优先审评券是FDA为鼓励儿童罕见病用药和热带疾病的研发而设立。根据FD&CA第529条，FDA有权将优先审评券授予满足特定要求的儿童罕见疾病（Rare Pediatric Disease ）申请的发起人；在2007年FDAAA（ the Food and Drug Administration Amendments Act ）中，将特定热带疾病（见下表）也纳入PRV可获得范围中，并增加到FD&CA第529条。该券可以用于不符合优先审评要求产品的审评以缩短审评时限，也可以转让或出售给其他企业。
2017年FDA批准的首仿药大盘点 首仿药(First generics)，是指FDA首次批准允许上市的仿制药。FDA考虑到首仿药对公众健康具有重要意义，因此，一般会对首仿药进行优先审评。另外，为了鼓励制药企业积极研发首仿药，《药品价格竞争和专利期恢复法》(又称“Hatch-Waxman法案”)，规定第一个向FDA递交ANDA，并含有paragraph IV certification，即证明未侵犯专利权或专利无效证明，如果专利挑战成功，FDA将授予180天的市场独占期。”
知识链接
FDA提出ANDA申请市场独占期的具体规定:
(1)只有第一个提出完整ANDA申请和paragraph IV certification(PIV)的申请者给予180天市场独占期；
(2)FDA对未受到专利所有者或NDA申请人起诉的第一个ANDA申请者给予180天市场独占期；
(3)如果多个申请人同一天提出ANDA申请，都可以获得180天市场独占期；
(4)药品的每个规格分别给予市场独占期；
(5)2003年《处方药与医疗保险促进法》(Prescription Drug and Medicare Improvement Act)规定了5种丧失180天独占期的情况，包括第一个申请人未能在规定时间内上市；第一个申请人撤消申请、补充申请或撤回不侵权证明(PIV)；在一段规定时间内未获得暂时性批准；违反《反托拉斯法》(Anti-trust laws)的协议；专利不侵权证明中列入的专利全部过期[1]。”
百时美施贵宝Nivolumab获FDA批准用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者
Nivolumab是首个且唯一一个在此适应症上获FDA批准的免疫肿瘤药物；此次加速批准基于其在这类患者中的肿瘤缓解率和缓解持续时间
CheckMate-040这一关键研究在合并或不合并活动性乙肝或丙肝感染、以及不同PD-L1表达水平的患者中评估Nivolumab的作用[1],[2],[3]
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌，其发病率正在逐渐升高[4]
（2017年9月22日，美国新泽西州普林斯顿） - 百时美施贵宝公司（纽约证交所代码：BMY）今日公布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Nivolumab静脉注射剂用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者。[1]由于Nivolumab出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，获得了快速审评资格并获批该适应症。[1]这一适应症的持续批准将取决于后续确认性试验中能否证实并明确临床获益。在CheckMate-040临床研究中，14.3%*（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在Nivolumab治疗后出现缓解。完全缓解率为1.9%（3/154），部分缓解率为12.3%（19/154）。[1[在获得缓解的患者中（n=22），缓解时间范围为3.2至38.2+个月，91%的患者缓解时间达6个月或更长，55%的患者缓解时间达12个月或更长。[1]
Nivolumab相关的警告与注意事项包括：免疫介导的非感染性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和肾功能不全、皮肤不良反应、脑炎、其他不良反应；输液反应；胚胎胎儿毒性等。[1]
“能够让晚期HCC患者也享受到肿瘤免疫治疗带来的有临床意义的缓解效果，令我们深感自豪，在过去很长时间里，晚期HCC患者的治疗选择非常有限。”百时美施贵宝美国市场部总裁Chris Boerner表示，“今天的获批消息标志着我们在践行公司使命的道路上又迈出了重要一步，即通过转化医学来解决急迫的未满足的治疗需求。”
在美国，肝癌带来了严重的疾病负担，且预计在未来几十年内该负担将继续增加。[5],[6]近期在《CA：临床医师癌症杂志》上刊登的美国癌症协会（ACS）报告指出，肝癌死亡率增加速度快于其他任何一种癌症，是上世纪80年代中期的两倍。[5]
“不幸的是，大多数HCC患者在诊断时已经处于晚期，不适合接受根治性手术。”圣路易斯大学肝病中心副院长、肝病科主任Adrian M. Di Bisceglie博士称。“此前系统性治疗无效的晚期HCC患者需要有更多的治疗选择。”
肝细胞癌通常在晚期才被诊断出来，而此时治疗选择非常有限。索拉非尼治疗不耐受或治疗后进展的患者存在较高的未满足需求。[5],[7],[8]
“近些年，越来越多的人开始关注肿瘤免疫治疗相关信息和最新进展，以便为晚期肝癌患者提供新的治疗选择，”南加州大学（USC）凯克医学院、USC诺里斯综合癌症中心I期临床试验项目主管、临床医学副教授、首席研究者Anthony B. El-Khoueiry博士认为。“Nivolumab的获批为我们提供了一种令人鼓舞的治疗方法，是一些接受过系统性治疗的HCC患者的新治疗选择。”
获批基于显著的总缓解率与缓解持续时间
CheckMate-040研究是一项1/2期开放、多中心、单臂研究，评估Nivolumab在索拉非尼治疗后进展或不耐受的HCC患者中的作用。[1],[9] 在此项研究中，共有154例患者接受Nivolumab 3mg/kg静脉给药，每2周一次。[1] 推荐给药剂量为每2周一次静脉滴注240 mg，输液时间不少于60分钟，治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性。[1] 疗效结果评估包括确认的总缓解率（由设盲的独立中心评估，使用RECIST 1.1版或HCC改良RECIST标准）和缓解持续时间。[1]参与本研究的患者中位年龄为63岁（范围：19-81），所有患者此前均接受过索拉非尼治疗，19%的患者曾接受过两种或以上的系统性治疗。[1]入组条件不限制患者的PD-L1表达水平，也不限制是否有活动性乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染。[1],[2],[3] 今年6月召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）2017大会上曾公布了CheckMate-040临床研究数据。
在CheckMate-040研究中，14.3%*（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在Nivolumab治疗后缓解。患者的完全缓解率为1.9%（3/154），部分缓解率为12.3%（19/154）。[1]在所有缓解的患者中（n=22），缓解时间范围为3.2至38.2+个月，91%的患者缓解时间达6个月或更长，55%的患者缓解时间达12个月或更长。[1]
达到缓解的中位时间为2.8个月（范围：1.2-7.0）。[2]根据改良RECIST标准评估的总缓解率为18.2%（95% CI: 12.4-25.2; 28/154），[1]完全缓解率为3.2%（5/154）；部分缓解率为14.9%（23/154）。[1]在PD-L1表达水平各异的患者中均观察到缓解。[2]
Yes! Beat Liver Tumors组织（“加油！击败肝癌”组织）联合创始人Suzanne Lindley表示：“我发起这项击败肝癌的活动，是因为我亲身体会过肝癌对患者及其亲友带来的严重影响。在我看来，大众对肝细胞癌的认识与这种疾病造成的影响并不相称。此次获批的消息为存在极高未满足医疗需求的肝癌患者带来了一线曙光与希望。”
主要安全性特征
在CheckMate-040研究中，在154例使用索拉非尼治疗后进展或不耐受的HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者亚组中评估了Nivolumab的安全性。[1] 要求患者的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）不超过正常范围上限的5倍，总胆红素低于3 mg/dL。[1] Nivolumab暴露的中位持续时间为6个月。分别有18%（27/154）和11%（16/154）的患者在Nivolumab治疗后出现3/4级AST升高和ALT升高，7%（11/154）的患者出现3/4级胆红素升高。5%（8/154）的患者出现需要使用系统性糖皮质激素的免疫介导性肝炎。149%的患者出现严重不良反应。有至少2%的患者出现的最常见严重不良反应包括发热、腹水、背痛、一般健康状况恶化、腹痛和肺炎。[2] 接受Nivolumab治疗的患者（n=154）中最常见的不良反应（≥20%）为乏力（38%）、肌肉骨骼疼痛（36%）、腹痛（34%）、瘙痒（27%）、腹泻（27%）、皮疹（26%）、咳嗽（23%）和食欲下降（22%）。[2] 11%的患者因不良反应停止Nivoluamb治疗，32%的患者因不良反应延迟给药。[2]
关于肝细胞癌
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，也是美国增长最快的癌症死亡原因。[3],[5],[10]自1980年以来，美国肝癌发病率增长3倍以上。[3] 据估计，今年美国总计约有4.1万新发肝癌和肝内胆管癌患者，2.9万人因这些疾病死亡。[10]大多数肝癌是乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染所致，慢性HBV或HCV感染成为了肝癌最常见的危险因素。[10],[11] 然而，可以预见在未来，美国肝癌发病率升高的原因还包括日益增加的代谢综合征和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。[12],[13]
适应症
Nivolumab可用于治疗此前使用过索拉非尼的肝细胞癌（HCC）患者。由于Nivolumab出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，获得了快速审评资格并获批该适应症。这一适应症的持续批准将取决于后续确认性试验中能否证实并明确其临床获益。
关于Nivolumab临床开发项目
百时美施贵宝全球开发项目以免疫肿瘤学研究为基础，针对多种肿瘤类型，包括多项不同阶段（含III期）的Nivolumab的临床研究。截至目前，Nivolumab临床开发项目已入组超过25,000位患者。
关于百时美施贵宝患者获取支持项目
百时美施贵宝长期承诺提供援助，以保障具有百时美施贵宝药物需求的癌症患者随时获取并得到快速治疗。
百时美施贵宝获取支援®，即百时美施贵宝患者获取与赔偿服务项目，意在帮助适合的病患治疗期间的从始至终均能获得百时美施贵宝药物资源的使用。同时为符合条件的商业保险患者提供效益调研、前期授权援助以及联合支付援助。患者获取与赔偿服务项目的更多信息，可致电1-800-861-0048百时美施贵宝获取支持®或登入官网www.bmsaccesssupport.com 了解更多。
关于百时美施贵宝和小野制药株式会社的合作
2011年，百时美施贵宝与小野制药株式会社（Ono）签署合作协议，获得在全球（除日本、韩国和台湾之外）开发和上市Nivolumab的特许权，小野制药当时保留了对该化合物的所有权。2014年7月30日，百时美施贵宝与小野制药就多个免疫药物共同开发和商业化再次签署战略合作协议，包括单药治疗和联合疗法，以帮助解决日本、韩国和台湾癌症患者的需求。
关于百时美施贵宝
百时美施贵宝是一家以“研发并提供创新药物，帮助患者战胜严重疾病”为使命的全球性生物制药企业。如需了解更多信息，请浏览百时美施贵宝公司全球官网BMS.com或通过LinkedIn，Twitter，YouTube和Facebook关注百时美施贵宝。
百时美施贵宝前瞻性声明
本篇新闻稿含有关于药品研究、开发和商业化的“前瞻性声明”，该声明系1995年私人证券诉讼改革法案的规定作出。该声明基于现时的期望作出，包含已知或未知风险的声明描述，包括可能导致推迟、转移或更改的因素，以及可能导致实际结果严重偏离现时期望的因素描述。任何前瞻性声明均无法保证。其他风险包括无法保证Nivolumab将获批任何适应症。对本篇新闻稿的前瞻性声明应与很多其它可能影响百时美施贵宝业务的不确定性共同进行评估，尤其是百时美施贵宝截止2016年12月31日年报表10-K、季度报告表10-Q和现时报告表8-K中警告事项中描述的不确定性。无论是否出现新信息、新事件或其它事件，百时美施贵宝不承担公开更新此前瞻性声明的任何义务。
参考文献
1. Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: September 22, 2017. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
2. Data on file. NIVO 314. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb.
3. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures. 2017. Atlanta: American Cancer Society; 2017.
4. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program Stat Fact Sheets: Liver and Intrahepatic Bile Duct Cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/livibd.html. Accessed July 31, 2017.
5. Islami F, Miller K, Siegel R, et al. Disparities in Liver Cancer Occurrence in the United States by Race/Ethnicity and State. Ca Cancer J Clin 2017 Jul 8;67(4):273–289.
6. Wang S, Sun H, Xie Z, et al. Improved survival of patients with hepatocellular carcinoma and disparities by age, race, and socioeconomic status by decade, 1983-2012. Oncotarget. 2016 Sep 13;7(37):59820-59833.
7. Allaire M and Nault JC. Advances in management of hepatocellular carcinoma. Curr Opin Oncol. 2017 Jul;29(4):288-295.
8. Mlynarsky L, Menachem Y and Shibolet O. Treatment of hepatocellular carcinoma: Steps forward but still a long way to go. World J Hepatol. 2015 Mar 27;7(3):566-74.
9. Clinicaltrials.gov. “An Immuno-therapy Study to Evaluate the Effectiveness, Safety and Tolerability of Nivolumab or Nivolumab in Combination With Other Agents in Patients With Advanced Liver Cancer (CheckMate040). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01658878
10. Mittal S and El-Serag HB. Epidemiology of hepatocellular carcinoma: consider the population. J Clin Gastroenterol. 2013 Jul; 47 Suppl:S2-6.
11. American Cancer Society. Liver Cancer Risk Factors. https://www.cancer.org/cancer/li ... /risk-factors.html. Accessed August 8, 2017.
12. Dhanasekaran R, Limaye A and Cabrera R. Hepatocellular carcinoma: current trends in worldwide epidemiology, risk factors, diagnosis, and therapeutics. Hepat Med. 2012 May 8;4:19-37.
13. Yang JD and Roberts LR. Hepatocellular carcinoma: a global view. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 Aug; 7(8):448-58.
4、首个庞贝氏组合疗法获“孤儿药”认定
根据外媒（seekingalpha）消息，近日首个针对庞贝氏综合症的组合疗法（chaperone + ERT）ATB200/AT2221被FDA授予“孤儿药”资格，开发该产品的Amicus Therapeutics（爱美医疗（FOLD））股价也应声上涨5.8%，报15.8美元/股。
你不能指望奇迹自己会发生，你必须亲手去创造奇迹
这个消息被公布之时，恰逢该公司的CEO John Crowley到访位于中国上海的生产基地访问。笔者通过查阅资料发现，他在近日发表的“迈向庞贝氏症的全新治疗方法：个人医学之旅（Advancing a New Treatment for Pompe: A Personal Journey in Medicine）”的演讲中介绍，使用在研新药ATB200/AT2221治疗庞贝氏症（Pompe disease）获得了初步积极功能性数据结果，早期数据显示其具有成为标准治疗的潜力。使用ATB200/AT2221完成6个月治疗的患者除了稳定或改善强制肺活量（FVC）指标之外，还显示出六分钟步行测试（6MWT）距离和其他运动功能测量值明显的改善。
据悉，庞贝氏综合症是一种发病率在约四万分之一的罕见性疾病。它是由缺乏酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的而引起的遗传性溶酶体储存障碍。GAA的水平降低或缺失导致肌肉和其他组织溶酶体中底物糖原的积累，最终导致与庞贝氏相关的症状，包括肌肉无力和呼吸功能不全等。
John Crowley成立Amicus并投入到庞贝氏综合症的研发，背后还有一个“充满爱”的故事。“我加入罕见病治疗行业大概是在20年前，当时我的女儿Megan（梅根）只有15个月，我的儿子Patrick（帕特里克）只有7天，他们被诊断患有肌肉功能丧失的庞贝氏病。” John Crowley告诉记者，“当时，医生说梅根最多还能活上9个月，如今她已经成为了圣母大学一名大三学生；在学习电影、电视与戏剧专业之余，成为一名慈善基金会的志愿者；今年还作为特朗普总统的客人，被邀请到国会。”
创造梅根姐弟生命奇迹的，正是他们的父亲John Crowley。这位没有丝毫生物医学背景的门外汉，打造了全球第一款治疗庞贝氏症的新药Myozyme。2006年，美国FDA正式批准这款新药上市。这是全世界首个被批准的庞贝氏症药物。在梅根与帕特里克之外，全世界5000-10000名庞贝氏症患者从中受益。
罕见病治疗无国界，希望同步在中国开展Ⅲ期临床试验
“在梅根被诊断出庞贝氏时，当时在美国都没有一个非常中心化的机构来针对罕见病的治疗的研发，如今20多年过去了，药物研发及开发发展很快，以患者为中心的各个机构来都投身于罕见病治疗领域，包括全球研发机构、制药机构和患者共同向罕见病治愈的光明方向来迈进。” John Crowley说。
与中国罕见病领域专家交流（左起：Amicus公司高级副总裁Enrique Dilone博士、法布雷病友会负责人黄铮汇，北京大学医学部遗传学系副主任黄昱、罕见病发展中心（CORD）主任黄如方、John Crowley、庞贝氏病友会代表高茹、罕见病发展中心国际事务总监杨佩蓉博士、药明生物CEO陈智胜博士）
John Crowley表示，Amicus正在与各国监管机构沟通进行更大规模临床试验，也在认真和谨慎地考虑把中国的病患也加入到临床Ⅲ期的治疗过程中，争取明年同步在中国开展Ⅲ期临床试验。据笔者了解，这是一个非常罕见的计划，在此之前并没有任何类似的药物可以在全球进行这样的临床实验，不过随着中国加入ICH，这种“全球同步研究开发”的案例或许会越来越多。
向世界昭示：中国具备生产高端生物药的能力和水平
如前文所述，ATB200/AT2221是一种新型治疗组合范例：ATB200是具有优化碳水化合物结构（特别是甘露糖-6-磷酸，M6P）的独特重组人源酸性α-葡萄糖苷酶（rhGAA），以增强与药物伴侣AT2221共同施用时的机体摄取，碳水化合物在蛋白酶上的连接点直接影响药物进入肌肉靶点、被机体摄取量，连接点的精确度对药物疗效至关重要。
“这款生物药非常复杂，对研发生产的技术水平、产品质量的要求都很高，堪称生物药中的航天飞机，很高兴我们与中国的合作伙伴药明生物一起做到了。因此我们希望在中国生产的这款药不仅尽快在中国以一个比较公平的价格推进，也希望让全球的患者尽快用上”，John Crowley补充道。
据悉，Amicus的合作伙伴药明生物拥有自主知识产权的细胞系平台，2000升*14流加工艺及1000升*2灌流工艺的一次性生物反应器的cGMP临床样品基地可同时制备多种临床样品。这些完备先进的生物药流加及灌流工艺不仅可以满足各种严苛的工艺需求，也向世界昭示了中国具备生产高端生物药的能力和水平。
编辑补充：
John Crowley全家的故事感动了整个美国，曾被写成报告文学小说《The Cure》，于2006年出版并获得了普利策奖，并被好莱坞改编成电影《良医妙药》（Extraordinary Measures）。他创办的Amicus目前产品包括：（1）治疗法布雷病（Fabry disease））的Migalastat；（2）治疗庞贝氏综合症（Pompe disease）的ATB200/AT222；（3）治疗大疱性表皮松解（Epidermolysis Bullosa, EB）的SD-101。
迄今为止，来自这2个III期研究的数据证明了D/C/F/TAF相对于标准护理方案的非劣效性；研究中，D/C/F/TAF方案实现了非常高的病毒学抑制率，同时在初治患者组和实现病毒学抑制并切换治疗方案的患者组中均未发生治疗产生的D和TAF耐药性。来自EMERALD的48周数据将在今年10月4-8日在美国加尼福尼亚圣地亚哥举行的2017 ID Week上公布，来自AMBER的48周数据将在今年10月25-27日在意大利米兰举行的欧洲AIDS会议上公布。
Jean-Philippe Combal说：“针对WD和其他肝罕见代谢遗传病，我们正在寻求与FIMA（Fundación para la Investigación Médica Aplicada）的合作，旨在共同搭建一个基因治疗研发平台。基因配合合适的AAV类型是基因疗法设计的关键，我们搭建的平台获得了由哈佛医学院MEE（Massachusetts Eye and Ear）授权的新型特异性靶向肝细胞血清型的名为AAV-Anc80的AAV亚型。未来，我们将在此基础上进一步探索更有效的基因疗法。”
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