteperception with age: Generic or Specific Losses in Threshold Sensitivity to theFive Basic Tastes. Chem. Senses 26. p. 845-860.
2. J.S. Hough et al. (1982). Malting andBrewing Science: Hopped Wort and Beer. Volume 2. p. 849. Springer US

嘉法狮(GATTEFOSSE,www.gattefosse.com)成立于 1880 年,是一家有着 130 多年历史的全球性精细化学品公司,致力于研究、开发和生产用于医药和个人护理行业的专用成分。如今嘉法狮已向世界上 70 多个国家和地区的用户提供广泛的脂质化学、生物学及天然来源萃取方面的专业技术。