“非商业化规模”的药学杂质谱研究都是浮云？

xiangever 发表于 2014-5-13 09:35 AM
《化学药物杂质研究技术指导原则》明文“杂质研究它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量 ...

对方辩友，我方从来就没有否定过小试，中试过程中杂质的研究，但只是强调其意义有限，而非反方所述的具有非常大的意义，对方辩友一再强调小试中试对工艺改进的作用，从而推论小试中试是商业化规模的基础，我认为对方辩友在混淆概念，今天我们在辩论的是杂质而不是工艺，小试中出现的杂质，中试中出现的杂质并非会一定在商业化规模中体现，而且大小也会有较大的变化，从小试中试的结果推理商业化规模的杂质情况无疑是空中楼阁，实践才是检验真理的唯一标准，只有商业规模的杂质谱才能代表样品的安全性，其他都是浮云

xiangever 发表于 2014-5-13 10:13 AM
根据《化学药物杂质研究技术指导原则》，药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残 ...

对方辩友，所有杂质来源都基于工艺？原辅料带来的杂质就不是杂质？对方辩友几次三番把工艺等同于杂质，是不是在混淆概念？对方辩友的立场看上去和CDE非常一致嘛，什么基因杂质，你倒退十年看看，想当年残留溶剂和现在的基因毒性杂质一样很流行的类。我想问对方辩友一个问题，如果一个0.1mg规格的药品，含量已经达到99.5%以上，你认为需要根据工艺研究出多少杂质才能满足，残留溶剂？基因杂质？

xiangever 发表于 2014-5-13 10:37 PM
“对方辩友，所有杂质来源都基于工艺？原辅料带来的杂质就不是杂质？”工艺是决定杂质的最重要的因素，工 ...

对方辩友照搬ICH，指导原则，一个0.1mg的品种，99.5%的含量，就算剩下的是0.5%杂质都是毒物（比如农残），吃下去的量可能还不如吃一个苹果，吃进去的农残来的多吧，这样控制有意义么？这样做不是照搬指导原则又是什么呢

xiangever 发表于 2014-5-13 10:37 PM
“对方辩友，所有杂质来源都基于工艺？原辅料带来的杂质就不是杂质？”工艺是决定杂质的最重要的因素，工 ...

好像有点扯远了，我方从来没有否定小试，中试研究杂质的意义，而是说意义有限，对方辩友提到的那些都是有限意义里面的，比如工艺参数确定，杂质可能产生的途径，可能存在的潜在杂质（个人认为这种疑神疑鬼的可能完全可以不用理会）而不是非常有意义，所以我方认为这点就足够正面回答对方辩友所提观点，我只想问对方辩友一个问题，中试、小试能不能代表上市药品，商业化规模的样品能不能代表上市药品，请对方辩友正面回答，能还是不能。

休休小枣 发表于 2014-5-11 06:45 PM
请问 “对生产反应的挑战性试验验证所获得的杂质信息” 是怎样规模的试验？

说我本人在挑战性试验的规模
1、小试规模下（不低于商业化1/10）。
2、从来没考虑过在商业化规模去做这种验证。

xiangever 发表于 2014-5-14 11:19 PM
杂质研究可以优化和确定工艺这难道不重要，没有这些哪里来的上市产品？杂质产生的途径不重要？那你商业批 ...

说到杂质谱，非商业化规模的杂质谱很有意义？照对方辩友的观点，我们还做工艺验证干什么，直接研究小试，中试的杂质谱不就OK了？正因为非商业化规模的杂质谱无法代表最终商业化规模的杂质谱啊！所有小试和中试的杂质谱最多只能是推测最终商业化规模的杂质谱，但推测终归是推测，不做出真正商业化规模的样品，谁能保证最终产品的杂质谱是怎么样的呢？所以说非商业化的杂质谱意义有限，而只有商业化规模的杂质谱才真正具有代表性！

henryyelei 发表于 2014-5-12 02:19 PM
我想引用谢沐风老师的一句话：杂质不是高科技。欧洲药典可以详细的列出每种原料药的杂质种类，却从来不公布 ...

先说下对谢老师的敬意，谢老师希望在杂质研究方面再次引领一个思潮的发生，非常之期待，但这次一定不如溶出度的变革那么水到渠成。

H战友，你的观点就如“只吃最后半张饼就饱了”一样，以您所述10个杂质和3个杂质来说下
之所以能确定商业化规模下的3个杂质，完全是建立在对之前的10个杂质的研究基础上才实现的。

任何药品的杂质研究，都是渐进过程，可能我们来说说创新药的研究会更易于接受这种思想。
我们在做创新药的时候，从一开始就会对小试难去除的杂质、明显的结构降解物等杂质进行必要的毒理学研究，这些工作的建立才能严格的归属到“杂质谱”研究的范畴。

只是因为商业化之前研究的杂质种类与商业化时出现了不一致而否认之前的研究就是无意义的，这种观点是不是跟“只该吃最后半张饼就饱了”一样呀。在你的研究中，放大生产又出现了一个从未有过的杂质，这种情况很多见，放大效应在小规模是难以体现的，无论该效应的趋势是好是坏。当遇到这种情况的时候，你要做的是什么？如果是我，会立即分析该杂质来源、结构，而要消除放大效应的不良结果所需要设计的试验，你一定是还要回到实验室，或更小规模的反应体系内先做预试验，才能重回商业化规模。这正是反方观点的体现。

另外，我想补充一下“药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱(impurity profiles) 理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质, 依据其生理活性逐一制定其质控限度”这句话不是我说的，是最早提出杂质谱理念的Görög S教授所言（胡昌勤译）。

杂质研究经历纯度控制、限度控制，到现在的杂质谱控制的三个阶段，H战友可以思考一个，是怎样的研究历程推动这你的杂质谱控制，更深层的理解杂质谱控制的内涵，以及限度控制与杂质谱控制的本质区别是什么。

xiangyanghua 发表于 2014-5-15 09:14 AM
先说下对谢老师的敬意，谢老师希望在杂质研究方面再次引领一个思潮的发生，非常之期待，但这次一定不如 ...

我方从未完全否定小试，中试中杂质研究的意义，只是强调，这样的研究意义有限，对方辩友也称，如果商业规模出现了之前没有的杂质，还是要回过去再研究，是不是已经承认只有商业规模的样品才有代表性这一观点呢？
对方辩友想让我谈谈对杂质控制的内涵，我就扯个闲篇，我的理解是杂质控制是为了药品的安全性，而不是显示自己的研究水平有多高。我还是想举那个让对方辩友无语的例子，一个0.1mg规格的药品，原料药含量99.5%以上，杂质需要怎么样的控制？我走个极端，哪怕这0.1mg全是甲醇，吃下去对人体的危害性有多大？我们每天接触的有毒有害物质恐怕还不止0.1mg吧，何况含量已经达到99.5%，我个人认为残留溶剂都没有必要进行研究了，又何必上天入地，为了几个可能存在杂质（美其名曰潜在杂质）疑神疑鬼，惶惶不可终日呢，以上离这次的辩题有点远了，纯属闲篇

我支持反方的观点。只有对小试和中试规模的产品进行了深入全面的研究后，对杂质产生的条件及产生的途径有了明确的认识后，才能对商业化规模的产品的杂质情况有一个更加深入全面的认识。虽说小试和中试的条件不能与商业化的条件相比，但是商业化的条件是从小试和中试的条件得到的，商业化生产的产品虽说质量会更好，但是对杂质产生的条件和途径并没有很大的影响。故只有对小试和中试，特别是中试产品进行杂质分析后，才能对商业化的产品杂质有更好的控制。因此小试和中试对杂质的研究非常有意义。

h1s1y1 发表于 2014-5-10 10:47 PM
我支持正方；
理由如下：
我们真正研究讲一个产品的药学杂质谱是讲的商业化生产的，有时候小试、中试和商 ...

贵方观点，只是从产品的一个方面对杂质进行分析。虽说商业化批次才是面对的消费者，但是只有在上市前对产品有了非常深入详细的认识，对其杂质谱有了明确的认知后，才可能上市。即使小试和中试产品中的杂质和商业化批次上的杂质有一定的差别，但是不可能完全不一样，至少对其中的绝大多数杂质有了明确的认识和归属，商业化批次上即使杂质比较少，你可通过对上市后的产品进行稳定性考察，观察产品的杂质情况，如果确实有一些杂质不产生或者减少，我们可对产品质量标准修订。也就是说小试和中试杂质谱研究是对商业化规模产品的杂质谱的提前认识。从药品研发和上市的过程看，小试和中试研究还是很有必要和意义的。